Винграф - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІНГРАФ

(VINGRAF)

Склад:

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить 0,5 мг, 1 мг або 5 мг такролімусу;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

тверда желатинова капсула:

дозування 0,5 мг – титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), діамантовий синій FCF         (Е 133), повідон, бронопол, вода, натрію лаурилсульфат, желатин;

дозування 1 мг, 5 мг – титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропіл парабен         (Е 216), вода, натрію лаурилсульфат, желатин.

Лікарська форма.  

Капсули.

Фармакотерапевтична група.  

Імуносупрессори. Інгібітори кальциневрину. Код ATC L04А D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантату печінки або нирок (у складі комплексної терапії з іншими імуносупресивними лікарськими засобами)

Протипоказання.

Відома гіпер чутливість до такролімусу, до інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози.

Лікування такролімусом слід проводити під ретельним контролем кваліфікованого персоналу, при наявності відповідного обладнання. Призначати препарат та коригувати курс лікування імуносупресивними лікарськими засобами повинні лікарі, які мають досвід імуносупресивної терапії і догляду за пацієнтами з трансплантатами.

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, призначають, в основному, як керівництво до дії. Перш за все, дози повинні ґрунтуватися на клінічній оцінці ризику відторгнення і ефективності терапії для кожного конкретного пацієнта, враховуючи дані   моніторингу рівнів препарату в крові хворого. Якщо клінічні ознаки відторгнення очевидні, то схему імуносупресивної терапії слід змінити.

Препарат призначають перорально. при необхідності, вміст капсули розчиняють у воді, вводять через назог астральний зонд. Звичайно такролімус застосовують разом з іншими імуносупресивними лікарськими засобами в початковому після операційному періоді. Дозу такролімусу можна варіювати   залежно від вибраної схеми імуносупресивної терапії.

Спосіб введення

Слід розділити добову пероральну дозу препарату на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері). Капсули приймають відразу після вилучення їх з блістера, ковтають, запиваючи рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції капсули рекомендується приймати на порожній шлунок (натщесерце) або, як мінімум, за 1 годину до їди або через 2–3 години після їди.

Тривалість дозування

Щоб уникнути відторгнення трансплантата, слід підтримувати стан імуносупресії; отже, не можна рекомендувати яких-небудь обмежень тривалості   застосування препарату.

Рекомендації щодо дозування при трансплантації печінки

Профілактика відторгнення трансплантата.

Дорослі.

Застосування препарату слід розпочинати не раніше ніж через 12 годин після завершення операції з трансплантації печінки. Пероральну терапію Вінграфом необхідно розпочинати з дозування 0,1–0,2 мг/кг/добу, розділивши вказану дозу на 2 прийоми, кожні дві години. Стан більшості пацієнтів стабільний, якщо рівні концентрації препарату в крові зберігаються в межах від 5 до 20 нг/мл. Рівні концентрації у пацієнтів з трансплантатом тривалий час після операції часто зберігаються на нижній межі даної цільової концентрації.

Діти.

Рекомендовану початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розділити на 2 прийоми і приймати кожні 12 годин.

Рекомендації щодо дозування при трансплантації нирок

Профілактика відторгнення трансплантата.

Дорослі.

Застосування препарату слід розпочинати протягом 24 годин після завершення операції з трансплантації нирок. Першу дозу слід приймати після відновлення ниркової функції (тобто, рівень креатині ну в сироватці < 4 мг/дл). Дози слід титрувати, ґрунтуючись на клінічній оцінці відторгнення. У ході підтримуючої терапії дози Вінграфу можуть бути знижені. Рекомендується додаткове лікування адренокортикостероїдами в початковому періоді після трансплантації. Рекомендована початкова пероральна доза Вінграфу становить 0,2 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми. Приймають кожні 12 годин. Рівні концентрації препарату в крові протягом 1-3 місяців повинні зберігатися в межах від 7 до 20 нг/мл, а протягом 4-го місяця повинні становити 5-15 нг/мл.

Діти.

