Зомета - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗОМЕТА

(ZOMETA)

Склад:

діюча речовина: золедронова кислота;

5 мл концентрату містять 4 мг кислоти золедронової безводної, що відповідає 4,264 мг кислоти золедронової моногідрату;

допоміжні речовини: маніт Е 421, натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Біс фосфонати. Код АТС   М 05В А 08.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Гіперкальціємія, пов'язана зі злоякісною пухлиною.

- Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини   у пацієнтів зі

  злоякісними новоутвореннями (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура,            

  ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія у      

  пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями).

- Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією    

  раку молочної залози в пост менопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами

  ароматази (AIs).

Протипоказання.

Вагітність та період годування груддю; гіпер чутливість до золедронової кислоти, інших біс фосфонатів або будь-яких компонентів, що входять до складу даного лікарського засобу.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо венно.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями.

Для дорослих та пацієнтів літнього віку зі злоякісними новоутвореннями з ураженням кісток рекомендована доза для профілактики симптомів з боку ураженої кісткової тканини становить 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і призначається у вигляді одноразової внутрішньо венної інфузії протягом щонайменше 15 хв 1 раз на 3-4 тижні.

Пацієнти також потребують щоденного призначення препаратів кальцію внутрішньо в дозі 500 мг та 400 МО вітаміну D на добу.

Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в пост менопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами аромата-

зи (AIs).

Для дорослих та пацієнтів літнього віку рекомендована доза при даному показанні становить

4 мг золедронової кислоти 1 раз на 6 місяців. Концентрат повинен бути розведений у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і призначається у вигляді одноразової внутрішньо венної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин.

Пацієнти також потребують щоденного призначення препаратів кальцію внутрішньо в дозі 500 мг та 400 МО вітаміну D на добу.

Лікування гіперкальціємії, пов'язаної зі злоякісною пухлиною.

Для дорослих та людей літнього віку рекомендована доза при гіперкальціємії (рівень кальцію в сироватці з корекцією по рівню альбуміну ≥ 12 мг/дл або 3 ммоль/л) становить 4 мг золедронової кислоти. Концентрат повинен бути розведений у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і призначається при діагностованій гіперкальціємії у вигляді одноразової внутрішньо венної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин 1 раз на 3-4 тижні. Перед введенням Зомети слід оцінити рідинний баланс пацієнта і переконатись у тому, що ознаки зневоднення відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Гіперкальціємія, пов'язана зі злоякісною пухлиною. Лікування гіперкальціємії у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе лише після оцінки ризику і користі лікування. Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з рівнем креатині ну в сироватці

>400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам із рівнем креатині ну в сироватці

< 400 мкмоль/л або < 4,5 мг/дл особливий режим дозування не потрібний.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями та   запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в пост менопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

На початку лікування препаратом Зомета пацієнтів із множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини, а також жінок з ранньою стадією раку молочної залози в пост менопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs) повинні бути визначені рівні креатині ну в сироватці крові та кліренс креатині ну. Зомета не рекомендується пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження по застосуванню Зомети не проводилися у пацієнтів з рівнем   креатині ну у сироватці, що становив  > 265 мкмоль/л або > 3,0 мг/дл.

Пацієнтам вищезазначених категорій при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатині ну від 30 до 60 мл/хв) рекомендуються такі дози Зомети:

Дози препарату були розраховані, виходячи із заданої AUC 0,66 (мг● год/л) (КК = 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня,   при якому досягається така AUC, як у пацієнтів з кліренсом креатині ну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатині ну в сироватці слід вимірювати перед введенням кожної дози препарату, а лікування слід припинити, якщо функція нирок погіршиться.

У клінічних випробуваннях   погіршення функції нирок визначається таким чином:

• для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатині ну в сироватці (< 1,4 мг/дл або

     < 124 мкмоль/л) - підвищення показника на 0,5 мг/дл або 44 мкмоль/л;

• для пацієнтів з ненормальним початковим рівнем креатині ну в сироватці (> 1,4 мг/дл або >124 мкмоль/л) - підвищення показника на 1 мг/дл або 88 мкмоль/л.

