Адрибластин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АДРИБЛАСТИН ШВИДКОРОЗЧИННИЙ

(ADRIBLASTIN^® RAPID DISSOLUTION)

Склад:

діюча речовина: doxorubicin;

1 флакон містить доксорубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат (Е 218), лактоза безводна;

розчинник: вода для ін’єкцій (для дозування 10 мг).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат у вигляді пористого коржа або пористої маси червоного кольору, що міститься у флаконах з безбарвного скла.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені сполуки. Код ATХ L01D B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Принцип дії

Принцип дії Адрибластину пов’язаний з його здатністю зв’язуватися з ДНК та пригнічувати синтез нуклеїнових кислот. Дослідження культури клітин показали, що антибіотик проникає в середину клітини, безпосередньо в навколоядерцевий хроматин. Спостерігається швидке пригнічення синтезу нуклеїнових кислот та мітотичної активності, а також поява хромосомних аберацій. У дослідженнях на тваринах доксорубіцин виявився ефективним у терапії ряду пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дослідження з внутрішньовенним введенням міченого препарату Адрибластин свідчать про швидке зниження концентрації лікарського засобу у плазмі крові, проте виведення препарату з сечею та жовчю є досить повільним через швидкий розподіл у тканинах. Рівень виведення препарату з сечею, визначений за допомогою люмінесцентних методів через 5 днів, становить приблизно 5 % від введеної дози; виведення препарату з жовчю (основний шлях) через 7 днів становить 40-50 % від введеної дози. Порушення функції печінки призводить до повільнішого виведення препарату і відповідно спричиняє його накопичення у плазмі крові та тканинах.

Адрибластин не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Клінічні характеристики.

Показання.

Адрибластин застосовують для послаблення симптомів при ряді неопластичних патологій, у тому числі при лікуванні раку молочної залози, легень, сечового міхура, щитовидної залози і яєчників; остеосаркоми та саркоми м'яких тканин, лімфоми Ходжкіна та неходжкінських лімфом, нейробластоми, пухлини Вільмса, гострого лімфобластного лейкозу та гострої мієлобластної лейкемії. Адрибластин виявляє позитивний ефект у разі поверхневого раку сечового міхура при інтравезикальному введенні препарату як після трансуретральної резекції (профілактичне лікування), так і з терапевтичною метою.

Також отримано позитивні результати при лікуванні інших видів солідних пухлин, проте досвід застосування препарату все ще досить обмежений для обґрунтування його особливих показань.

Протипоказання.

Гіперчутливість до доксирубіцину або до інших компонентів препарату, інших антрациклінів чи антрацендіонів.

При внутрішньовенному введенні:

- персистуюча мієлосупресія;

- тяжка печінкова недостатність;

- нещодавно перенесений інфаркт міокарда;

- тяжка аритмія;

- тяжка серцева недостатність;

- попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

При інтравезикальному введенні:

- інфекції сечовивідного тракту;

- запалення сечового міхура;

- гематурія.

Особливі заходи безпеки.

Вміст флакона знаходиться під від'ємним тиском для зменшення утворення аерозолю при відновленні розчину, тому слід бути особливо обережними при введенні голки. Слід уникати вдихання аерозолю, що утворюється при відновленні розчину.

Адрибластин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії з вільним потоком розчину.

При роботі з антинеопластичними засобами необхідно дотримуватись наступних заходів безпеки:

• персонал повинен уміти правильно розводити розчин і поводитися з ним;

-    вагітним співробітникам забороняється працювати з препаратом;

-    при роботі з препаратом персонал повинен використовувати індивідуальні засоби безпеки: окуляри, халати, маски та одноразові рукавиці;

-    необхідно виділити спеціальну зону для розведення препарату (бажано під системою з ламінарним потоком). Необхідно захистити робочу поверхню поглинаючим папером на пластиковій основі;

-    усі матеріали, що використовуються при розведенні та введенні препарату, а також для прибирання, у тому числі рукавиці, помістити у мішки для утилізації сміття з високим ступенем ризику;

-    у разі контакту зі шкірою ретельно промити уражену ділянку з водою та милом, а в разі контакту з очима – промити очі розчином бікарбонату натрію. Пройти ретельний огляд у спеціаліста;

-    у разі випадкового потрапляння препарату на одяг замочити його в 1 % розчині гіпохлориту натрію, потім добре прополоскати у воді;

-    утилізувати всі матеріали. що використовуються для прибирання як зазначено вище (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доксорубіцин входить в основу цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також P-глікопротеїну (P-gp). Відзначаються клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6, та/або P-gp (наприклад з верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися стимуляторами CYP3A4 (наприклад фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та симуляторами P-gp123.

Поєднання циклоспорину з доксорубіцином може призвести до збільшення ділянки під кривою «концентрація-час» як для доксорубіцину, так і для доксорубіцинолу, імовірно, через зниження кліренсу вихідної субстанції препарату та зменшення метаболізму доксорубіцинолу.  За даними досліджень, поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину як монотерапії.   Також повідомляється про випадки коми і судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.

Доксорубіцин не можна змішувати з гепарином, оскільки їх хімічна несумісність може призвести до преципітації.