Рекомендовану початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розділити на 2 прийоми і приймати кожні 12 годин.

Корекція дози протягом періоду після трансплантації у дорослих і дітей

Протягом періоду після трансплантації дози Вінграфу звичайно знижують. У деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши Вінграф як базову моно терапію. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, і може виникнути необхідність в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення

Для лікування епізодів відторгнення у дорослих і дітей може бути необхідним застосування вищих доз Вінграфу в поєднанні з додатковою кортикостероїдною терапією і короткими курсами введення моно-поліклональних антитіл. Якщо відмічаються ознаки токсичності, може виникнути потреба у зменшенні дози Вінграфу.

Для переходу на лікування Вінграфом слід починати з рекомендованої початкової пероральної дози для первинної імуносупресії.

Для отримання інформації щодо переведення з терапії циклоспорином на лікування

Вінграфом   дивись   розділ " Корекція доз в окремих групах пацієнтів" нижче.

Корекція доз в окремих групах пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може знадобитися зменшення дози з метою збереження рівнів концентрації препарату в крові в межах рекомендованого цільового інтервалу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Ниркова функція не змінює фармакокінетику такролімусу, отже, немає необхідності в корекції доз. Однак рекомендується ретельний моніторинг ниркової функції через нефротоксичний потенціал такролімусу.

Пацієнти дитячого віку

Звичайно пацієнти дитячого віку потребують доз у 1,5 – 2 рази вищих, ніж дози для дорослих, для досягнення подібних рівнів концентрації препарату в крові.

Пацієнти літнього віку. На даний час відсутні відомості про необхідність корекції доз препарату для пацієнтів літнього віку.

Переведення   з терапії циклоспорином

Необхідно дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію Вінграфом. Рекомендується розпочинати лікування після визначення концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Застосування препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. Лікування Вінграфом слід розпочинати через 12 - 24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переведення пацієнта з одного препарату на інший необхідний моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв'язку з можливістю порушень кліренсу циклоспорину.

Рекомендації з досягнення цільового рівня концентрації препарату в крові

У період після операції рекомендується контролю вати рівні такролімусу в крові. Після перорального застосування такролімусу для визначення рівнів препарату в крові необхідно одержати зразки крові через 12 годин після прийому лікарського засобу. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу, то корекція режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Рекомендується контролю вати рівні препарату в крові приблизно двічі на тиждень під час раннього після трансплантаційного періоду, а потім періодично в ході підтримуючої терапії. Також необхідно контролю вати рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни режиму прийому імуносупресивних засобів або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу в крові.

З результатів аналізу клінічного дослідження видно, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо рівні такролімусу в крові зберігаються на рівні нижче 20 нг/мл. У клінічній практиці після проведення трансплантації рівні препарату в крові звичайно коливалися в межах 5–20 нг/мл у реципієнтів трансплантата печінки. У пацієнтів з трансплантатом нирки рівні концентрації препарату в суцільній крові протягом 1-3 місяців повинні зберігатися в межах від 7 до 20 нг/мл, а протягом 4-го

місяця повинні становити 5-15 нг/мл.

Побічні реакції.

Більшість із наведених нижче небажаних реакцій оборотні   та/або зменшуються при зменшенні дозування. При пероральному прийманні частота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньо венному введенні. Нижче наведені реакції залежно від частоти розвитку:

дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); іноді (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000) включаючи поодинокі випадки).

Серцево-судинна система

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: ішемічна хвороба серця, тахікардія, геморагії,   тромбоемболічні та ішемічні прояви, кардіоміопатія, захворювання периферійних судин, нейроциркуляторна   дистонія за гіпотонічним типом.

Іноді: шлуночкові аритмії та порушення провідності, відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда ( шлуночка або міжшлуночкової перегородки), зупинка серця.

Рідко: перикардіальний випіт.

Дуже рідко: відхилення в ехокардіограмі.

Захворювання   шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та печінки

Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.