Лікування Зометою слід відновлювати у тій самій дозі, що й до переривання лікування.

Інструкції щодо приготування зменшених доз препарату Зомета.

Візьміть відповідний об’єм необхідного рідкого концентрату:

4,4 мл    - для дози 3,5 мг

4,1 мл    - для дози 3,3 мг

3,8 мл    - для дози 3 мг

Взяту кількість рідкого концентрату слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Дозу слід вводити у вигляді разової внутрішньо венної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Перед застосуванням охолодженого розчину необхідно попередньо дати йому відстоятися при кімнатній температурі.

Побічні реакції.

Побічні реакції класифіковані за частотою випадків їх проявів: дуже часто (³ 1/10), часто (³1/100, <1/10), іноді (³ 1/1000, <1/100), рідко (³ 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія; іноді - тромбоцит опенія, лейкопенія; рідко - панцитопенія.

З боку нервової системи: часто - головний біль; іноді - запаморочення, парестезії, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор.

Психічні розлади: іноді - занепокоєння, порушення сну; рідко - сплутаність свідомості.

З боку органу зору: часто - кон’юнктивіти; іноді - помутніння зору; дуже рідко - увеїт, епісклерит.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді - діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: іноді - диспное, кашель.

З боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку кістково-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: часто - біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; іноді - м’язові судоми.

З боку серцево-судинної системи: іноді – артеріальна гіпертензія, гіпотензія; рідко - брадикардія.

З боку нирок та сечовивідної системи: часто – порушення функції нирок; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи: іноді - реакції гіпер чутливості; рідко - ангіо невротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці введення препарату: часто - пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи крові до обличчя); рідко - астенія, периферичний набряк, реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), біль у грудях, збільшення маси тіла.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто - підвищення рівня креатині ну і сечовини в крові, гіпокальціємія; іноді - гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Пост маркетингові спостереження. Про випадки остеонекрозу (переважно щелеп) повідомлялося переважно у хворих на рак, яких лікували біс фосфонатами, у тому числі препаратом Зомета (рідкісні випадки). У більшості цих пацієнтів були ознаки місцевої інфекції, у тому числі остеомієліт, і більшість повідомлень стосувалося хворих на рак, у яких ускладнення розвивались після видалення зубів або інших стоматологічних хірургічних операцій. Остеонекроз щелеп був спричинений багатьма добре відомими факторами ризику, у тому числі діагностованим раком, супутньою терапією (хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди) та супутніми захворюваннями (анемія, коагулопатія, інфекції, що передуюють захворюванням ротової порожнини). Хоча причинний зв’язок не був установ лений, краще уникати стоматологічних хірургічних втручань, оскільки одужання може бути дуже тривалим.. У дуже рідкісних випадках артеріальна гіпотензія призводила до непритомності або судинної недостатності, переважно у пацієнтів з факторами ризику.

Передозування.

Відсутні дані про гостру інтоксикацію при застосуванні Зомети. Необхідно з особливою увагою спостерігати за пацієнтами, які одержують дози, що перевищують рекомендовані. У разі клінічно значущої гіпокальціємії зворотний ефект може бути досягнутий інфузією глюконату кальцію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний в період   вагітності та годування груддю.

Діти.

Досвід застосування препарату у дітей відсутній, тому препарат не слід застосовувати в педіатричній практиці.

Особливості застосування.

До призначення препарату Зомета пацієнти повинні бути обстежені, щоб гарантувати, що вони відповідно гідратовані.

Стандартні метаболічні параметри, пов'язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфату і магнію, а також креатині ну в сироватці, повинні бути ретельно перевірені після початку терапії препаратом Зомета. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може знадобитися короткочасна додаткова терапія. Не ліковані пацієнти з гіперкальціємією мають деякий ступінь порушення функції нирок, тому необхідно ретельно проводити   моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та ознаками погіршення функції нирок повинні бути ретельно обстежені перед тим, як зробити висновок чи переважає потенційна користь тривалого лікування препаратом Зомета можливий ризик.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів із метастазами в кістки, з метою запобігання симптомам, пов'язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту лікування настає через 2 - 3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням біс фосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли Зомети або інших біс фосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні Зомети в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе.

