Зетамакс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕТАМАКС^®

(ZETAMAX^®)

Склад:

діюча речовина: azithromycin;

1 флакон містить 2,0 г азитроміцину у вигляді азитроміцину дигідрату;

допоміжні речовини: гліцерол дибегенат, полоксамер, вода очищена, cахароза, натрію фосфат, магнію гідроксид, гідроксипропілцелюлоза, ксантанова камедь, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (Е 171), ароматизатор «вишня», ароматизатор «банан».

Лікарська форма. Гранули пролонгованої дії для оральної суспензії.

Основні фізико-хімічні властивості: суміш порошку й гранул від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Азитроміцин є першим антибіотиком підкласу макролідних антибіотиків, які також відомі як азаліди, та хімічно відрізняється від еритроміцину. Хімічно він утворюється шляхом введення атома азоту в лактонове кільце еритроміцину А. Його хімічна назва – 9-деокси-9a-аза-9a-метил-9a-гомоеритроміцин A, а молекулярна маса становить 749,0.

Азитроміцин зв’язується з 23S-рРНК 50S-рибосомальної субодиниці. Це блокує синтез білка шляхом інгібування етапу транспептидації/транслокації білкового синтезу та шляхом інгібування збору 50S-рибосомальної субодиниці.

Кардіоелектрофізіологія

Подовження інтервалу QTc досліджувалося в рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні в паралельних групах у 116 здорових добровольців, які отримували хлорохін (1000 мг) у вигляді монотерапії або в комбінації з азитроміцином (500, 1000 або 1500  мг один раз на добу). Одночасне застосування азитроміцину збільшувало інтервал QTc залежно від дози та концентрації препарату. Порівняно з монотерапією хлорохіном максимальне середнє значення (95 % верхній довірчий інтервал) подовження QTcF становило 5 (10) мсек, 7 (12) мсек та 9 (14) мсек при одночасному застосуванні 500, 1000 та 1500 мг азитроміцину відповідно.

Механізм резистентності

Два найбільш поширених механізми резистентності до макролідів, у тому числі й до азитроміцину, включають модифікацію мішені (зазвичай шляхом метилювання 23S-рРНК) та активного ефлюксу. Виникнення цих механізмів резистентності відрізняється у різних видів мікроорганізмів, всередині виду, а частота резистентності відрізняється в різних географічних регіонах.

Найбільш важливою рибосомальною модифікацією, яка призводить до зниження зв’язування макролідів, є посттранскрипційне (N₆)‑метилювання аденіну в нуклеотиді A2058 (система нумерації E. coli) 23S-рРНК метилазами, що кодуються генами erm (еrythromycin ribosome methylase). Рибосомальні модифікації часто викликають перехресну резистентність (фенотип MLS_B) до інших класів антибіотиків, для яких рибосомальні ділянки зв’язування накладаються з ділянками зв’язування макролідів: лінкозаміди (в тому числі кліндаміцин) та стрептограміни B (які включають, наприклад, компонент хінупристин препарату хінупристин/дальфопристин). Різні гени erm присутні у різних видів бактерій, особливо у стрептококів та стафілококів. Чутливість до макролідів також може порушуватися внаслідок більш рідких мутацій нуклеотидів A2058 та A2059, а також в деяких інших положеннях 23S-рРНК або внаслідок мутацій білків L4 та L22 великої рибосомальної субодиниці.

Ефлюксні насоси зустрічаються у деяких видів мікроорганізмів, у тому числі в грамнегативних, таких як Haemophilus influenzae (у яких вони можуть призводити до природно вищих МПК) та стафілококи. У стрептококів та ентерококів ефлюксний насос, який розпізнає 14- та 15-членні макроліди (які включають відповідно еритроміцин та азитроміцин), кодується генами mef(A).

Методика визначення чутливості бактерій до азитроміцину in vitro

Методика включає методи розведення (визначення МПК) та методи визначення чутливості за допомогою дисків. Інститут клінічних та лабораторних стандартів (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute) та Європейський комітет досліджень протимікробної чутливості (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) надають критерії інтерпретації результатів для цих методів.

За результатами проведених досліджень рекомендується активність азитроміцину in vitro визначати при кімнатній температурі, щоб забезпечити фізіологічне значення pH поживного середовища. Підвищений тиск CO₂, який часто використовується при інкубації стрептококів та анаеробів, а також час від часу при інкубації інших мікроорганізмів, призводить до зниження рівня pH поживного середовища. Це має більший небажаний вплив на видиму активність азитроміцину, ніж на активність інших макролідів.

Граничні значення

EUCAST також встановив граничні значення чутливості до азитроміцину на підставі визначення МПК. Критерії чутливості EUCAST наведено у таблиці нижче.

Граничні значення чутливості до азитроміцину (за EUCAST)
Мікроорганізми	МПК (мг/л)
	Чутливі	Резистентні
Види роду Staphylococcus	≤ 1	> 2
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25	> 0,5
b‑гемолітичні стрептококиa	≤ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25	> 0,5
a Включає групи A, B, C, G. МПК – мінімальна пригнічувальна концентрація.

Спектр антибактеріальної дії

Поширеність набутої резистентності може відрізнятися географічно та в різні моменти часу для обраних видів. Бажано, щоб наявною була місцева інформація щодо резистентності, особливо під час лікування тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцевий рівень поширення резистентності досягає таких масштабів, що користь від застосування препарату ставиться під сумнів щонайменше для деяких типів інфекцій.

Азитроміцин демонструє перехресну резистентність зі штамами грампозитивних бактерій, які є резистентними до еритроміцину. Як обговорювалося вище, деякі рибосомальні модифікації визначають перехресну резистентність з іншими класами антибіотиків, рибосомальні ділянки зв’язування яких накладаються на ділянки зв’язування макролідів: лінкозаміди (в тому числі кліндаміцин) та стрептограміни B (які включають, наприклад, компонент хінупристин препарату хінупристин/дальфопристин). З перебігом часу зниження чутливості до макролідів було помічено у Streptococcus pneumoniae і Staphylococcus aureus, а також у Streptococcus viridans та Streptococcus agalactiae.

