Зафирон - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗАФІРОН

(ZAFIRON)

Склад:

діюча речовина: formoterole;

1 капсула містить формотеролу фумарату дигідрату 12,5 мкг еквівалентно формотеролу фумарату 12 мкг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат напівмікронізований, лактози моногідрат мікронізований, желатин.

Лікарська форма. Капсули, що містять порошок для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді прозорі капсули з 2 циліндричних секцій  розміру «3», які містять білий порошок.

Фармакотерапевтична група. Адренергічні препарати для інгаляційного застосування. Селективні агоністи бета₂-адренорецепторів. Код АТХ  R03 A C13.  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Формотеролу фумарат — селективний агоніст бета₂-адренорецепторів. Чинить бронхорозширювальну дію у пацієнтів з оборотною обструкцією дихальних шляхів. Препарат діє швидко (початок дії у межах 1-3 хв), його ефект зберігається протягом 12 годин після інгаляції. При застосуванні препарату у терапевтичних дозах вплив на серцево-судинну систему є мінімальним і спостерігається лише в окремих випадках.

Формотерол гальмує вивільнення гістаміну і лейкотрієнів з пасивно сенсибілізованих легенів людини. Формотерол ефективно попереджає бронхоспазм, спричинений алергенами, фізичним навантаженням, холодним повітрям, гістаміном чи метахоліном. Оскільки бронхорозширювальний ефект препарату є вираженим протягом 12 годин після інгаляції, підтримуюча терапія, при якій формотерол призначають 2 рази на добу, дозволяє у більшості випадків забезпечити необхідний контроль бронхоспазму при хронічних захворюваннях легенів як протягом дня, так і вночі.

Фармакокінетика.

Терапевтична доза препарату Зафірон становить від 12 до 24 мкг  2 рази на добу. Дані, що стосуються фармакокінетичних властивостей формотеролу, отримані з досліджень за участю здорових волонтерів після інгаляції доз більших за терапевтичні та у хворих на ХОЗЛ після інгаляції терапевтичних доз. Кількість формотеролу, що виводилась із сечею у незміненому вигляді, використовується як опосередкований показник загального впливу препарату на організм та корелюється з даними про видалення препарату з плазми крові. Періоди напіввиведення у фазі елімінації, розраховані для сечі та плазми, схожі.

Всмоктування.

При застосуванні формотеролу в дозі, що перевищує терапевтичну (разова доза 120 мкг), максимальна концентрація (C_max) у плазмі крові (266 пмоль/л) спостерігалася через 5 хвилин після інгаляції. У хворих на ХОЗЛ, які отримували формотерол у дозах 12 або 24 мкг 2 рази на добу   протягом   12   тижнів,   концентрації   формотеролу   у   плазмі,  що  вимірювалися  через

10  хвилин,   2  години  і  6  годин  після  інгаляції,  знаходились  у діапазонах 11,5-25,7 пмоль/л і 23,3-50,3 пмоль/л відповідно.

Визначення сумарної екскреції формотеролу та (або) його (R,R)- i (S,S)-енантіомерів показало, що кількість формотеролу у кровотоці збільшується пропорційно до об’єму застосованої дози (12-96 мкг).

Після інгаляції 12 або 24 мкг формотеролу фумарату два рази на добу протягом 12 тижнів видалення формотеролу у незмінній формі з сечею збільшувалось від 63 % до 73 % (остання доза  порівняно з першою дозою) у хворих з астмою та від 19 % до 38 % у хворих на ХОЗЛ. Ці дані вказують на обмежену кумуляцію формотеролу у плазмі крові після багаторазового прийому. Після багаторазового прийому не спостерігалася відносно більша кумуляція одного з енантіомерів  порівняно з іншим.  

Як і у випадку з  іншими препаратами, які застосовують за допомогою інгалятора, слід очікувати, що більшу частину дози формотеролу з інгалятора пацієнт  проковтне  і вона буде потім     адсорбуватися     зі    шлунково-кишкового    тракту.    Після     внутрішнього    прийому

80 мікрограмів формотеролу фумарату з позначкою ³Н двом здоровим волонтерам, всмоктувалося щонайменше 65 %  прийнятої дози.

Розповсюдження.

Зв’язування формотеролу з білками плазми крові становить 61-64 % (у першу чергу зв’язування відбувається з альбуміном — 34 %). Щодо концентрації, яка досягається після прийому терапевтичних доз – сатурація  місць зв’язування  не відбувається.