Підвищення рівня креатині ну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат в рекомендованих дозах для запобігання виникнення симптомів з боку хребта.

Перед прийомом кожної дози Зомети у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатині ну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам з ранньою стадією раку молочної залози в пост менопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) при   запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломів кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Зомета (дивись таблицю в розділі «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів, в яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатині ну повернеться до початкового значення в межах 10 % від початкової величини.

Через можливий вплив біс фосфонатів, у тому числі Зомети, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних з клінічної безпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (в клінічних випробуваннях визначається як креатинін сироватки > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл для пацієнтів з   гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки більше 265 мкмоль/л або > 3 мг/дл для пацієнтів з метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в пост менопаузальному періоді під час   лікування інгібіторами ароматази (AIs) при   запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломів кісток відповідно) на початку і лише обмеженими фармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатині ну < 30 мл/хв), застосування Зомети у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Оскільки доступні лише обмежені клінічні дані у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, ніякі певні рекомендації не можуть бути зроблені для цієї категорії пацієнтів.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи в онкологічних хворих, лікування яких включало біс фосфонати. Більшість пацієнтів також отримував хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов'язані зі стоматологічними процедурами типу видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

У пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування біс фосфонатами повинно проводитися обстеження ротової порожнини з відповідною профілактичною стоматологією.

Під час лікування дані пацієнти повинні, по можливості, уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких під час терапії біс фосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Для пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, немає даних, які дають можливість припустити, чи зменшить ризик остеопорозу щелепи припинення лікування біс фосфонатами. Рішення лікаря повинно керуватися планом ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки користі і ризику.

      У пост маркетингових дослідженнях для пацієнтів, які приймали біс фосфонати, в тому   числі і Зомету, повідомлялося про сильний, а інколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах. Однак такі повідомлення були поодинокими. Час появи симптомів займає від одного дня до кількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптоми послаблювались після припинення лікування. В даній категорії пацієнтів симптоми поверталися після відновлення лікування тим самим препаратом або іншим біс фосфонатом.

Оскільки препарат Зомета містить ту ж саму активну речовину (золедронова кислота), що й препарат Акласта, не рекомендовано призначати Акласту пацієнтам, які отримують лікування препаратом Зомета.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати авто транспортом і працювати зі складними механізмами не проводилися, але у випадку появи побічних ефектів з боку ЦНС слід уникати таких видів діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При проведенні клінічних досліджень препарат Зомета призначався паралельно з протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками і аналгетиками. Не було виявлено клінічних ефектів, які могли б вказувати на взаємодію препаратів. Золедронова кислота не виявляє помітного зв'язування з білками плазми та не інгібує ензим Р 450   людини in vitro, однак за належною формою клінічне дослідження взаємодії препаратів не проводилося. Рекомендується з особливою обережністю призначати біс фосфонати, такі як Зомета, паралельно з аміноглікозидами, оскільки одночасне застосування препаратів може призводити до більш тривалого, ніж необхідно, зниження рівня кальцію в сироватці. Треба бути обережними при призначенні Зомети та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагнезіємії при застосуванні препарату.

У хворих на мієлому ризик дисфункції нирок може підвищуватися, коли внутрішньо венні біс фосфонати типу Зомета застосовуються рaзом з талідомідом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до класу біс фосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є потужним інгібітором остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія біс фосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластичної активності, на сьогодні не з'ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібування остеокластної кісткової резорбції, золедронова кислота має певні протипухлинні властивості, які підвищують ефективність лікування метастатичного ураження кісток.

In vivo - інгібування остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro - інгібування остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники під час одноразових 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8, і 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнтів із метастазами в кістках не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти, плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінці періоду інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і < 1 % піка - через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % піка до другої інфузії препарату на 28-й день.