Часто: дисфункція ШКТ ( наприклад, диспепсія);   стоматити та утворення виразок у ротовій порожнині; відхилення в рівнях ферментів печінки, біль у животі, запор, зміна маси тіла та втрата апетиту; запалення, виразки та перфорації виразок,   кровотечі в ШКТ; жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.

Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), гастроезофагеальний   рефлюкс, підвищення амілази крові, ураження тканини печінки, гострий та хронічний панкреатит.

Рідко: печінкова недостатність, тромбоз артерій печінки, оклюзія венозних судин печінки, стеноз жовчовивідних шляхів.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія, геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції.

Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числі панцитопенія, тромботична мікроангіопатія, нейтропенія.

Рідко: тромбоцит опенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Ендокринна система

Рідко: гірсутизм

Сечовидільна система

Дуже часто: порушення функцій нирок ( наприклад, підвищення рівня креатині ну в сироватці крові).

Часто: ниркова недостатність, в т. ч. гостра олігурія, некроз ниркових канальців, токсична нефропатія, симптоми ураження сечового міхура та уретри.

Іноді: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

Репродуктивна система

Іноді: дисменорея та маткові кровотечі.

Метаболізм та розлади обміну речовин

Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.

Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурекемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіпонатріємія, порушення апетиту, анорексія, гіперхолестеринемія, інші порушення електролітного балансу.

Іноді: дегідратація, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Кістково-м'язова система

Часто: болі в кінцівках, суглобах, спині; судоми.

Іноді: міастенія, захворювання суглобів.

Психічні розлади

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригніченість, тривожність, нервозність, порушення сну, кошмари, порушення свідомості, емоційна лабільність, галюцинації.

Іноді: психоз.

Нервова система

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія та дизестезія), запаморочення, збудження,   периферійна нейропатія, судоми, порушення координації.

Іноді: кома, цереброваскулярні розлади, крововиливи у головний мозок, парези та паралічі, енцефалопатія, амнезія, порушення мови.

Рідко: підвищення м’язового тонусу.

Дуже рідко: міастенія.

Органи зору

Часто: порушення зору, фотофобія, захворювання очей.

Іноді: катаракта.

Рідко: сліпота.

Органи слуху

Часто: дзвін у вухах.

Іноді: погіршення слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дихальна система

Часто: задишка, порушення дихальної функції, плевральний випіт, фарингіти, кашель, запалення слизової оболонки носа.

Іноді: дихальна недостатність, астма, бронхоспазм, ателектази.

Рідко: гостра дихальна недостатність.

Шкіра

Часто: свербіж, облисіння, висипання, підвищена пітливість, запалення сальних залоз.

Іноді: дерматити, фото чутливість.

Рідко: синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз).

Дуже рідко: синдром Стівенса – Джонсона.

Новоутворення   доброякісні та злоякісні

Пацієнти, які одержують імуносупресивну терапію, входять до групи підвищеного ризику злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, в тому числі вірусу Епштейна-Барра - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.

Реакції гіпер чутливості

Алергічні та анафілактичні реакції.

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують такролімус, як і при лікуванні іншими імуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Може погіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

Загальні розлади

Часто: астенічні стани, гарячка, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, зростання маси тіла, відчуття жару.

Іноді: полі органна недостатність, грипоподібний синдром, відчуття жару,   відчуття стиснення у грудях, полохливість, зростання рівня лактату дегідрогенази в крові, зменшення маси тіла.

Рідко: спрага, кволість, зниження рухливості, виразка.

Дуже рідко: збільшення жирової   клітковини.

Ушкодження, інтоксикація та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Передозування.

Відмічені декілька випадків випадкового передозування такролімусу, при цьому спостерігалися такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини в крові та підвищення концентрацій креатині ну в сироватці, збільшення рівнів аланін амінотрансфер ази.

Лікування передозування.

Специфічний антидот до такролімусу відсутній.

У разі передозування, слід вжити стандартних заходів щодо видалення препарату з організму і проводити симптоматичне лікування.