До мікроорганізмів, що зазвичай є чутливими до азитроміцину, належать:

Аеробні та факультативні грампозитивні бактерії (штами, чутливі до еритроміцину):

S. aureus;

Streptococcus agalactiae*;

S. pneumoniae*;

Streptococcus pyogenes*;

інші b‑гемолітичні стрептококи (групи C, F, G);

Streptococcus viridans.

Резистентні до макролідів штами зустрічаються порівняно часто серед аеробних та факультативних грампозитивних бактерій, особливо серед резистентного до метициліну S. aureus (MRSA) та резистентного до пеніциліну S. pneumoniae (PRSP).

Аеробні та факультативні грамнегативні бактерії:

Bordetella pertussis;

Campylobacter jejuni;

Haemophilus ducreyi*;

Haemophilus influenzae*;

Haemophilus parainfluenzae*;

Legionella pneumophila;

Moraxella catarrhalis*;

Neisseria gonorrhoeae*.

Види роду Pseudomonas та більшість Enterobacteriaceae є природно резистентними до азитроміцину, хоча азитроміцин використовувався для лікування інфекцій, викликаних Salmonella enterica.

Анаероби:

Clostridium perfringens;

види роду Peptostreptococcus;

Prevotella bivia.

Інші види бактерій:

Borrelia burgdorferi;

Chlamydia trachomatis;

Chlamydophila pneumoniae*;

Mycoplasma pneumoniae*;

Treponema pallidum;

Ureaplasma urealyticum.

Опортуністичні патогени, пов’язані з ВІЛ-інфекцією: MAC* та еукаріотичні мікроорганізми Pneumocystis jirovecii та Toxoplasma gondii.

^* Ефективність азитроміцину відносно вказаних видів була продемонстрована в клінічних дослідженнях.

Фармакокінетика.

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, є лікарською формою з модифікованим вивільненням, яка забезпечує повний курс антибактеріальної терапії в одноразовій пероральній дозі. Дані окремих фармакокінетичних досліджень у здорових дорослих пацієнтів свідчать про те, що максимальна концентрація в сироватці (C_max) та вищий рівень системної експозиції (AUC) азитроміцину досягаються в день прийому препарату у вигляді разової дози азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, порівняно з прийомом звичайних лікарських форм з негайним вивільненням препарату.

Всмоктування

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, призначені для повільного вивільнення азитроміцину в тонкому кишечнику.

Відносна біодоступність азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, порівняно з лікарською формою азитроміцину порошку становить 83 %. Пікові концентрації у сироватці досягаються приблизно через 2,5 години.

Вплив прийому їжі

При застосуванні азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, у дозі 2,0 г після прийому їжі з високим вмістом жирів у здорових добровольців, пікові концентрації у сироватці та рівень системної експозиції збільшувалися (115 % та 23 % відповідно). Після звичайної їжі у здорових добровольців пікова концентрація препарату в сироватці крові збільшувалася на 119 %, але рівень системної експозиції не змінювався.

Результати клінічних досліджень свідчать про те, що азитроміцин у формі гранул пролонгованої дії краще переноситься при застосуванні натще.

Розподіл

Зв’язування азитроміцину з білками сироватки крові залежить від концентрації і знижується з 51 % при застосуванні у дозі 0,02 мкг/мл до 7 % при застосуванні у дозі 2,0 мкг/мл. Після перорального застосування азитроміцин розподіляється по всьому організму з видимим об’ємом розподілу в рівноважному стані 31,1 л/кг.

Концентрація азитроміцину є вищою у тканинах порівняно з такою у плазмі та сироватці крові. Екстенсивний розподіл препарату в тканинах може зумовлювати його клінічну активність. Протимікробна активність азитроміцину залежить від показника pH та, вірогідно, зменшується при зниженні pH. Відповідно, не слід інтерпретувати високі концентрації препарату в тканинах як такі, що можуть бути кількісно пов’язані з клінічною ефективністю.

Біотрансформація

Більшість системно доступного азитроміцину виводиться у незміненому стані з жовчю. Дослідження метаболізму азитроміцину in vitro та in vivo не проводилися.

Виведення

Концентрація азитроміцину в сироватці крові після застосування разової дози 2,0 г в гранулах з пролонгованим вивільненням зменшувалася за поліфазовою моделлю з кінцевим періодом напіввиведення 59 годин. Вважається, що подовжений період кінцевого напіввиведення обумовлений збільшеним уявним об’ємом розподілу.

Екскреція азитроміцину з жовчю, переважно у незміненому вигляді, є основним шляхом виведення препарату. Протягом тижня приблизно 6 % прийнятої дози виявляється в сечі у незміненому стані.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Фармакокінетика азитроміцину у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ 10-80 мл/хв) не змінювалася після разового застосування 1 г азитроміцину негайного вивільнення. У групі з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ < 10 мл/хв) і групі з нормальною функцією нирок була отримана статистично достовірна різниця показників AUC_0-120 (8,8 мг×год/мл порівняно з 11,7 мг×год/мл), C_max (1,0 мг/мл порівняно з 1,6 мг/мл) та ниркового кліренсу креатиніну (2,3 мл/хв/кг порівняно з 0,2 мг/хв/кг).

Печінкова недостатність

У пацієнтів з легким (клас А) або помірним (клас В) порушенням функції печінки не було доведено наявності суттєвих змін фармакокінетики азитроміцину в сироватці крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У таких пацієнтів можливе збільшення кліренсу азитроміцину в сечі, що, ймовірно, відбувається для компенсації зниженого печінкового кліренсу.

Пацієнти літнього віку

Було показано, що після 5-денного курсу в добровольців літнього віку (> 65 років) значення AUC дещо вище, ніж у молодих добровольців (< 40 років), однак ці дані не вважаються клінічно значущими, отже, корекція дози препарату не потрібна.

Клінічні характеристики.

Показання.

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, призначається дорослим для лікування нижчезазначених інфекцій легкого та середнього ступеня тяжкості, спричинених чутливими до азитроміцину мікроорганізмами:

– загострення хронічного бактеріального бронхіту (належним чином діагностований відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів, коли застосування широко рекомендованих для початкового лікування цієї інфекції антибактеріальних препаратів розцінюється як недоцільне або коли вони виявилися неефективними для усунення інфекції);

– гострий бактеріальний синусит (належним чином діагностований відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів, коли застосування широко рекомендованих для початкового лікування цієї інфекції антибактеріальних препаратів розцінюється як недоцільне, або коли вони виявилися неефективними для усунення інфекції);

– негоспітальна пневмонія (належним чином діагностована відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів, коли застосування широко рекомендованих для початкового лікування цієї інфекції антибактеріальних препаратів розцінюється як недоцільне);

– фарингіт/тонзиліт, спричинений Streptococcus pyogenes (належним чином діагностований відповідно до державних та/або місцевих рекомендацій з лікування інфекцій дихальних шляхів) у пацієнтів з непереносимістю бета-лактамних антибіотиків.