Внутрішньо венно введена золедронова кислота виводиться трифазово: швидке двофазове виведення з великого кола кровообігу, з періодом напів виведення t_1/2 альфа 0,24 і t_1/2 бета 1,87 години, за яким відбувається фаза тривалої елімінації з кінцевим періодом напів виведення t_1/2 гама 146 годин. Після застосування багаторазових доз даного препарату, введеного кожні 28 днів, накопичення його в плазмі не спостерігалося. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози виводиться з сечею, у той час як залишок переважно зв'язується з кістковою тканиною. З кісткової тканини залишки дози повільно повертаються до системної циркуляції і виводяться нирками. Загальний кліренс становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози, на нього також не впливають стать, вік, раса та маса тіла. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв веде до 30 % зменшення концентрації золедронової кислоти у кінці інфузії, але не має впливу на криву концентрації.

Відсутні дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у хворих з гіперкальціємією, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю. Золедронова кислота не інгібує ензим Р 450 людини in vitro, не підлягає біо трансформації, за даними експерементальних досліджень

< 3 % введеної дози виводиться з фекаліями, даючи підставу думати, що функціональний стан печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золендронової кислоти.

Золедронова кислота не має спорідненості з клітинними компонентами крові, її зв'язування з білками плазми досить низьке (приблизно 56 %) і не залежить від концентрації золедронової кислоти у сироватці.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатині ну, нирковий кліренс відображає 75 ± 33 % кліренсу креатині ну. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з кліренсом креатині ну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти – 37 % або 72% відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих з гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Несумісність.

З метою запобігання несумісності, концентрат препарату Зомета підлягає розведенню в стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Препарат не слід змішувати з розчинами, які містять кальцій, наприклад, розчином Рінгера.

У дослідженнях зі скляними флаконами, а також кількома типами ін фузійних пакетів та ін фузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показано відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 º С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після розведення в стерильному фізіологічному розчині чи 5 % розчині глюкози препарат стабільний протягом  24 годин при температурі  2-8 º С.

Після асептичного розведення необхідно використовувати готовий до застосування продукт негайно.

Упаковка.

Концентрат   для приготування розчину для інфузій (4 мг/5 мл) по 5 мл   у флаконі  № 1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження.

Шаффхаусерштрассе   СН-4332, Штейн, Швейцарія.

золедроновая кислота относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на костную ткань, и является одним из самых сильнодействующих ингибиторов костной резорбции.
Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В исследованиях, проведенных на животных, было показано, что золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота имеет определенные противоопухолевые свойства, повышающие эффективность лечения метастатического поражения костей.
In vivo — ингибирование остеокластической костной резорбции, что действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, снижает антиангиогенное и противоболевое действие.
In vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое и проапоптостатическое действие на клетки опухоли, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.
Фармакокинетические показатели золедроновой кислоты, вводимой в виде однократной инфузии в течение 5 и 15 мин в дозах 2; 4; 8 и 16 мг у 64 пациентов с метастазами в костях не зависели от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро повышались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до ≤10% пика через 4 ч и ≤1% пика через 24 ч с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пика до второй инфузии препарата на 28-й день.
В/в введенная золедроновая кислота выводится трехфазно: быстрое двухфазное выведение из большого круга кровообращения с периодом полувыведения T_1/2α 0,24 и T_1/2β 1,87 ч, далее фаза длительной элиминации с конечным периодом полувыведения T_1/2γ 146 ч. После применения многократных доз данного препарата, применяемого каждые 28 дней, накопления его в плазме крови не отмечалось. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде через почки. На протяжении первых 24 ч 39±16% введенной дозы выводится с мочой, в то время как остаток преимущественно связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч, не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин обусловило снижение концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии на 30%, но не повлияло на AUC.
Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.
Золедроновая кислота не обладает сродством к клеткам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Почечный клиренс золедроновой кислоты корелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс — 75±33% клиренса креатинина. Результаты анализа популяций показал, что у больных с клиренсом креатинина от 20 мл/мин (ОПН) или 50 мл/мин (средняя недостаточность) относительный клиренс золедроната 37 или 72% соответственно. Данные о больных с ОПН (≤30 мл/мин) отсутствуют.

гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью; профилактика симптомов, связанных с костной тканью (профилактика патологических переломов костей, компрессии позвоночника, осложнений после хирургических вмешательств и лучевой терапии, гиперкальциемии) у пациентов со злокачественными новообразованиями с поражением костей. Предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs).