Метаболізм.

Основним шляхом метаболізму формотеролу є пряма глюкуронізація. Інший шлях метаболізму — О-деметилювання з подальшою глюкуронізацією. Інші метаболічні процеси: кон'югація формотеролу з сульфатом та деформілювання, після якого відбувається кон'югація формотеролу з сульфатом. О-деметилювання  та глюкуронізація каталізуються  багатьма ізоферментами (відповідно UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 та CYP2D6, 2C19, 2A6), що вказує на невелику ймовірність появи взаємодії з іншими лікарськими засобами через гальмування специфічних ізоферментів, які беруть участь у метаболізмі формотеролу. Формотерол у терапевтичних концентраціях не гальмує ізоферменти цитохрому Р450.     

Виведення.

У хворих на астму або ХОЗЛ, які лікувалися протягом 12 тижнів дозами по 12 або 24 мкг формотеролу фумарату двічі на добу, відповідно близько 10 % та 7 % дози видалялось у незміненій формі з сечею. Енантіомери (R,R) i (S,S) складали відповідно 40 % та 60 % кількості формотеролу у незміненій формі у сечі, після прийому однієї дози  (від 12 до

120 мкг) здоровими волонтерами та після одноразового та багаторазового прийому хворими на астму.

Активна речовина та її метаболіти повністю елімінуються з організму; близько 2/3 від дози, застосованої внутрішньо, виводиться із сечею, а 1/3 з калом. Нирковий кліренс формотеролу становить 150 мл/хв.

У здорових волонтерів період напіввиведення формотеролу з плазми крові після інгаляції одноразової дози 120 мкг формотеролу фумарату складає 10 годин, натомість періоди напіввиведення енантіомерів (R,R) i (S,S), розраховані на підставі показників видалення з сечею, складають відповідно 13,9 та 12,3 години.

Фармакокінетичні властивості формотеролу у пацієнтів  літнього віку та у хворих із порушеннями функції печінки або нирок не досліджувались.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика та лікування бронхоспазму у хворих на бронхіальну астму; профілактика бронхоспазму, спричиненого алергенами,  холодним повітрям або фізичним навантаженням; профілактика та лікування порушень бронхіальної прохідності у хворих на хронічні обструктивні  захворювання легенів (ХОЗЛ), у т.ч.  з хронічним бронхітом та емфіземою.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до формотеролу або до  інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування Зафірону і таких лікарських засобів як хінідин, дизопірамід, прокаїнамід, фенотіазини, антигістамінні препарати і трициклічні антидепресанти, інгібітори МАО, макроліди або препаратів, які подовжують інтервал QT, вимагає обережності, тому що їхня дія на серцево-судинну систему може посилюватись (наприклад, препарати, які збільшують  інтервал QT, збільшують ризик виникнення шлуночкових аритмій).  

Одночасне застосування інших симпатоміметичних засобів може посилювати побічну дію Зафірону.

Одночасне застосування похідних ксантину, стероїдів або діуретиків може посилювати потенціальну гіпокаліємічну дію бета₂-адреностимуляторів.

Гіпокаліємія може збільшувати схильність до порушення серцевого ритму у пацієнтів, що лікуються глікозидами дигіталісу.

У пацієнтів, які одночасно приймають знеболювальні препарати у формі галогенованих  вуглеводнів є ризик появи порушень ритму серця.

бета-адреноблокатори можуть послаблювати або блокувати дію Зафірону. У зв’язку з цим не слід застосовувати Зафірон сумісно з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі), якщо немає іншої альтернативи.

Особливості застосування.

Дозу препарату Зафірон слід підбирати відповідно до індивідуальних потреб хворого  найменшу можливу дозу, яка забезпечує терапевтичну дію. Не слід перевищувати максимальну рекомендовану дозу (див. «Спосіб застосування та дози»).

Протизапальне лікування.

Під час лікування хворих з астмою слід використовувати препарат Зафірон, бета₂-адреностимулятор пролонгованої дії (англ. LABA), лише як допоміжний препарат, що застосовується разом з кортикостероїдами інгаляційного використання, у хворих, в яких астма не контролюється відповідним чином за допомогою інгаляційних кортикостероїдів або у хворих, у яких загострення хвороби дає підставу для початку лікування за допомогою кортикостероїдів інгаляційного використання та бета₂-адреностимулятора пролонгованої дії.

