Золтонар - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОЛТОНАР

(ZOLTONAR)

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

100 мл розчину містить 5 мг золедронової кислоти (у формі моногідрату);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТХ M05B A08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотовмісних бісфосфонатів і діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резорбції кісткової тканини.

Селективна дія бісфосфонатів зумовлена їх високою спорідненістю з мінералізованою кістковою тканиною. Золедронова кислота, що застосовується внутрішньовенно, швидко розподіляється у кістковій тканині і, як і інші бісфосфонати, локалізується переважно в місцях інтенсивного обміну у кістках. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза, але це не виключає й інші механізми. Відносно довга тривалість дії золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю до зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та спорідненістю до зв’язування з кістковими мінералами.

Фармакодинамічні ефекти.

Остеопороз.

Лікування золедроновою кислотою швидко зменшує інтенсивність метаболізму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на 7 добу і до маркерів формації на 12 тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався у межах діапазону, що спостерігався до менопаузи. Не спостерігалося прогресуючого зниження рівня маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.

Дослідження безпеки впливу на кісткову тканину: доза-реакція та тривалість дії одноразового внутрішньовенного введення золедронової кислоти (від 0,8 до 500 мг/кг) досліджувались у тварин. Отримані результати надають принципові докази ефективності та безпеки для кісткової тканини при введенні золедронової кислоти у клінічно прийнятних дозах. Не спостерігалося ознак будь-яких відхилень від норми у тканині кісток або кісткового мозку, ознак порушення мінералізації, накопичення остеоїдів та перетинчатої ретикулофіброзної кісткової тканини.

Фармакокінетика.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмова концентрація активної речовини швидко збільшувалася, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім  швидко  знижувалася до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікового рівня.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення t1/2a 0,24 і t1/2b 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t1/2g  146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводять кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета, з t½ значення і вище) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39±16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04±2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу.

Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий і/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми (зв’язування становить приблизно 43-55 %), і це зв’язування не залежить від концентрації.

Окремі популяції. Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33 % кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84±29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC_(0-24), приблизно на 30-40 % при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості, порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Clcr=50-80 мл/хв) і помірного (Clcr=30-50 мл/хв) ступеня тяжкості не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів, включаючи осіб з недавнім низькотравматичним переломом стегна.

Лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів.

Лікування кісткової хвороби Педжета у дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого компонента препарату або підвищена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводилися. Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro. Золедронова кислота зв’язується з білками плазми крові незначною мірою (зв’язування становить приблизно 43-55 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв’язування, малоймовірні.

Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Золтонару в поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських препаратів, що виводяться переважно нирками.

Особливості застосування.

Загальні

Дозу 5 мг золедронової кислоти слід вводити щонайменше 15 хвилин.

Інфузію Золтонару проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку та тих, хто отримує діуретики.

Раніше існуючу гіпокальціємію необхідно лікувати адекватним прийомом кальцію і вітаміну D до початку терапії Золтонаром. Інші порушення мінерального обміну (наприклад, зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кальцію у кишечнику) необхідно також ефективно лікувати. Лікар повинен ретельно контролювати цих пацієнтів.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок при введенні Золтонару спостерігалося у пацієнтів, які вже мали в анамнезі зміни функції нирок, або у пацієнтів з іншими факторами ризику, включаючи одночасне застосування нефротоксичних препаратів, діуретиків, дегідратацію, яка виникла після введення препарату Золтонар. Порушення функції нирок спостерігалось у пацієнтів і після однократного введення препарату. Ниркова недостатність, яка потребує проведення діалізу, рідко виникала у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Для зменшення ризику побічних реакції з боку нирок необхідно враховувати наступне:

– Золтонар  не  рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс  креатиніну  < 35 мл/хв) через недостатній адекватний клінічний досвід для таких хворих;

– препарат слід застосовувати з обережністю, якщо одночасно застосовуються інші препарати, які впливають на функцію нирок;

– пацієнтам слід виміряти рівень сироваткового креатиніну перед застосуванням Золтонару;

– інфузію Золтонару, особливо пацієнтам, які приймають діуретики, проводять за умови адекватної гідратації пацієнта;

– разова доза Золтонару не повинна перевищувати 5 мг, яку слід вводити щонайменше 15 хвилин.