препарат применяется в/в.
Профилактика симптомов, связанных с повреждением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями
Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза при профилактике симптомов со стороны костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями с повреждением костей — 4 мг золедроновой кислоты. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра декстрозы, который в виде одноразовой 15-минутной в/в инфузии 1 раз в 3–4 нед.
Пациентам также необходимо назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D ежедневно.
Предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs)
Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза при данном показании представляет 4 мг золедроновой кислоты 1 раз в 6 мес. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра декстрозы и назначается в виде одноразовой 15-минутной в/в инфузии.
Пациентам также необходимо назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D ежедневно.
Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью
Взрослые и пациенты пожилого возраста. При гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг золедроновой кислоты. Концентрат должен быть разведен в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы, который назначается в виде одноразовой 15-минутной в/в инфузии. До введения Зометы следует оценить степень гидратации пациента. Инфузию Зометы проводят при условии отсутствия признаков обезвоживания пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, связанная со злокачественной опухолью. Лечение Зометой пациентов с гиперкальциемией, с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки риска и пользы лечения. В клинических исследованиях пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови 400 мкмоль/л или 4,5 мг/дл были исключены. Пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≤400 мкмоль/л или ≤4,5 мг/дл особого режима дозирования не требуется.
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями и предупреждение потери костной ткани и переломов костей у женщин на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs)
В начале лечения Зометой пациентам с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли, а также у женщин на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs), следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Зомета не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин).
Пациентам указанных категорий при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), рекомендуются следующие дозы Зометы.

*Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=0,66 мг•ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин). Снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек допускается, чтобы достичь такого же значения AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.
После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед приемом каждой дозы Зометы и в случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В клинических испытаниях нарушение функции почек было определено следующим образом:
для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (≤1,4 мг/дл или ≤124 мкмоль/л), повышение ≥0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;
для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (1,4 мг/дл или 124мкмоль/л), повышение ≥1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л.
Терапию Зометой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.
Инструкции по приготовлению сниженных доз Зометы
Взять соответствующий объем необходимого жидкого концентрата:
4,4 мл для дозы 3,5 мг;
4,1 мл для дозы 3,3 мг;
3,8 мл для дозы 3,0 мг.
Взятое количество жидкого концентрата следует разбавить в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или в 5% р-ре декстрозы. Дозу следует вводить в виде разовой в/в инфузии в течение не менее 15 мин.
Перед применением охлажденного р-ра необходимо предварительно дать ему отстояться при комнатной температуре.

повышенная чувствительность к бисфосфонатам, золедроновой кислоте и любым другим компонентам, входящим в состав препарата. Период беременности и кормления грудью.

классифицированы по частоте случаев их проявлениям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), включая отдельные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкуса, гипостезия, гиперстезия, тремор.
Со стороны психики: иногда — возбуждение, нарушение сна; редко — спутанность сознания.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; иногда — помутнение зрения; очень редко — увеит, эписклерит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда — диспноэ, кашель.
Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — зуд, кожная сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; иногда — мышечные судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — АГ, гипотензия; редко — брадикардия.
Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — почечные нарушения; иногда — ОПН, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы крови к лицу); редко — астения, периферический отек, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), боль в груди, увеличение массы тела.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.
Несмотря на то что при применении Зометы бронхостеноз не наблюдался, применение других бисфосфонатов у пациентов с астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, было связано с бронхостенозом.
Постмаркетинговые наблюдения. Сообщалось о редких случаях остеонекроза (прежде всего челюстей) у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета. У многих пациентов имелись признаки местной инфекции, включая остеомиелит, большинство сообщений относится к пациентам онкологического профиля, у которых осложнения развивались после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюстей был вызван множественными подтвержденными факторами риска, в том числе подтвержденным диагнозом рак, сопутствующей терапией (химиотерапия, лучевая, кортикостероидная терапия) и другими патологическими состояниями (например анемия, коагулопатии, инфекция, ранее существующее заболевание полости рта). Хотя причинная связь не может быть установлена, следует избегать стоматологических хирургических вмешательств, поскольку выздоровление может быть длительным. В очень редких случаях гипотония приводила к обмороку или сосудистой недостаточности, преимущественно у пациентов с основными факторами риска.