У дітей віком від 6 до 12 років рекомендується використання комплексного препарату, що містить кортикостероїди інгаляційного застосування та бета₂-адреностимулятор пролонгованої дії, за винятком випадків, коли вимагається застосування окремих інгаляційних кортикостероїдів та бета₂-адреностимулятора пролонгованої дії.

Не слід застосовувати Зафірон водночас з іншими бета₂-адреностимуляторами пролонгованої дії. Під час лікування хворих на астму Зафірон слід використовувати як допоміжний препарат хворим, у яких астма не контролюється відповідним чином за допомогою інших засобів (наприклад інгаляційних кортикостероїдів у малих та середніх дозах) або у хворих, у яких загострення хвороби дає підставу для початку лікування за допомогою двох препаратів, що використовуються у підтримуючій терапії, у тому числі за допомогою препарату Зафірон.

У хворих, які не одержують протизапального лікування, його слід розпочати одночасно з початком застосування препарату Зафірон. Хворим слід рекомендувати продовження протизапальної терапії після початку застосування препарату Зафірон, навіть якщо відзначено поліпшення стану.

Якщо симптоми астми зменшаться, можна розглянути поступове зменшення дози препарату Зафірон. Важливо регулярно контролювати стан пацієнтів у період зменшення дози. Слід застосувати найменшу ефективну дозу препарату Зафірон.

Загострення астми.

Клінічні дослідження із застосуванням препарату Зафірон вказують на частішу появу тяжких загострень астми у пацієнтів, що приймали Зафірон, ніж у пацієнтів, які одержували плацебо, зокрема у дітей віком від 5 до 12 років. Ці дослідження не дають можливості точного визначення різниці у кількості випадків загострення астми поміж досліджуваними групами.

Якщо симптоми залишаються або кількість доз Зафірону, потрібна для контролю симптомів захворювання, збільшується, це зазвичай вказує на погіршення перебігу основного захворювання і необхідність перегляду лікарем базової терапії астми.

Не слід розпочинати лікування препаратом Зафірон, а також збільшувати дозування в період загострення астми.

Не слід застосовувати препарат Зафірон з метою послаблення гострих симптомів астми.

У випадку нападу астми слід застосувати бета₂-адреностимулятор швидкої дії. Слід поінформувати пацієнта про необхідність невідкладної потреби у медичній допомозі у випадку раптового загострення астми.

Необхідність частого прийому препарату (тобто профілактичне лікування) напр. за допомогою кортикостероїдів та бета₂-адреностимуляторів пролонгованої дії) з метою профілактики бронхоспазму, викликаного фізичним навантаженням, декілька разів на тиждень, не зважаючи на підтримуючу терапію, може бути симптомом недостатнього контролю астми та може бути підставою перегляду лікування астми та оцінки виконування пацієнтом рекомендацій лікаря.

Супутні захворювання.                      

Зафірон необхідно застосовувати із особливою обережністю та під наглядом лікаря, особливо з точки зору дотримання рекомендованої дози: ішемічна хвороба серця; порушення серцевого ритму і провідності, особливо AV-блокаді III ступеня; тяжка  серцева недостатність або тяжка некомпенсована серцева недостатність, ідіопатичний підклапанний аортальний стеноз, тяжка гіпертензія, аневризма, феохромоцитома, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія; тиреотоксикоз; відоме або підозрюване подовження інтервалу QT (QT скоригований > 0,44 сек).

Через гіперглікемічний ефект, властивий β₂-адреностимуляторам, пацієнтам, хворим на цукровий діабет, рекомендується додатковий контроль рівня глюкози в крові.

Гіпокаліємія.

Наслідком терапії β₂-адреностимуляторами може бути розвиток потенційно серйозної гіпокаліємії. Оскільки ця дія препарату може бути посилена гіпоксією і супутнім лікуванням, особливої обережності слід дотримуватись хворим на бронхіальну астму тяжкого перебігу. У цих випадках рекомендується регулярний контроль рівня калію у сироватці крові.

Парадоксальний бронхоспазм.

Як і при проведенні іншої інгаляційної терапії, при застосуванні препарату Зафірон слід враховувати можливість розвитку парадоксального бронхоспазму. У цьому випадку слід негайно відмінити препарат і призначити альтернативне лікування.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази  або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції  не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування Зафірону у період вагітності або годування груддю не встановлена. Не рекомендується застосування препарату у період вагітності. Препарат слід застосовувати в цей період тільки за життєвими показаннями, якщо не існує іншої безпечної альтернативи.