Остеонекроз щелепи

Про остеонекроз щелепи повідомлялося головним чином у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які проходили курс лікування бісфосфонатами, включаючи золедронову кислоту. Багато таких пацієнтів застосовували кортикостероїди та проходили курс хіміотерапії. Більшість повідомлених випадків асоціювалися зі стоматологічними процедурами, наприклад, видаленням зуба. У багатьох із цих пацієнтів відзначалися ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Отже, перед початком терапії бісфосфонатами у пацієнтів із супутніми факторами ризику (рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недотримання гігієни ротової порожнини) слід розглянути доцільність стоматологічного обстеження та належної стоматологічної профілактики. У період лікування цим пацієнтам, якщо можливо, потрібно уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепи в період терапії бісфосфонатами, стоматологічна хірургія може погіршити перебіг остеонекрозу. Дані щодо зниження ризику остеонекрозу щелепи при скасуванні терапії бісфосфонатами у пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, відсутні. Клінічна оцінка лікаря, який веде пацієнта, має бути взята за основу плану ведення пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Лікування постменопаузального остеопорозу, остеопорозу у чоловіків та лікування і профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу

Пацієнтам з остеопорозом рекомендоване додаткове призначення препаратів кальцію та вітаміну D при недостатньому отриманні цих речовин з їжею.

Профілактика повторних переломів після переломів стегна

Рекомендується додаткове призначення кальцію та вітаміну D.

Атипові переломи стегнової кістки

Повідомлялося про атипові підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки на фоні терапії бісфосфонатами, переважно у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косі переломи з короткою лінією перелому можуть виникати будь-де по всій довжині стегнової кістки: від ділянки нижче малого вертлюга до ділянки вище надвиросткового підвищення. Ці переломи виникають після мінімальної травми або взагалі без неї, а в деяких пацієнтів  біль у ділянці стегна чи паху, що часто супроводжується рентгенологічними ознаками стресового перелому, з’являється за тижні або місяці до виявлення повного перелому стегнової кістки. Нерідко переломи є двобічними; тому у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і в яких підтверджено діафізарний перелом стегнової кістки, необхідно також обстежити інше стегно. Відзначалося сповільнене зрощення таких переломів. Питання щодо припинення терапії бісфосфонатами у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглядати після ретельного обстеження пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку співвідношення між користю та ризиком.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль у ділянці стегна, тазостегнового суглоба або паху, і всіх пацієнтів, у яких спостерігаються такі симптоми, слід обстежити щодо неповного перелому стегнової кістки.

Скелетно-м’язовий біль

Повідомлялося про поодинокі тяжкі та такі, що спричиняють інвалідизацію, болі кісток, суглобів та м’язів у пацієнтів, які застосовували бісфосфонати, включаючи препарат Золтонар.

Лікування хвороби Педжета

Підвищена резорбція кісток – характерна ознака хвороби Педжета. Внаслідок швидкого прояву впливу золедронової кислоти на резорбцію кісток може розвиватися транзиторна гіпокальціємія, іноді – симптоматична, яка зазвичай максимальна у перші 10 днів після інфузії Золтонару. Тому при застосуванні Золтонару рекомендується адекватний прийом вітаміну D. Крім того, для пацієнтів з хворобою Педжета протягом не менше ніж 10 днів після початку застосування Золтонару наполегливо рекомендується адекватне застосування добавок кальцію − не менше 500 мг елементарного кальцію двічі на день. Пацієнтів слід інформувати про симптоми гіпокальціємії. Для пацієнтів групи ризику має бути передбачений клінічний моніторинг.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію. Потенційний ризик для людини невідомий. Золтонар протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Небажані реакції, такі як запаморочення, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, хоча досліджень цього ефекту Золтонару не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

Лікування постменопаузного остеопорозу, остеопорозу у чоловіків, лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією: рекомендована доза – 1 внутрішньовенна інфузія 5 мг Золтонару на рік.

Оптимальна тривалість лікування остеопорозу бісфосфонатами не була встановлена. Необхідність продовження лікування слід періодично переглядати, оцінцюючи користь і ризик при застосуванні препарату Золтонар індивідуально для кожного пацієнта, особливо після 5 або більше років застосування препарату.

Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна рекомендується введення препарату Золтонар через два або більше тижнів після операції з приводу перелому стегна.

Лікування хвороби Педжета: рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Золтонару. Препарат призначають лише лікарі з досвідом лікування хвороби Педжета. Даних про повторне лікування препаратом немає. Після одноразового лікування хвороби Педжета препаратом Золтонар спостерігається тривалий період ремісії. Однак, повторне лікування Золтонаром може призначатися пацієнтам з рецидивом захворювання, спричиненим підвищенням рівня лужної фосфатази в сироватці, пацієнтам, у яких не було досягнуто нормалізації рівня лужної фосфатази в сироватці, або пацієнтам із симптомами, що зберігаються протягом 12 місяців від початку лікування.

Золтонар (5 мг на 100 мл готового для інфузії розчину) вводиться внутрішньовенно через систему, налаштовану на стабільну швидкість інфузії.

Час інфузії повинен становити не менше 15 хвилин.

Інфузію Золтонару проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які отримують діуретики.

У зв’язку із застосуванням препарату Золтонар рекомендується адекватний прийом кальцію і вітаміну D. Крім того, пацієнти з хворобою Педжета потребують застосування кальцію додатково, принаймні 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 діб після введення Золтонару.

Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна перед першим введенням препарату  Золтонар  рекомендується  застосування вітаміну D в ударній дозі від 50 000 до 125 000 МО перорально або внутрішньом’язово.

Частоту симптомів, що виникають протягом перших трьох днів після введення препарату, можна зменшити шляхом прийому парацетамолу або ібупрофену одразу після введення препарату Золтонар.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Призначення Золтонару пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв не рекомендується через нестачу адекватного клінічного досвіду у таких хворих.

Регулювання дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 5 мл/хв не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Регулювання дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку (³ 65 років). Регулювання дози не потрібне, оскільки біодоступність, розподіл і виведення препарату у пацієнтів літнього віку і молодших суб’єктів були подібними.

Інструкції щодо застосування препарату. Золтонар не можна змішувати або вводити внутрішньовенно з будь-яким іншим лікарським засобом. Препарат потрібно вводити через окрему систему для внутрішньовенних інфузій при постійній швидкості введення. Якщо розчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовується тільки одноразово. Невикористаний розчин слід утилізувати.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. У протилежному випадку за час і умови зберігання його до моменту застосування несе відповідальність користувач, і препарат зазвичай слід зберігати не більше 24 годин при температурі 2-8 ºC.

Діти.

Не рекомендовано призначати дітям (віком до 18 років), оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату даній віковій групі.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально та/або інфузією кальцію глюконату.

Побічні реакції.

Протягом 3 днів після застосування Золтонару зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії та озноб. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

Найбільш серйозними виявленими побічними реакціями були: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

Небажані реакції, пов’язані із застосуванням Золтонару, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів.

Інфекції та інвазії:  грип, назофарингіт.

З боку системи крові:  анемія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспазму, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.

З боку метаболізму: гіпокальціємія*; анорексія, зниження апетиту.

З боку психіки: безсоння.

З боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення; летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.

З боку органів зору: гіперемія очей; кон’юнктивіт, біль в очах; увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки; склерит та запалення ока.

З боку органів слуху та лабіринту: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: фібриляція передсердь; підсилене серцебиття, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя; артеріальна гіпотензія (у деяких пацієнтів на фоні факторів ризику).

З боку дихальної системи: кашель, задишка.

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея; диспепсія, біль у епігастрії, біль у животі, шлунково-стравохідна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит**.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висип, гіпергідроз, свербіж, еритема.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках; біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м’язів, біль у плечі, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість; атиповий підвертлюжний та діафізарний перелом стегнової кістки (небажана реакція класу бісфосфонатів); остонекроз щелепи.

З боку сечостатевої системи: підвищення креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія;  порушення функції нирок. Рідкісні випадки ниркової недостатності, що вимагають гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки спостерігалися у пацієнтів з існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як літній вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація у постінфузійному періоді.

Лабораторні показники: підвищення рівня С-реактивного протеїну; зниження рівня кальцію крові.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом введення: гарячка; грипоподібні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція у місці введення; периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження;

вторинна дегідратація організму, пов’язана з такими симптомами, як лихоманка, блювання та діарея, що розвиваються після введення препарату.

* Поширені тільки при хворобі Педжета.

** Спостерігалися у пацієнтів, які одночасно приймали глюкокортикостероїди.

Порушення функції нирок.

При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. За даними, отриманими у ході реєстраційних досліджень золедронової кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними з Золтонаром, була такою: у пацієнтів із множинною мієломою – 3,2 %, раком простати – 3,1 %, раком молочної залози – 4,3 %, раком легень та іншими солідними пухлинами – 3,2 %. Фактори, що можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності та виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи.

Випадки остеонекрозу (в основному щелепи) спостерігалися переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту. У багатьох із цих пацієнтів були прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, як, наприклад, видалення зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Атипові переломи стегнової кістки.

Протягом періоду постреєстраційного маркетингового застосування зрідка повідомлялося про такі реакції: гострі підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Після розкриття флакону препарат зберігати при температурі 2-8 °С та використати протягом 24 годин.

Несумісність.

Розчин Золтонару для інфузій не можна змішувати з розчинами, які містять іони кальцію та інші бівалентні катіони.

Упаковка.

100 мл розчину у флаконі, 1 флакон в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ідол Ілач Долум Сан. ве Тідж. А.Ш., Туреччина/ Іdol Іlac Dolum San. ve Tic. A.S., Turkey.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Давутпаша Джад. Джебеалібей Сок. № 20, Топкапі/Стамбул/

Davutpasa Cad. Cebealibey Sok. No: 20, Topkapі/Іstanbul.

Заявник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина/

WORLD MEDICINE ІLAC SAN. VE TІC. A.S., Turkey.

Инструкция отсутствует