Азитроміцин може не підходити для емпіричного лікування інфекцій у регіонах, де поширеність штамів, стійких до макролідів, складає 10 % або більше.

Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних препаратів, а також місцеві дані щодо чутливості до певних антибактеріальних препаратів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, еритроміцину або до будь-яких інших макролідних або кетолідних антибіотиків та допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Антациди. У фармакокінетичному дослідженні ефектів одночасного застосування антацидів та азитроміцину впливу на загальну біодоступність не спостерігалося, хоча пікова концентрація у сироватці крові була приблизно на 25 % меншою. Пацієнтам, які застосовують азитроміцин та антациди, не слід приймати ці препарати одночасно. Одночасне застосування азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, з разовою дозою 20 мл Маалоксу (гідроксид алюмінію та гідроксид магнію) не впливало на частоту та ступінь всмоктування азитроміцину.

Цетиризин. У здорових добровольців одночасне застосування протягом 5-денного курсу азитроміцину з 20 мг цетиризину в рівноважному стані не призводило до фармакокінетичної взаємодії та суттєвих змін інтервалу QT.

Диданозин. Одночасне застосування азитроміцину в дозі 1200 мг/добу та диданозину в дозі 400 мг/добу в 6 ВІЛ-позитивних пацієнтів не впливало на фармакокінетику рівноважного стану диданозину порівняно із застосуванням плацебо.

Дигоксин. Повідомлялося, що одночасне застосування макролідних антибіотиків, включаючи азитроміцин, з субстратами P‑глікопротеїну, такими як дигоксин, призводить до підвищення рівня субстрату Р-глікопротеїну в сироватці крові. Отже, при одночасному застосуванні азитроміцину та субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин, слід враховувати можливість підвищення концентрацій дигоксину в сироватці крові. Необхідно здійснювати клінічний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці протягом та після припинення лікування азитроміцином.

Зидовудин. Разова доза 1000 мг та багаторазові дози 1200 мг або 600 мг азитроміцину не виявляли значного впливу на фармакокінетику в плазмі крові чи на виведення з сечею зидовудину або його глюкуронідного метаболіту. Проте застосування азитроміцину збільшувало концентрацію фосфорильованого зидовудину, який є клінічно активним метаболітом, у мононуклеарних клітинах периферійної крові. Клінічна значущість цього факту невідома, але це може виявитися корисним для пацієнтів.

Азитроміцин суттєво не взаємодіє з печінковою системою цитохрому Р450. Вважається, що препарат не вступає у фармакокінетичні взаємодії, які спостерігаються при застосуванні еритроміцину та інших макролідів. Азитроміцин не спричиняє індукцію чи інактивацію цитохрому Р450 через цитохром-метаболітний комплекс.

Похідні ріжків. З огляду на теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне застосування азитроміцину з похідними ріжків не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Були проведені фармакокінетичні дослідження одночасного застосування азитроміцину та зазначених нижче препаратів, для яких відомо, що вони зазнають значного метаболізму за участю цитохрому Р450.

Аторвастатин. Одночасне застосування аторвастатину (10 мг на добу) і азитроміцину (500 мг на добу) не змінювало концентрацію аторвастатину в плазмі крові (на основі аналізу інгібування ГМГ-КоА-редуктази). Проте були зареєстровані постреєстраційні випадки виникнення рабдоміолізу в пацієнтів, які отримували азитроміцин разом зі статинами.

Карбамазепін. У фармакокінетичних дослідженнях за участю здорових добровольців суттєвого впливу на концентрацію карбамазепіну та його активного метаболіту в плазмі крові у пацієнтів, які одночасно отримували азитроміцин, виявлено не було.

Циметидин. У фармакокінетичних дослідженнях впливу разової дози циметидину на фармакокінетику азитроміцину змін фармакокінетики азитроміцину за умови застосування циметидину за 2 години до азитроміцину виявлено не було.

Пероральні антикоагулянти типу кумарину. У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії азитроміцин не впливав на антикоагулянтний ефект у здорових добровольців при застосуванні однократної дози 15 мг варфарину. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про підсилення антикоагулянтного ефекту після одночасного застосування азитроміцину та пероральних антикоагулянтів типу кумарину. Хоча причинно-наслідкового зв’язку встановлено не було, слід враховувати необхідність проведення частого моніторингу протромбінового часу при застосуванні азитроміцину пацієнтами, які отримують пероральні антикоагулянти типу кумарину.

Циклоспорин. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, які протягом 3 днів приймали азитроміцин в дозі 500 мг/добу перорально, а потім прийняли разову дозу 10 мг/кг циклоспорину, було виявлено значене підвищення значень C_max і AUC_0-5 циклоспорину. Тому слід дотримуватись обережності, розглядаючи можливість одночасного застосування цих лікарських засобів. Якщо одночасне застосування цих препаратів є необхідним, слід проводити моніторинг рівнів циклоспорину і відповідно коригувати дозу.

Ефавіренз. Одночасне застосування разової дози 600 мг азитроміцину та 400 мг ефавірензу на добу протягом 7 днів не призводило до будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.

Флуконазол. Одночасне застосування разової дози азитроміцину 1200 мг не змінювало фармакокінетику разової дози 800 мг флуконазолу. Загальна експозиція і період напіввиведення азитроміцину не змінювалися при одночасному застосуванні флуконазолу, проте при цьому спостерігали зниження C_max азитроміцину (на 18 %), яке не мало клінічного значення.

Індинавір. Одночасне застосування разової дози азитроміцину 1200 мг не спричиняло статистично значущого впливу на фармакокінетику індинавіру при застосуванні в дозі 800 мг три рази на добу протягом 5 днів.

Метилпреднізолон. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців азитроміцин не мав суттєвого впливу на фармакокінетику метилпреднізолону.