Формотерол, як і інші бета₂-адреностимулятори, може уповільнювати процес пологів внаслідок токолітичної дії.

Невідомо, чи проникає формотерол у грудне молоко. Жінкам на період лікування слід припинити годування груддю.

Здатність впливати  на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У випадку появи запаморочення, тремору, судом під час лікування не слід керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Зафірон призначений для інгаляційного застосування  дорослим та дітям віком від 6 років.

Дорослі.

Бронхіальна астма.

1-2 капсули для інгаляції (12-24 мкг) 2 рази на добу. Максимальна рекомендована добова доза для підтримуючої терапії становить 48 мкг на добу. У разі необхідності можна додатково застосувати 1-2 капсули на добу з метою зменшення прояву симптомів. Якщо потреба у застосуванні додаткових доз препарату виникає частіше, ніж 2 дні на тиждень, слід переглянути лікування, оскільки це може вказувати на погіршання перебігу основного захворювання.

Хронічна обструктивна хвороба легенів.

1-2 капсули для   інгаляцій (12-24 мкг) 2 рази на добу.

Максимальна добова доза для підтримуючої терапії становить 48 мкг на добу.

Профілактика бронхоспазму,  спричиненого фізичним навантаженням, алергенами або холодним повітрям.

Інгалювати вміст 1 капсули (12 мкг) за 15 хвилин до фізичного навантаження або передбачуваного контакту з алергеном. Хворим на бронхіальну астму важкого перебігу може знадобитися застосування 2 капсул для інгаляції (24 мкг) на добу.

Діти віком від 6 років.

Бронхіальна астма.

1 капсула для інгаляції (12 мкг) 2 рази на добу.

Максимальна рекомендована добова доза становить 24 мкг на добу.

Профілактика бронхоспазму, спричиненого фізичним навантаженням,алергенами або холодним повітрям.

Слід інгалювати вміст 1 капсули (12 мкг) за 15 хв до навантаження або до передбачуваного контакту з алергеном.

Спосіб використання інгалятора

1. Зняти кришечку-насадку з інгалятора.

2. Притримуючи інгалятор за нижню частину, відкрити його, повертаючи наконечник (верхню частину) за стрілкою.

3. Помістити капсулу в камеру, що має форму капсули та знаходиться у нижній частині інгалятора. Капсулу треба виймати з упаковки безпосередньо перед застосуванням.  

4. Повернути наконечник у закрите положення.

5. Натиснути до кінця кнопки у нижній частині інгалятора одночасно (тільки один раз!), притримуючи інгалятор у вертикальному положенні.

УВАГА! В цей момент капсула може розпастися і маленькі шматочки желатину можуть потрапити в рот або горло. Капсула складається з харчового желатину. Імовірність розпаду капсули буде мінімальною, якщо її пробити не більше одного разу, будуть дотримані умови зберігання, та якщо  розпакувати капсулу безпосередньо перед застосуванням.

6. Зробити глибокий видих.

7. Взяти наконечник у рот і трохи закинути голову назад, вустами затиснути наконечник і зробити кілька швидких рівномірних і глибоких вдихів. У цей момент капсула розпочинає обертатись у камері інгалятора, а порошок – розсіюватися, що супроводжується характерним звуком. Якщо такий звук не з’явиться, то капсула застрягла у камері. У цьому випадку треба відкрити інгалятор і звільнити капсулу. Забороняється намагатися звільнити капсулу шляхом багаторазового натиснення на кнопки.

8. Почувши характерний звук (дзижчання), необхідно затримати дихання, наскільки це можливо без відчуття дискомфорту, і витягнути інгалятор з рота. Зробити видих. Потім відкрити інгалятор і перевірити, чи не залишився в капсулі порошок. Якщо порошок залишився, необхідно повторити дії, вказані у п. 6-8.

9. Відкрити інгалятор, витягнути порожню використану капсулу, повернути у закрите положення наконечник і надіти кришечку-насадку.

Очищення інгалятора: для усунення залишків порошку необхідно протерти наконечник і камеру для капсули сухою серветкою або чистою м’якою щіточкою.

Діти.

Не слід застосовувати формотерол у дітей віком до 6 років у зв’язку з відсутністю достатнього клінічного досвіду у цій групі пацієнтів.

Передозування.