У зв'язку з високою молекулярною масою, слабкою розчинністю у воді і значним зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові, очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові гемофільтрація та діафільтрація ефективні та знижують токсичні пікові концентрації. У випадках розвитку інтоксикації після перорального прийому препарату може допомогти промивання шлунка та/або прийом адсорбентів (активоване вугілля), якщо зробити це якомога раніше після прийому препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Такролімус може проникати крізь плацентарний бар'єр. У тварин такролімус демонстрував внутрішньоутробну токсичність в дозах, що були токсичними для самок.

У вагітних жінок можуть застосовувати такролімус, за відсутності безпечнішої альтернативи, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Рекомендується проводити моніторинг новонароджених з метою виявлення потенційних побічних ефектів (зокрема, дії на нирки) такролімусу, у разі дії in utero. Застосування такролімусу супроводжується ризиком передчасних пологів (< 37 тижнів), а також розвитком гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, спонтанно зникає. Як очевидно з даних дослідження людини, такролімус виводиться в грудне молоко. Жінкам, які приймають Вінграф, рекомендується припинити годування дітей груддю, оскільки не можна виключати шкідливої дії препарату на новонароджених.

Діти.

Препарат у даній лікарській формі застосовують дітям старше 5 років.

Особливості застосування.

В ході первинного періоду після проведення трансплантації необхідно здійснювати рутинний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний і офтальмологічний статус, рівні глюкози в крові натщесерце, електроліти (особливо калій), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків плазмі крові. Слід розглядати корекцію схеми прийому іммунносупрессивних засобів, якщо спостерігаються клінічно значущі зміни.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), або інші рослинні препарати можуть спричиняти зменшення рівня концентрації такролімусу в крові та зниження клінічного ефекту. Отже, слід уникати супутнього застосування даних препаратів і такролімусу. Рекомендується ретельний моніторинг концентрацій такролімусу у разі діареї, оскільки концентрація такролімусу в крові при діареї може значно змінюватися. Слід уникати супутнього застосування циклоспорину і такролімусу, а також слід бути обережним при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше одержували циклоспорин.

Існують повідомлення про окремі випадки шлуночкової гіпертрофії або гіпертрофії серцевої перетинки при застосуванні такролімусу. Більшість випадків є оборотними, зустрічалися перш за все у дітей, у яких рівні концентрації такролімусу в крові були набагато вищими, ніж рекомендовані максимальні рівні. Фактори ризику вказаних клінічних станів включали захворювання серця в анамнезі, застосування кортикостероїдів, артеріальну гіпертензію, ниркову або печінкову дисфункції, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки. Слід проводити моніторинг стану маленьких дітей і дітей, що одержують значну імуносупресію з використанням   таких процедур, як ехокардіографі я або ЕКГ перед і після трансплантації (наприклад, спочатку в 3 місяці, а потім у 9-12 місяців). У таких випадках рекомендується зменшення дози при лікуванні Вінграфом або перехід на лікування іншим імуносупресивним засобом. Такролімус може подовжувати інтервал QT, тому слід бути обережним при його застосуванні у пацієнтів з діагностованим або підозрюваним природженим синдромом подовження QT. У пацієнтів, які лікували такролімусом, відмічений розвиток EBV лімфопроліферативних порушень. Пацієнтам, яких перевели на терапію такролімусом, заборонено призначення антилімфоцитарної терапії. У EBV-серо-негативних дітей (віком до 2 років) відмічений підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, для вказаної групи хворих необхідне серологічне визначення EBV-вірусу до початку застосування такролімусу і його моніторинг у ході лікування. Позитивна реакція на EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців, хоча вона необов'язково може вказувати на наявність лімфопроліферативного захворювання або лімфоми.

Як і при застосуванні інших іммунносупрессивних препаратів, внаслідок потенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити дію сонячного проміння і

УФ-випромінювання, захищаючи шкіру одягом і використовуючи креми з високим фактором захисту.

Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботи з іншими механізмами.