Мідазолам. У здорових добровольців одночасне застосування азитроміцину в дозі 500 мг на добу протягом 3 днів не спричиняло клінічно значущих змін фармакокінетики і фармакодинаміки разової дози 15 мг мідазоламу.

Нелфінавір. Одночасне застосування разової дози азитроміцину (1200 мг) та нелфінавіру в рівноважному стані (750 мг три рази на добу) збільшувало концентрацію азитроміцину в сироватці крові. Клінічно значущі небажані ефекти не спостерігалися, корекція дози не потрібна.

Рифабутин. Одночасне застосування азитроміцину і рифабутину не впливало на їх концентрацію у сироватці крові.

При одночасному застосуванні азитроміцину і рифабутину спостерігалися випадки нейтропенії. Хоча нейтропенія була пов’язана із застосуванням рифабутину, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням в комбінації з азитроміцином не був встановлений (див. розділ «Побічні реакції»).

Силденафіл. У здорових добровольців-чоловіків не було отримано доказів впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на значення AUC та C_max силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Терфенадин. Фармакокінетичні дослідження не продемонстрували доказів взаємодії азитроміцину і терфенадину. Повідомлялося про поодинокі випадки, коли можливість такої взаємодії неможливо було виключити повністю, проте не було жодного конкретного доказу, що така взаємодія була.

Теофілін. Докази клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні азитроміцину та теофіліну здоровими добровольцями відсутні.

Триазолам. У 14 здорових добровольців одночасне застосування азитроміцину в дозі 500 мг на день 1 та 250 мг на день 2 та триазоламу в дозі 0,125 мг на день 2 не спричиняло суттєвого впливу на фармакокінетичні показники триазоламу в порівнянні з такими при застосуванні триазоламу та плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одночасне застосування триметоприму/ сульфаметоксазолу (160 мг/800 мг) протягом 7 днів з 1200 мг азитроміцину на день 7 не призводило до суттєвого впливу на пікову концентрацію, загальний рівень експозиції або виведення з сечею триметоприму або сульфаметоксазолу. Концентрація азитроміцину в сироватці крові була близькою до концентрації, що спостерігалася в інших дослідженнях.

Особливості застосування.

Гіперчутливість

Як і у разі застосування еритроміцину та інших макролідів, були зареєстровані рідкісні серйозні алергічні реакції, в тому числі ангіоневротичний набряк та анафілаксія (рідко з летальним наслідком), дерматологічні реакції, в тому числі синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (рідко з летальним наслідком) та медикаментозні висипання із симптомами еозинофілії та системними симптомами (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій при застосуванні азитроміцину призвели до повторних проявів симптомів і вимагали більш тривалого періоду спостереження та лікування.

При виникненні алергічної реакції застосування препарату слід припинити та розпочати відповідну терапію. Лікарі повинні знати, що симптоми алергії можуть виникнути повторно після припинення симптоматичного лікування.

Гепатотоксичність

Оскільки печінка є основним шляхом виведення азитроміцину, препарат слід  застосовувати з обережністю пацієнтам з важкими захворюваннями печінки. При застосуванні азитроміцину були зареєстровані випадки фульмінантного гепатиту, який потенційно може призводити до небезпечної для життя печінкової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі пацієнти могли мати захворювання печінки ще до початку лікування або могли приймати інші гепатотоксичні лікарські засоби.

У разі виникнення ознак чи симптомів порушення функції печінки, таких як швидкий розвиток загальної слабкості, що супроводжується жовтяницею, темним кольором сечі, тенденцією до виникнення кровотеч або печінковою енцефалопатією, слід негайно провести аналізи/обстеження функції печінки. У разі порушення функції печінки застосування азитроміцину слід припинити.

Були зареєстровані випадки порушення функції печінки, гепатиту, холестатичної жовтяниці, некротичного гепатиту та печінкової недостатності, деякі з яких призвели до смерті. Необхідно негайно припинити застосування азитроміцину у разі появи ознак чи симптомів гепатиту.

Гіпертрофічний пілоростеноз новонароджених

Після застосування азитроміцину у новонароджених (до 42 днів життя) були зареєстровані випадки гіпертрофічного пілоростенозу новонароджених. Необхідно попередити батьків або осіб, що доглядають за дитиною, щоб вони звернулися до лікаря, якщо під час годування виникає блювання або дратівливість.

Похідні ріжків

У пацієнтів, які приймають похідні ріжків, іноді виникали явища ерготизму внаслідок одночасного застосування деяких макролідних антибіотиків. Дані про можливу лікарську взаємодію між ріжками та азитроміцином відсутні. Проте внаслідок теоретичної можливості виникнення ерготизму азитроміцин не слід приймати одночасно з похідними ріжків.

Як і при проведенні будь-якої антибіотикотерапії, необхідний безперервний моніторинг щодо ознак суперінфекції нечутливих мікроорганізмів, у тому числі грибків.

Діарея, спричинена Clostridium difficile

При застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи азитроміцин, повідомлялося про випадки виникнення діареї, спричиненої Clostridium difficile (CDAD), у діапазоні ступеня тяжкості від слабкої діареї до коліту з летальним наслідком. Лікування антибактеріальними препаратами змінює нормальну флору товстого кишечнику, призводячи до надмірного росту C. difficile.

C. difficile виробляє токсини A та B, які спричинюють розвиток CDAD.

Штами C. difficile, що виробляють гіпертоксин, обумовлюють підвищену захворюваність та смертність, оскільки ці інфекції можуть бути резистентними до антимікробної терапії; може виникнути необхідність у колектомії.