Симптоми: передозування Зафірону може призвести до явищ, характерних для надмірної дії інших β₂-адреностимуляторів, таких як нудота, блювання, головний біль, тремор, сонливість, відчуття серцебиття, тахікардія, шлуночкові аритмії, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, гіперглікемія, подовження інтервалу QT на кардіограмі, артеріальна гіпертензія.

Лікування: показане проведення підтримуючої і симптоматичної терапії. У серйозних випадках необхідна госпіталізація.

Може розглядатися застосування  бета-адреноблокаторів, але тільки за умови дотримання надзвичайної обережності, оскільки застосування цих засобів може спричинити бронхоспазм.

У випадку сильної інтоксикації потрібно слідкувати за концентрацією електролітів (наприклад, калію) у сироватці крові та кислотно-лужним балансом.

Побічні реакції.

Тяжке загострення астми.

Плацебо контрольовані клінічні дослідження, в яких формотерол застосовувався протягом принаймні 4 тижнів, вказують на більш часту появу тяжких загострень астми у пацієнтів, які приймали формотерол ( 0,9% у випадку дози 10-12 мкг двічі на добу, 1,9% у випадку дози

24 мкг два рази на добу), ніж у пацієнтів, які одержували плацебо (0,3%), зокрема у дітей віком від 6 до 12 років.

Досвід застосування у молоді та дорослих пацієнтів з астмою

У двох широкомасштабних контрольованих дослідженнях, що проводилися протягом 12 тижнів з метою реєстрації препарату із вмістом формотеролу на американському ринку, до яких включено 1095 пацієнтів віком від 12 років та старше, тяжкі загострення астми (загострення астми, при яких необхідна була госпіталізація) мали місце частіше у випадку прийому формотеролу в дозі 24 мкг двічі на добу (9/271, 3,3%), ніж у випадку прийому формотеролу в дозі   12   мкг   двічі   на   добу   (1/275, 0,4%),   прийому  плацебо  (2/277, 0,7%)  або  албутеролу

(2/277, 0,7%).

У наступному клінічному дослідженні, яке стосувалося вище згаданих спостережень, включили 2085 пацієнтів. Порівнювали тяжку побічну дію, пов’язану з астмою, у групах, які приймали більші та менші дози препарату. Результати одержані у цьому 16-тижневому дослідженні  не виявили існування чіткого зв’язку поміж появою цієї дії та дозою формотеролу. Відсоток пацієнтів з тяжкими загостреннями астми у цьому дослідженні був дещо вищим у випадку прийому формотеролу, ніж у випадку вживання плацебо ( у трьох групах з подвійним сліпим методом: формотерол у дозі 24 мкг двічі на добу (2/527, 0,4%), формотерол  у дозі 12 мкг двічі на добу (3/527, 0,6%) та плацебо (1/514, 0,2%) та у групі з відомим препаратом : формотерол у дозі 12 мкг двічі на добу та до двох додаткових доз на добу (1/517,0,2%).

Досвід застосування у дітей віком від 6 до 12 років з астмою

Безпека застосування препарату із вмістом формотеролу в дозі 12 мкг двічі на добу, препарату  дозою 24 мкг двічі на добу та плацебо порівнювалась в одному великому багато центровому рандомізованому клінічному дослідженні з подвійним сліпим методом, яке проводилось протягом 52 тижнів у групі за участі 518 дітей ( віком від 6 до 12 років) з астмою, яким був необхідний щоденний прийом бронхорозширюючих та протизапальних препаратів. Тяжкі загострення астми з’являлися частіше у дітей, які одержували формотреол у дозі 24 мкг двічі на добу (11/171, 6,4%) або формотреол у дозі 12 мкг двічі на добу (8/171, 4,7%), ніж у дітей, що одержували плацебо, (0/176, 0,0%).

Частоту  появи  визначено  наступним  чином:  дуже  часто  (˃1/10),  часто (˃ 1/100, <1/10), іноді

(˃ 1/1000, <1/100), рідко (˃ 1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка.

По 10 капсул у Pa-Al-PVC блістері; по 6 або по 12 блістерів разом з інгалятором та інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Паб'яніцький фармацевтичний завод Польфа А.Т., Польща.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вул. Марш.Дж. Пілсудського 5, 95-200 Паб'яніце, Польща.

ЗАФИРОН (ZAFIRON)

FORMOTEROLUM     R03A C13

ADAMED Sp. z o.o.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/инг. в капс. 12 мкг блистер, с ингалятором, № 60

 Формотерола фумарат 12 мкг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат полумикронизированный, лактозы моногидрат микронизированный.