Такролімус може спричиняти візуальні і неврологічні порушення, що впливають на здатність управління автомобілем і роботи з механізмами. Взаємодія може посилюватися при одночасному застосуванні Вінграфу з алкоголем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом P₄₅₀3A4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і, таким чином, знизити або підвищити рівні такролімусу в крові. Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4-залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу   з препаратами, які метаболізуються CYP3A4-залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними до білків крові (наприклад, не стероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Супутнє приймання Вінграфу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозіди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза ІІ роду), ванкоміцин, , котримоксазол, не стероїдні протизапальні засоби, ганцикловір і ацикловір).

Оскільки лікування препаратом може супроводжуватися розвитком гіперкаліємії або може посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати надлишкового приймання   калію, застосування калій зберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон),

Під час застосування Вінграфу ефективність вакцин зменшується, слід уникати введення живих атенуйованих вакцин.

Клінічно значущі взаємодії. Препарати, які позначені зірочкою, потребують змін дозування препарату практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекції дозування в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

- кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол* , клотримазол, вориконазол*;

- ніфедипін, нікардипін;

- еритроміцин*, кларитроміцин, джойзаміцин;

- інгібітори ВІЛ-протеаз;

- даназол, етинілестрадіол;

- омепразол;

- антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

- нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

- рифампіцин*(рифампін);

- фенітоїн*;

- фенобарбітал;

- звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метил преднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалося посилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів разом з такролімусом:

- амфотерицин В;

- ібупрофен.

Показано, що період напів виведення циклоспорину зростав при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу.

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсул необхідно вводити через назог астральний зонд, останній не повинен містити полівінілхлорид.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому P₄₅₀3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити заходам захисту від вагітності. У лужному середовищі такролімус не є стабільним.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно і конкурентно зв'язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальцій залежного інгибування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином, запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію

В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 і g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (C_max) такролімусу в крові досягають піка приблизно через 1–3 години.   У деяких   пацієнтів препарат абсорбується тривалий період, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення параметрів наведено нижче:

Група пацієнтів	Дозування (мг/кг/добу)	Cmax (нг/мл)	Тmax (година)	Біодоступність (%)
Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація)	0,30	37,0 (±26,5)	2,1 (±1,3)	25 (±20)
Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація)	0,30	44,3 (±21,9)	1,5	20,1 (±11,0)

Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації такролімусу досягались протягом 3 днів.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність такролімусу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації C_max (50%) та збільшення Т_max (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції такролімусу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу.

Спостерігається сильна корелляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, через що моніторинг мінімальних рівнів препарату   в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату.

Розподіл

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить десь 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками, в основному, із сироватковим альбуміном і α-1-кислим глікопротєїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1  300л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові становить у середньому, 47,6л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів   з трансплантатом печінки та нирок   значення цього параметра становили 4,1 л/год та 6,7 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у   дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період напів виведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напів виведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів і дітей з трансплантатами печінки період напів виведення в середньому становить 11,7 годин і 12,4 години, відповідно, в порівнянні з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р₄₅₀-3А 4 ізоензимом (CYP3A4).

Елімінація

Після перорального застосування такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більшість радіо активно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незмін енного такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що   такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості Вінграф 0,5 мг -   тверді желатинові капсули, тіло – темно-синього кольору, кришечка – світло-синього кольору.

Вінграф  1 мг – тверді желатинові капсули білого кольору.

Вінграф 5 мг – тверді желатинові капсули кремового кольору.

Термін придатності.  

2 роки.

Умови зберігання.  

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці   при температурі не вище + 25 ⁰C.

Упаковка.  

По 10 капсул   у блістері. По 1 або 6 блістерів з інструкцією для медичного застосування  препарату в картонній коробці.

Категорія відпуску.  

За рецептом.

Виробник.

Емкур Фармасьютікалс Лтд., Індія (Emcure Pharmaceuticals Ltd., India)

Місцезнаходження.

Хіндіваді, Пуна-411 057, Індія (Hinjwadi, Pune – 411 057, INDIA)

 

Инструкция отсутствует