Можливість наявності CDAD слід розглянути у всіх пацієнтів, у яких після застосування антибіотиків розвивається діарея. Необхідний ретельний аналіз анамнезу, оскільки про розвиток CDAD повідомлялося через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 10 мл/хв) спостерігалося 33 % збільшення системної експозиції азитроміцину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Подовження інтервалу QT

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, які обумовлювали ризик розвитку серцевої аритмії та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», спостерігалися при лікуванні іншими макролідними антибіотиками, в тому числі азитроміцином (див. розділ «Побічні реакції»). Тому, оскільки нижчезазначені ситуації можуть підвищити ризик виникнення шлуночкової аритмії (в тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»), яка може бути летальною, азитроміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з поточними станами, які сприяють виникненню аритмії (особливо у жінок та пацієнтів літнього віку), а саме пацієнтам:

• із вродженим чи зареєстрованим подовженням інтервалу QT;

• які наразі проходять лікування із застосуванням інших активних речовин, для яких відомо, що вони подовжують інтервал QT, таких як антиаритмічні препарати класу ІА (хінідин та прокаїнамід) і класу ІІІ (дофетилід, аміодарон та соталол), цизаприд і терфенадин, антипсихотичні препарати, такі як пімозид; антидепресанти, такі як циталопрам, та фторхінолони, такі як моксифлоксацин та левофлоксацин;

• з порушенням рівнів електролітів, особливо у разі гіпокаліємії та гіпомагніємії;

• з клінічно значущою брадикардією, серцевою аритмією та тяжкою серцевою недостатністю.

Випадки загострення симптомів міастенії гравіс та виникнення симптомів міастенії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування азитроміцином (див. розділ «Побічні реакції»).

1 флакон лікарського засобу Зетамакс^® містить 19,36 г сахарози. Цей препарат не можна призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю цукрази-ізомальтази. З обережністю застосовують хворим на цукровий діабет.

1 флакон лікарського засобу Зетамакс^® містить 148 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються  дієти з контрольованим вмістом натрію.

Діти

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Застосування під час вагітності або годування груддю.

Вагітність

Достатні дані щодо застосування азитроміцину вагітним жінкам відсутні. В дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах було показано, що азитроміцин проникає через плаценту, але тератогенного впливу не спостерігалося. Безпека азитроміцину не була підтверджена щодо застосування протягом вагітності. Тому азитроміцин можна застосовувати в період вагітності, тільки якщо користь переважає ризик.

Годування груддю

Повідомлялося, що азитроміцин проникає у грудне молоко, але за участю жінок, які годують груддю, клінічних досліджень з належним контролем виділення азитроміцину в грудне молоко не проводилось.

Фертильність

В дослідженнях фертильності на щурах було зареєстровано зниження частоти вагітностей після введення азитроміцину. Значення цього результату для людини невідоме.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Азитроміцин не впливає або впливає незначним чином на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти

Рекомендована доза для дорослих – разова доза 2,0 г азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії.

Препарат бажано приймати натще (принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Приготування суспензії:

•    у флакон з гранулами пролонгованої дії додають 60 мл води (довівши до мітки або відмірявши кришкою-дозатором);

•    флакон закривають і добре струшують.

Приготовану суспензію слід зберігати в щільно закритому контейнері та добре струшувати перед застосуванням.

Готову суспензію слід застосувати протягом 12 годин.

У разі якщо протягом 5 хвилин після прийому препарату в пацієнта виникло блювання, слід прийняти повторну дозу або призначити альтернативну антибіотикотерапію. У разі, коли у пацієнта виникає блювання у проміжок часу від 5 хвилин до 60 хвилин після прийому препарату, слід розглянути можливість альтернативної терапії, оскільки даних щодо всмоктування азитроміцину недостатньо. Якщо у пацієнтів з нормальним випорожненням шлунка блювання відбувається через 60 хвилин після прийому препарату або пізніше, підстав для застосування другої дози азитроміцину немає.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку застосовується така ж доза препарату, що й дорослим пацієнтам. Оскільки пацієнти літнього віку можуть мати проаритмічні стани, рекомендується дотримуватись особливої обережності при застосуванні препарату цій віковій групі пацієнтів через ризик розвитку серцевої аритмії та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого і помірного ступеня (ШКФ 10-80 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Слід з обережністю застосовувати азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 10 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Фармакокінетика азитроміцину, гранул пролонгованої дії для оральної суспензії, в пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалася. З огляду на дослідження із застосуванням лікарських форм азитроміцину з негайним вивільненням, пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю застосовувати азитроміцин необхідно з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Азитроміцин, гранули пролонгованої дії для оральної суспензії, не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування.

Небажані явища, які виникають при прийомі доз, що перевищують рекомендовані, подібні до таких, що спостерігаються при застосуванні звичайних доз. У разі передозування за необхідності показані загальні симптоматичні та підтримувальні лікувальні заходи.

Побічні реакції.

Нижче наведено небажані реакції, виявлені протягом клінічних досліджень препарату та періоду постреєстраційного спостереження, розподілені за класами систем органів та частотою виникнення. Побічні реакції, повідомлення про які надійшли після виходу препарату на ринок, виділені курсивом. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 та < 1/10), нечасто (> 1/1000 та < 1/100), рідко (> 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних). У кожній групі частоти небажані реакції представлені у порядку зниження ступеня їх серйозності.

Інфекції та інвазії. Нечасто: кандидоз, вагінальні інфекції, пневмонія, грибкові інфекції, бактеріальні інфекції, фарингіт, гастроентерит, респіраторні розлади, риніт, кандидоз ротової порожнини. Частота невідома: псевдомембранозний коліт (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи. Нечасто: лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія. Частота невідома: тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

Розлади з боку імунної системи. Нечасто: ангіоневротичний набряк, гіперчутливість. Частота невідома: анафілактичні реакції (див.  розділ «Особливості застосування»).

Розлади харчування і порушення обміну речовин. Нечасто: анорексія.

Психічні розлади. Нечасто: нервозність, безсоння. Рідко: збудження. Частота невідома: агресія, тривога, делірій, галюцинації.

Розлади з боку нервової системи. Часто: головний біль. Нечасто: запаморочення, сонливість, дисгевзія, парестезія. Частота невідома: синкопе, судоми, гіпестезія, психомоторна гіперактивність, аносмія, агевзія, паросмія, міастенія гравіс (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку органів зору. Нечасто: порушення зору.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги. Нечасто: захворювання вуха, вертиго. Частота невідома: порушення слуху, в тому числі глухота та/або шум у вухах.

Розлади з боку серця. Нечасто: відчуття серцебиття. Частота невідома: шлуночкова тахікардія типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування»), аритмія (див. розділ «Особливості застосування»), у тому числі шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку судин. Нечасто: припливи. Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Нечасто: задишка, носова кровотеча.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: діарея. Часто: блювання, біль у животі, нудота. Нечасто: запор, метеоризм, диспепсія, гастрит, дисфагія, здуття живота, сухість у роті, відрижка, виразковий стоматит, гіперсекреція слини. Частота невідома: панкреатит, зміна кольору язика.