№  UA/3759/01/01 от 14.05.2010 до 14.05.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Формотерола фумарат — селективный агонист β2-адренорецепторов. Оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Препарат действует быстро (начало действия — в пределах 1–3 мин), эффект сохраняется на протяжении 12 ч после ингаляции. При применении лекарственного средства в терапевтических дозах влияние на сердечно-сосудистую систему минимальное, его отмечают только в отдельных случаях.
Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из пассивно сенсибилизированных легких человека; эффективно предупреждает бронхоспазм, вызванный аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином. Поскольку бронхорасширяющий эффект препарата выражен на протяжении 12 ч после ингаляции, поддерживающая терапия, при которой формотерол назначают 2 раза в сутки, позволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контроль бронхоспазма при хронических заболеваниях легких как днем, так и ночью.
Фармакокинетика. Терапевтическая доза препарата Зафирон составляет от 12 до 24 мкг 2 раза в сутки. Данные, касающиеся фармакокинетических свойств формотерола, получены из исследований при участии здоровых волонтеров после ингаляции доз, превышающих терапевтические, и у больных ХОБЛ после ингаляции терапевтических доз. Количество формотерола, экскретируемое с мочой в неизмененном виде, используется как опосредованный показатель общего влияния препарата на организм и коррелирует с данными о выведении препарата из плазмы крови. T½ для мочи и плазмы крови подобные.
Всасывание. При применении формотерола в дозе, превышающей терапевтическую (разовая доза — 120 мкг), Cmax в плазме крови (266 пмоль/л) наблюдалась через 5 мин после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ, получающих формотерол в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки на протяжении 12 нед, концентрации формотерола в плазме крови, определяемые через 10 мин, 2 и 6 ч после ингаляции, находились в диапазонах 11,5–25,7 и 23,3–50,3 пмоль/л соответственно.
Определение суммарной экскреции формотерола и (или) его (R,R)- и (S,S)-энантиомеров показало, что количество формотерола в кровотоке увеличивается пропорционально величине примененной дозы (12–96 мкг).
После ингаляции 12 или 24 мкг формотерола фумарата 2 раза в сутки на протяжении 12 нед выведение формотерола в неизмененном виде с мочой повышалось от 63 до 73% (последняя доза по сравнению с первой) у больных БА и от 19 до 38% — у лиц с ХОБЛ. Эти данные указывают на ограниченную кумуляцию формотерола в плазме крови после многократного приема. После многократного применения не отмечена относительно большая кумуляция одного из энантиомеров по сравнению с другим.
Как и в случае с другими препаратами, применяемыми ингаляционно, следует ожидать, что большая часть дозы формотерола из ингалятора будет проглочена и потом абсорбирована в ЖКТ. После приема внутрь 80 мкг формотерола фумарата, меченного 3Н двумя здоровыми волонтерами, всасывалось как минимум 65% принятой дозы.
Распространение. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64% (в первую очередь связывание происходит с альбумином — 34%). При достижении терапевтической концентрации сатурации мест связывания не происходит.
Метаболизм. Основным путем метаболизма формотерола является прямая глюкуронизация. Другой путь метаболизма — О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Другие метаболические процессы: конъюгация формотерола с сульфатом и деформилирование, после которого происходит конъюгация формотерола с сульфатом. О-деметилирование и глюкурониация катализируются многими изоферментами (соответственно UGT 1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 и СYP 2D6, 2C19, 2A6), что указывает на небольшую вероятность появления взаимодействия с другими лекарственными средствами посредством торможения специфических изоферментов, принимающих участие в метаболизме формотерола. Формотерол в терапевтических концентрациях не угнетает изоферменты цитохрома Р450.
Выведение. У пациентов с БА или ХОБЛ, применяющих на протяжении 12 нед в дозе по 12 или 24 мкг формотерола фумарата 2 раза в сутки, соответственно около 10 и 7% дозы выводится в неизменной форме с мочой. Энантиомеры (R,R)- и (S,S)- составляли соответственно 40 и 60% количества формотерола в неизмененной форме в моче после приема одной дозы (от 12 до 120 мкг) здоровыми волонтерами и после однократного и многократного приема больными БА.
Активное вещество и его метаболиты полностью элиминируются из организма; около 2/3 дозы, принятой внутрь, выводится с мочой, а 1/3 дозы — с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
У здоровых волонтеров T½ формотерола из плазмы крови после ингаляции однократной дозы 120 мкг формотерола фумарата составляет 10 ч. T½ энантиомеров (R,R)- и (S,S)-, рассчитанные на основании показателей выведения с мочой, составляют соответственно 13,9 и 12,3 ч.