до назначения Зометы пациентам следует провести гидратацию.
Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, а также креатинина в сыворотке крови, должны быть тщательно проверены после начала терапии Зометой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Нелеченые пациенты с гиперкальциемией имеют некоторую степень нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек.
Пациенты с гиперкальциемией, индуцированной опухолью и признаками ухудшения функции почек должны быть тщательно обследованы относительно того, превышает ли потенциальная польза длительной терапии препаратом Зомета возможный риск.
При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в костях с целью предотвращения событий со стороны скелета следует учитывать, что начало эффекта достигается через 2–3 мес.
Были сообщения о почечной дисфункции, связанные с применением бисфосфонатов. Факторы, повышающие возможность нарушения функции почек: дегидратация, ранее существующее нарушение функции почек, многократные приемы Зометы или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано в настоящее время. Хотя при введении Зометы в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, ухудшение функции почек возможно.
Повышение уровня креатинина в сыворотке крови также наблюдается у некоторых пациентов, постоянно принимающих Зомету в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов со стороны позвоночника.
Перед приемом каждой дозы Зометы у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в костях и женщинам на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) при предотвращении потери массы костной ткани и переломов костей с незначительным или умеренным нарушением функции почек рекомендуется Зомета в более низких дозах. У пациентов, у которых отмечают ухудшение функции почек во время лечения, прием Зометы можно возобновлять только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% исходной величины.
Ввиду потенциального воздействия бисфосфонатов, в том числе и Зометы, на функцию почек из-за отсутствия обширных клинических данных по безопасности у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (в клинических испытаниях определено как уровень креатинина в сыворотке крови ≥400 мкмоль/л или ≥4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной злокачественной опухолью и креатинин сыворотки ≥265 мкмоль/л или ≥3,0 мг/дл для больных с метастазами в кости и у женщин на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматази (AIs) для предотвращении потери массы костной ткани и переломов костей соответственно), в начале лечения и при наличии лишь ограниченных фармакокинетических данных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), применять препарат не рекомендуется.
Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.
Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.
Об остеонекрозе челюсти сообщалось у пациентов онкологического профиля, получающих схемы лечения, включающие бисфосфонаты. Многие из этих пациентов получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев было связано со стоматологическими процедурами (удаление зуба). Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.
У пациентов с сопутствующими факторами риска (например рак, химиотерапия, терапия кортикостероидами, недостаточная гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами должен проводиться осмотр полости рта с соответствующей профилактической стоматологией.
Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Данные отсутствуют относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти. Лечащий врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанном на индивидуальной оценке пользы/риска.
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острой, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышечной боли у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Время до начала симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения отмечалось уменьшение выраженности симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.
Период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Дети. Опыт применения препарата у детей отсутствует, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследование относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились, но в случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС нужно избегать таких видов деятельности.
Несовместимость. С целью предотвращения несовместимости, концентрат препарата Зомета подлежит разведению в стерильном 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре декстрозы. Препарат не следует смешивать с р-рами, содержащими кальций, например р-ром Рингера.
В исследованиях со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы), показано отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

в проведенных клинических исследованиях одновременно с Зометой назначали другие, часто применяемые лекарственные средства, — противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует энзим Р450. Тем не менее, специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на сывороточную концентрацию кальция, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться пониженным дольше, чем требуется. Следует быть осторожными при назначении Зометы и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии.
У пациентов с миеломной болезнью риск нарушения функции почек может быть при одновременном назначении в/в бисфосфонатов, таких как Зомета, и в комбинации с талидомидом.

данных о случаях острой передозировки Зометы не отмечено. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендуемую, должен находиться под постоянным медицинским наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии глюконата кальция.

флаконы хранить при температуре не выше 30 °С.
После вскрытия флакона при приготовлении р-ра после полного разведения в 100 мл изотонического р-ра натрия хлорида или в 5% р-ре декстрозы препарат стабилен на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С.
После асептического растворения и разведения желательно использовать готовый к применению препарат немедленно. Общее время с момента разведения, хранения в холодильнике (при температуре 2–8 °С) и до окончания введения не должно превышать 24 ч.