Гепатобіліарні розлади. Рідко: порушення функції печінки, холестатична жовтяниця. Частота невідома: печінкова недостатність^** (див. розділ «Особливості застосування»), фульмінантний гепатит, некроз печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Нечасто: висипання, свербіж, кропив’янка, дерматит, сухість шкіри, гіпергідроз. Рідко: реакція фоточутливості. Дуже рідко: реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона** (див. розділ «Особливості застосування»), токсичний епідермальний некроліз** (див. розділ «Особливості застосування»), мультиформна еритема.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Нечасто: остеоартрит, міалгія, біль у спині, біль у шиї. Частота невідома: артралгія.

Розлади з боку сечовидільної системи. Нечасто: дизурія, біль у ділянці нирки. Частота невідома: гостра ниркова недостатність, інтерстиційний нефрит.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз. Нечасто: метрорагія, порушення з боку яєчок.

Загальні розлади та реакції в місці введення. Нечасто: набряк, астенія, нездужання, втомлюваність, набряк обличчя, біль у грудях, лихоманка, біль, периферичний набряк.

Обстеження. Часто: зниження кількості лімфоцитів, підвищення кількості еозинофілів, зниження рівня бікарбонатів у крові, підвищення кількості базофілів, моноцитів, нейтрофілів. Нечасто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, відхилення від норми рівня калію в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня хлоридів, підвищення рівня глюкози, збільшення кількості тромбоцитів, зниження гематокриту, підвищення рівня бікарбонатів, відхилення від норми рівня натрію.

Травми та отруєння. Нечасто: післяопераційні ускладнення.

** рідко мали летальний наслідок

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період є важливим заходом. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні препарату. Лікарям пропонується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Готову суспензію зберігати не більше 12 годин після приготування. Тримати флакон щільно закритим.

Упаковка.

Гранули пролонгованої дії у флаконі. По 1 флакону в картонній упаковці.

Для визначення дози води для приготування суспензії може додаватися кришка-дозатор.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Хаупт Фарма Латіна С.р.л./

Haupt Pharma Latina S.r.l.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Борго Сан Мішель С.С. 156 КМ. 47,600 - 04100 Латіна (ЛТ), Італія/

Borgo San Michele S.S. 156 KM. 47,600 - 04100 Latina (LT), Italy.

азитромицин является первым представителем подкласса антибиотиков-макролидов, известных под названием азалиды и по своей химической структуре отличающиеся от эритромицина. Химически он образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращение транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов.
В клинических изолятах Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes выявленны две преобладающие детерминанты стойкости: mef и erm. Mef кодирует выводной насос, обусловливая стойкость только к 14- и 15-членных макролидов. Mef также был выявлен у большинства других видов. Ген erm кодирует метилтрансферазу 23S-pPHK, что прибавляет метильную группу к аденину 2058 в 23S-рРНК (система считывания рРНК E. coli). Метилированный нуклеотид находится в домене V, выявлено, что он взаимодействует кроме макролидов также с линкозамидами и стрептограмином В, что в конечном счете приводит к фенотипу, известному как MLS_в-резистентность. Еrm (В) и еrm (А) выявлены в клинических изолятах S. pneumonia и S. pyogenes.
Насос AcrAB-TolC у Haemophilus influenzae отвечает за наследственное повышение значений минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для макролидов.
На клинических изолятах мутации в 23S-p РНК, особенно в нуклеотидах 2057–2059 или 2611 в домене V, или мутации рибосомальных протеинов L4 или L22 являются единичными.
Рекомендуемые контрольные показатели для MIC в мкг/мл для азитромицина (рекомендации Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам (National Committee for Clinical Laboratory Standards — NCCLS, США) следующие:
Для видов Haemophilus: S≤4 без рекомендаций контрольных показателей резистентности Streptococci, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes: S≤0,5; R≥2.
Отсутствие ныне данных о стойких штаммах предусматривает определение какой-либо категории, отличающейся от чувствительной. Если штаммы дают в результате значения MIC, которые отличаются от результатов чувствительных штаммов, их необходимо предоставить в эталонную лабораторию для дальнейшего тестирования.
Ниже приведены данные чувствительности видов бактерий к азитромицину.
Распространенность приобретенной стойкости выделенных видов может быть разной в зависимости от местности и времени, поэтому локальная информация о резистентности необходима особенно при лечении пациентов с тяжелыми инфекциями.
Чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии. Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G) и стрептококки группы Viridans.
Аэробные грамотрицательные бактерии. Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae*^{, s}, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* и Neisseria gonorrhoeae.
Другие. Chlamidia pneumoniae*, Chlamidia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* и Ureaplasma urealyticum.
Виды, которые приобретают резистентность в единичных случаях
Аэробные грамотрицательные бактерии. Streptococcus pneumoniae* (уровень резистентности^# — 13%), Streptococcus pyogenes (уровень резистентности^# — 10–14%).
Примечание: азитромицин выявляет перекрестную резистентность с эритромицинрезистентными грамположительными штаммами.
Врожденно резистентные микроорганизмы — Enterobacteriaceae, Pseudomonas
*Виды, для которых эффективность препарата была установлена в клинических испытаниях; ^sвиды с естественной промежуточной чувствительностью; ^#уровень резистентности отображает недавно опубликованные значения выживания.
Препарат азитромицина Зетамакс — лекарственная форма с модифицированным высвобождением, которая обеспечивает полный курс терапии в однократной пероральной дозе. Данные, полученные в отдельных фармакокинетических исследованиях, проведенных среди здоровых взрослых лиц, свидетельствуют о том, что средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (С_max) и наибольшая системная экспозиция (AUC) для азитромицина достигаются в день дозирования после введения одноразовой дозы препарата азитромицина в форме гранул с модифицированным высвобождением по сравнению с дозированием традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата.
Абсорбция. Азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, — лекарственная форма для постепенного высвобождения азитромицина в тонком кишечнике. Относительная биодоступность препарата в гранулах с модифицированным высвобождением составляет 83% биодоступности препарата, упакованного в саше. С_max  достигается почти на 2,5 ч позже.
Влияние одновременного приема пищи. При введении 2 г азитромицина — гранулы с модифицированным высвобождением — у здоровых лиц после употребления высококалорийной пищи С_max и системная экспозиция повышались на 115 и 23% соответственно. После принятия здоровыми лицами стандартной пищи С_max повышалась на 119%, а системная экспозиция не изменялась. Гранулы азитромицина с модифицированным высвобождением лучше переносятся при применении натощак.
Распределение. Связывание азитромицина с белками сыворотки крови — концентрационно-зависимый процесс, снижающийся от 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при концентрации 2 мкг/мл. После перорального приема азитромицин распределяется во всех тканях организма с кажущимся объемом распределения в равновесном состоянии 31,1 л/кг массы тела. Концентрация азитромицина в тканях выше, чем в плазме и сыворотке крови. Экстенсивное распределение препарата в тканях организма может предопределять его клиническую активность. Антимикробная активность азитромицина зависит от рН и, вероятно, уменьшается при снижении рН. Следовательно, высокие концентрации препарата в тканях не следует интерпретировать как количественно-связанные с клинической эффективностью.
Метаболизм. Большая часть системно распределяемого азитромицина выделяется неизмененной с желчью. Исследование метаболизма азитромицина in vitro и in vivo не проводили.
Выведение. Концентрация азитромицина в сыворотке крови после введения одноразовой дозы 2 г в гранулах с модифицированным высвобождением снижалась соответственно полифазовой модели с окончательным периодом полувыведения 59 ч. Увеличенный период окончательного полувыведения, вероятно, обусловлен расширенным кажущимся объемом распределения.
Билиарная экскреция гранулы азитромицина, главным образом в неизмененном виде, является основным путем выведения. После недельного курса применения около 6% введенной дозы появляется в моче в неизмененном виде.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у субъектов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации — 10–80 мл/мин) не менялась после введения одноразовой дозы 1 г азитромицина с немедленным высвобождением. Между группой с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ≤10 мл/мин) и группой с нормальной функцией почек была получена статистически значимая разность показателей 0–120 AUC — 8,8 мг•ч/мл по сравнению с 11,7 мг•ч/мл; С_max — 1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл и почечного клиренса (CLr) — 2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг соответственно.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс А), умеренной (класс В) печеночной недостаточностью не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У этих пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса.
Лица пожилого возраста. Установлено, что после 5-дневного курса применения у добровольцев пожилого (старше 65 лет) возраста значение AUC несколько выше, чем в группе в возрасте младше 40 лет, однако эти данные не были статистически достоверны, поэтому коррекции дозы препарата в этом случае не требуется.
Доклинические сведения по безопасности. В некоторых тканях (например глаза, ганглиев дорзального корешка, печени, желчного пузыря, селезенки и/или поджелудочной железы) животных, которым многократно вводили азитромицин, выявляли фосфолипидоз (накопление внутриклеточных фосфолипидов). Фосфолипидоз подобной степени отмечали также в тканях новорожденных крыс и собак. Установлена обратимость этого эффекта после прекращения действия азитромицина. Значение этих данных для животных или человека не известно.