Фармакокинетические свойства формотерола у пациентов пожилого возраста и у больных с нарушением функции печени или почек не исследовались.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика и лечение бронхоспазма у больных с БА; профилактика бронхоспазма, вызванного аллергенами, холодным воздухом или физической нагрузкой; профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ, в том числе с хроническим бронхитом и эмфиземой.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для ингаляционного применения у взрослых и детей в возрасте старше 5 лет.
Взрослые 
БА:1–2 капсулы для ингаляции (12–24 мкг) 2 раза в сутки. Максимальная рекомендованная суточная доза для поддерживающей терапии составляет 48 мкг/сут. В случае необходимости можно дополнительно применить 1–2 капсулы в сутки с целью уменьшения проявления симптомов. Если потребность в применении дополнительных доз препарата наступает чаще, чем 2 дня в неделю, следует пересмотреть лечение, поскольку это может указывать на ухудшение течения основного заболевания.
ХОБЛ:1–2 капсулы для ингаляций (12–24 мкг) 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза для поддерживающей терапии составляет 48 мкг/сут.
Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, аллергенами или холодным воздухом: ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг) за 15 мин до физической нагрузки или ожидаемого контакта с аллергеном. Больным с БА тяжелого течения может понадобиться применение 2 капсул для ингаляции (24 мкг) в сутки.
Дети в возрасте старше 5 лет 
БА:1 капсула для ингаляции (12 мкг) 2 раза в сутки.
Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 24 мкг/сут.
Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, аллергенами или холодным воздухом: следует ингалировать содержимое 1 капсулы (12 мкг) за 15 мин до ожидаемой нагрузки или до ожидаемого контакта с аллергеном.
Способ применения ингалятора: 
1. Снять крышечку-насадку с ингалятора.
2. Придерживая ингалятор за нижнюю часть, открыть его, поворачивая наконечник (верхнюю часть) по обозначенной стрелке.
3. Поместить капсулу в камеру, которая имеет форму капсулы и находится в нижней части ингалятора. Капсулу следует вынимать из упаковки непосредственно перед применением. 
4. Повернуть наконечник в закрытое положение.
5. Нажать до упора кнопку в нижней части ингалятора одновременно (только один раз!), придерживая ингалятор в вертикальном положении.
ВНИМАНИЕ! В этот момент капсула может распасться и маленькие кусочки желатина могут попасть в рот или горло. Капсула состоит из пищевого желатина. Вероятность распада капсулы будет минимальной, если будут соблюдены правила применения ингалятора (капсула будет распакована непосредственно перед применением, прокалывать капсулу не более одного раза) и выдержаны условия хранения. 
6. Сделать глубокий выдох.
7. Взять наконечник в рот и немного запрокинув голову назад, губами зажать наконечник и сделать несколько быстрых равномерных и глубоких вдохов. В этот момент капсула начинает вращаться в камере ингалятора, а порошок рассеиваться, что сопровождается характерным звуком. Если такой звук не появится, значит, капсула застряла в камере. В этом случае следует открыть ингалятор и освободить капсулу. Запрещается проводить освобождение капсулы путем многократного нажатия на кнопку.
8. При появлении характерного звука (жужжание), необходимо задержать дыхание, насколько это возможно без ощущения дискомфорта и вынуть ингалятор изо рта. Сделать выдох. Потом открыть ингалятор и проверить, не остался ли в капсуле порошок. Если порошок остался, нужно повторить действия, указанные в п. 6–8.
9. Открыть ингалятор, вынуть пустую использованную капсулу, повернуть в закрытое положение наконечник и надеть крышечку-насадку.
Очищение ингалятора: для устранения остатков порошка необходимо протереть наконечник и камеру для капсулы сухой салфеткой или чистой мягкой щеточкой.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к формотеролу или другим компонентам препарата; детский возраст до 5 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота появления определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности (артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек, зуд, экзантема).
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, тремор; иногда — возбуждение, ощущение тревоги, головокружение, бессонница; очень редко — изменение вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение сердцебиения; иногда — тахикардия; очень редко — периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы: иногда — бронхоспазм, раздражение глотки.
Со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — судороги, миалгия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