лечение при инфекциях респираторного тракта, умеренной и средней степени тяжести, вызванных чувствительными штаммами бактерий:
хронический бронхит бактериальной этиологии в фазе обострения, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae или Streptococcus pneumoniae;
острый синусит бактериальной этиологии, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
внегоспитальная пневмония, вызванная Clamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae;
фарингит/тонзиллит, обусловленный Streptococcus pyogenes.

рекомендуется принимать Зетамакс, гранулы с модифицированным высвобождением, натощак (по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи).
Применение для лечения взрослых и подростков
Рекомендуемая доза препарата для взрослых и подростков составляет 2 г одноразово. В случае рвоты (что маловероятно) в течение 5 мин после приема Зетамакса следует принять повторную дозу.
Применение для лечения больных пожилого возраста
Для больных пожилого возраста коррекция дозы Зетамакса не требуется.
Применение для лечения больных с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации — 10–80 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Зетамакса пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ≤10 мл/мин).
Применение для лечения больных с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику азитромицина, гранул с модифицированным высвобождением, у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. На основании исследований фармакокинетики препарата в лекарственных формах с немедленным высвобождением у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Зетамакса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину или любым другим макролидным или кетолидным антибиотикам, к другим компонентам препарата.

в большинстве случаев (69%) это были нарушения функции ЖКТ, такие как диарея, жидкий стул, тошнота, боль в животе или рвота. Большинство этих побочных эффектов были умеренно выраженными и в 68% эти симптомы исчезали в течение 2 дней. Побочные реакции, обусловленные применением препарата, на протяжении третьей фазы клинических испытаний азитромицина, гранул с модифицированным высвобождением, приведенные дальше согласно стандартной классификации систем организма MedDRA. Побочные явления ранжированы согласно следующей последовательности: очень частые (1/10), частые (≤1/100, ≤1/10), нечастые (1/1000, ≤1/100) и единичные (1/100 000, ≤1/1000).
Инфекции и инвазии: нечастые — вагинит и оральный кандидоз.
Нарушение функции нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение, дисгевзия (нарушение вкуса).
Нарушение функции слуха и равновесия: единичные — вертиго (головокружение).
Нарушение функции сердца: единичные — ощущение сердцебиения.
Нарушение функции ЖКТ: очень частые — диарея; частые — тошнота, боль в животе и рвота; нечастые — жидкий стул, метеоризм, диспепсия, гастрит, запор.
Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани: нечастые — кожные высыпания, зуд; единичные — крапивница.
Общие нарушения: нечастые — астения и боль в груди.
У пациентов с показателями клинических лабораторных анализов в пределах нормы во время клинических испытаний препарата отмечали существенные отклонения этих показателей без причинно-обусловленной связи с исследуемым препаратом.
Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: нечастые — лейкопения и нейтропения.
Лабораторные исследования: частые — снижение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофильных гранулоцитов и уменьшение количества бикарбонатов крови. Нечастые — повышение билирубина крови, активности АсАТ, АлАТ, мочевины крови, креатинина и изменение содержания калия в крови. При дальнейшем наблюдении установлено, что эти изменения носили обратимый характер.

как и в случае приема эритромицина и других макролидов, при приеме азитромицина иногда возникали единичные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в единичных случаях — с летальным исходом). Некоторые из этих реакций в случаях применения азитромицина имели рецидивирующий характер и требовали более продолжительного лечения и наблюдения.
В связи с тем, что печень является основным путем выведения азитромицина, пациентам с тяжелой патологией печени применять препарат следует с осторожностью.
У 33% пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GRF ≤10 мл/мин) отмечали увеличение системной экспозиции азитромицина.
У пациентов, принимающих производные алкалоидов спорыньи, вследствие сочетанного применения некоторых макролидных антибиотиков иногда возникали явления эрготизма. Данные о возможном лекарственном взаимодействии между алкалоидами спорыньи и азитромицином отсутствуют. Тем не менее вследствие теоретической возможности возникновения эрготизма, не следует сочетанно применять производные алкалоидов спорыньи и азитромицин.
Как и при применении других антибиотиков, следует помнить о возможном развитии признаков суперинфекции нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.
При применении других макролидов отмечали увеличение сердечной реполяризации и интервала Q—T, что повышало риск развития сердечной аритмии и трепетание-мерцание желудочков. При применении азитромицина у пациентов с повышенным риском развития сердечной аритмии подобный эффект нельзя полностью исключить.
Зетамакс содержит 19,36 г сахарозы. Этот препарат нельзя назначать пациентам с наследственными синдромами интолерантности к фруктозе, глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточности сахарозы-изомальтазы. Зетамакс содержит 148 мг натрия.
Применение у детей: Зетамакс не рекомендуется назначать детям в возрасте младше 12 лет.
Период беременности и кормления грудью: исследования влияния на репродуктивную функцию животных проведены при введении препарата в дозових концентрациях, соответствующих токсичным дозам для материнского организма. В этих исследованиях не получено доказательств токсического влияния азитромицина на плод. Тем не менее адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период беременности не проводили.
Поскольку исследование репродуктивной функции у животных не всегда соответствует эффекту таковых у человека, азитромицин следует назначать в период беременности лишь при крайней необходимости.
Данные о проникновении препарата в материнское молоко отсутствуют. Азитромицин можно принимать кормящим грудью только в случае крайней необходимости.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работе с другими механизмами. Доказательства того, что азитромицин может ухудшать способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют.

следует проявлять осторожность при назначении Зетамакса пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые могут увеличивать интервал Q–T (например хинидин, циклофосфамид, кетоконазол, терфенадин, галоперидол, литий).
Антациды — одновременное применение с Зетамаксом магальдрата в одноразовой дозе 20 мл не влияет на скорость и степень абсорбции азитромицина.
Все другие исследования лекарственного взаимодействия препарата азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, были проведены на лекарственных формах с немедленным высвобождением с сопоставимой общей экспозицией азитромицина (дозовый режим — в пределах от 500 до 1200 мг).
Цетиризин — при одновременном применении азитромицина не возникали явления фармакокинетического взаимодействия в равновесном состоянии или существенные изменения интервала Q–T.
Диданозин (дидезоксинозин) — совместное применение азитромицина с диданозином у ВИЧ-положительных пациентов не влияло на фармакокинетику равновесного состояния диданозина по сравнению с применением плацебо.
Дигоксин — у пациентов, одновременно получающих азитромицин и дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентраций дигоксина в плазме крови.
Зидовудин — при применении с азитромицином отмечали незначительное влияние на фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина и его глюкуронидного метаболита. Однако введение азитромицина обусловливало повышение концентрации клинически активного метаболита фосфорилированного зидовудина в мононуклеарах крови. Клиническое значение этого факта неясно.
Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома P450. Считается, что препарат не имеет фармакокинетического взаимодействия с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не является причиной индукции или инактивации цитохрома Р450 посредством цитохром-метаболитного комплекса.
Алкалоиды спорыньи — учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.
Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых происходит посредством цитохрома Р450.
Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и азитромицина не приводило к изменениям концентрации аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК- КоА-редуктазы).
Карбамазепин — отсутствует возможное влияние на концентрацию в плазме крови карбамазепина и его активного метаболита у пациентов, получающих одновременно азитромицин.
Циметидин — не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина при приеме циметидина за 2 ч до приема азитромицина.
Пероральные антикоагулянтные средства типа кумарина — азитромицин не меняет антикоагулянтный эффект варфарина, применяемого здоровыми добровольцами. Получены сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтных средств типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентами, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.
Циклоспорин — одновременное применение азитромицина и циклоспорина приводило к повышению значений С_mах и AUC 0–5 для циклоспорина. Следует быть осторожным при одновременном назначении этих препаратов. В случае необходимости их совместного применения следует проводить мониторинг концентраций циклоспорина и соответственно корректировать дозы.
Эфавиренз — одновременное применение азитромицина и эфавиренза не вызывало какого-либо существенного фармакокинетического взаимодействия.
Флуконазол — одновременное применение азитромицина не приводит к изменению фармакокинетики флуконазола. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, тем не менее при этом отмечали достоверное (на 18%) снижение C_max азитромицина, что не имело клинического значения.
Индинавир — сочетанное применение азитромицина не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира.
Метилпреднизолон — азитромицин существенно не влияет на фармакокинетику метилпреднизолона.
Мидазолам — при сочетанном применении азитромицина не выявлено существенных клинических изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама.
Нелфинавир — применение нелфинавира вызывает повышение равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекции дозы азитромицина при его сочетанном введении с нелфинавиром не требуется, необходимым является тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.
Рифабутин — сочетанное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда возникала нейтропения. Хотя нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и этим побочным явлением не установлена.
Силденафил — не получено доказательств влияния азитромицина на значение AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Терфенадин — доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином не получено.
Теофиллин — при сочетанном применении существенных доказательств клинического взаимодействия между азитромицином и теофиллином не получено.
Триазолам — не получено доказательств существенного влияния на фармакокинетические показатели при сочетанном применении азитромицина и триазолама.
Триметоприм/сульфаметоксазол — сочетанное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на Cmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значение концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовало таковому, выявляемому в других исследованиях.

опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные реакции, развивающиеся при приеме препарата в повышенных дозах, подобны тем, которые отмечали при использовании в рекомендуемых дозах. При передозировке показаны общие симптоматические и поддерживающие лечебные мероприятия.

хранить в недоступном для детей месте при температуре 15 –25 °С. Контейнер хранить плотно упакованным.