дозу препарата Зафирон следует подбирать в соответствии с индивидуальными потребностями больного — минимальную эффективную дозу, обеспечивающую терапевтическое действие. Не следует превышать максимальную рекомендованную дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Противовоспалительное лечение 
Не следует применять Зафирон одновременно с другими стимуляторами β2-адренорецепторов пролонгированного действия. Во время лечения пациентов с БА Зафирон следует использовать как вспомогательный препарат больным, у которых БА не контролируется соответствующим образом при помощи других средств (например ингаляционных ГКС в низких и средних дозах) или у лиц, обострение заболевания которых дает основания для начала терапии с применением двух препаратов, используемых для поддерживающей терапии, в том числе с помощью препарата Зафирон.
Больным, не получающим противовоспалительное лечение, его следует начать одновременно с началом применения препарата Зафирон. После начала терапии Зафироном больным следует рекомендовать продолжать противовоспалительную терапию даже при улучшении состояния.
Обострение БА 
Если же симптомы астмы остаются или количество доз Зафирона, необходимое для контроля симптомов заболевания, увеличивается, это обычно указывает на ухудшение течения основного заболевания и необходимость пересмотра врачом базисной терапии.
В случае приступа БА необходимо применить стимулятор β2-адренорецепторов быстрого действия. Следует информировать пациента о необходимости неотложной медицинской помощи в случае внезапного обострения БА.
Сопутствующие заболевания 
Следует соблюдать особую осторожность при применении Зафирона (особенно с точки зрения снижения дозы) и строго контролировать пациентов при наличии таких сопутствующих заболеваний: ИБС, нарушения сердечного ритма и проводимости, особенно AV-блокада III степени; тяжелая сердечная недостаточность, идиопатический подклапанный аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тиреотоксикоз; известное или подозреваемое удлинение интервала Q–T (Q–T, скорригированное >0,44 с).
В связи с гипергликемическим эффектом, свойственным стимуляторам β2-адренорецепторов, пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови.
Гипокалиемия 
Результатом терапии стимуляторами β2-адренорецепторов может быть развитие потенциально серьезной гипокалиемии. Поскольку это действие препарата может быть усилено гипоксией и сопутствующим лечением, особую осторожность следует соблюдать больным с БА тяжелого течения. В этих случаях рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.
Парадоксальный бронхоспазм 
Как и при проведении другой ингаляционной терапии, при применении препарата Зафирон следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма. В этом случае необходимо немедленно отменить препарат и назначить альтернативное лечение.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Зафирона в период беременности и кормления грудью не установлена. Не рекомендуется применять препарат в период беременности. В этот период следует применять препарат только по жизненным показаниям при отсутствии другой безопасной альтернативы.
Формотерол, как и другие β2-адреностимуляторы, может замедлять процесс родов в результате токолитического действия.
Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко. Женщины, применяющие Зафирон, не должны кормить грудью.
Дети. Не рекомендуется применение препарата Зафирон у детей в возрасте младше 5 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. В случае появления головокружения, тремора, судорог во время лечения не следует назначать препарат пациентам, деятельность которых требует повышенного внимания.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение Зафирона и таких лекарственных средств, как хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, или препаратов, удлиняющих интервал Q–T , требует осторожности, поскольку их действие на сердечно-сосудистую систему может усиливаться (например препараты, удлиняющие интервал Q–T, повышают риск возникновения желудочковых аритмий).
Одновременное применение других симпатомиметических средств может усиливать побочное действие Зафирона.
Одновременное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усиливать потенциальное гипокалиемическое действие стимуляторов β2-адренорецепторов.
Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или блокировать действие Зафирона. В связи с этим не следует применять Зафирон в сочетании с блокаторами β-адренорецепторов (включая глазные капли), за исключением случаев крайней необходимости.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы: передозировка Зафирона может привести к явлениям, характерным для избыточного действия других стимуляторов β2-адренорецепторов, таким как тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.
Лечение: показано проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В серьезных случаях необходима госпитализация.
Может рассматриваться применение блокаторов β-адренорецепторов, но только при условии соблюдения чрезвычайной осторожности, поскольку применение этих средств может обусловить бронхоспазм.
В случае выраженной интоксикации необходимо контролировать концентрацию электролитов (например калия) в сыворотке крови и КОР.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.