Адрибластин застосовують у комбінації з протипухлинною хіміотерапією. Адитивний токсичний ефект найчастіше виявляється проявами з боку кісткового мозку, інших кровотворних органів та шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування Адрибластину у комбінованій хіміотерапії разом з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також спільне застосування з іншими кардіоактивними засобами (наприклад блокаторами кальцієвих каналів) вимагає моніторингу функції серця протягом усього періоду лікування.

Препарати не можна змішувати в одному шприці.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Певні дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовується перед паклітакселом.

Підвищення (21-47 %) або відсутність зміни показника AUC доксорубіцину спостерігалося при сумісному застосуванні із сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу. Клінічна значущість цих даних невідома.

Особливості застосування.

Загальні. Адрибластин слід застосовувати виключно під наглядом лікарів, що спеціалізуються в галузі протипухлинної хіміотерапії.

До початку застосування Адрибластину пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.

Загальний кліренс доксорубіцину знижується у пацієнтів з ожирінням.

Функція серця. Існує ризик розвитку гострих або пізніх проявів кардіотоксичності внаслідок лікування антрациклінами.

Гостра кардіотоксичність. Рання кардіотоксичність доксорубіцину полягає в основному в синусовій тахікардії та/або порушеннях на електрокардіограмі, таких як неспецифічні зміни у хвилях ST-T. Також спостерігається тахіаритмія, у тому числі передчасне скорочення шлуночків і шлуночкова тахікардія, брадикардія, а також атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Ці прояви зазвичай не зумовлюють виникнення пізньої кардіотоксичності; вони рідко мають клінічне значення і, взагалі, не вважаються причиною для припинення лікування доксорубіцином.

Пізня (відстрочена) кардіотоксичність. Пізня кардіотоксичність зазвичай розвивається наприкінці курсу лікування або протягом 2-3-х місяців після закінчення лікування, проте також спостерігалися і більш пізні прояви у період від кількох місяців до кількох років після завершення лікування.  Пізня кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як задишка, набряк легень, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плеврит та ритм галопу. Також було відзначено підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Небезпечна для життя застійна серцева недостатність є найважчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і представляє кумулятивну дозолімітуючу токсичність препарату.

Серцеву діяльність слід оцінити до початку лікування доксорубіцином і в подальшому регулярно слідкувати за її станом у ході терапії, щоб зменшити ризик тяжких серцевих порушень. Ризик можна зменшити шляхом регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка протягом курсу лікування з негайним припиненням застосування препарату при перших ознаках порушення серцевої діяльності. Оптимальним кількісним методом для регулярної оцінки серцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонуклідна ангіографія або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендується провести початкове загальне обстеження серця за допомогою ЕКГ, багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ, особливо пацієнтам з наявністю факторів ризику підвищеної кардіотоксичності. Необхідно регулярно контролювати рівень ФВЛШ методами багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ, особливо у разі застосування високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.

Імовірність розвитку застійної серцевої недостатності, що оцінюється у межах приблизно 1 % - 2 % при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м², повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450-550 мг/м². Далі ризик розвитку застійної серцевої недостатності стрімко зростає, а тому рекомендується не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м².

Фактори ризику кардіотоксичності включають активні чи латентні серцево-судинні захворювання, попередню або супутню променеву терапію медіастинальної/перикардіальної області, попередню терапію антрациклінами або антрацендіонами і одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скорочувальну функцію серця, або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, включаючи доксорубіцин, не призначають у комплексі з іншими кардіотоксичними препаратами, якщо не проводиться моніторинг серцевої функції пацієнта (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). До групи підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності також відносять хворих, які приймають антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіврозпаду, такими як трастузумаб. Відзначається, що період напіврозпаду трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, і може зберігатися у крові до 27 тижнів. Тому лікарям слід, по можливості, утримуватися від призначення терапії із застосування антрациклінів протягом періоду до 27 тижнів після припинення застосування трастузумабу. Якщо антрацикліни застосовувалися перед цим, рекомендується ретельний контроль серцевої функції пацієнта.

Хворим, яким призначено високі кумулятивні дози і які мають вказані фактори ризику, слід ретельно контролювати функцію серця. Однак, доксорубіцин може спричинити кардіотоксичний ефект навіть при застосуванні низьких кумулятивних доз або у відсутності факторів ризику.

Діти.

Ризик пізньої кардіотоксичності при застосуванні доксорубіцину для лікування дітей і підлітків вищий. Також вищим може бути ризик застосування препарату для лікування жінок, ніж чоловіків. Для контролю за можливим розвитком проявів кардіотоксичності рекомендовано регулярний контроль функції серця.

Можливо, токсичність доксорубіцину та інших антрациклінів і антраценедіонів є адитивною.

Гематологічна токсичність. Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Тому до початку лікування і протягом кожного курсу лікування доксорубіцином слід досліджувати розгорнуту формулу крові, включно з лейкоцитарною формулою. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основним проявом гематологічної токсичності і найчастішим проявом дозообмежувальної токсичності препарату. Лейкопенія і нейтропенія загалом досягає мінімального рівня через 10-14 днів після введення препарату; нормалізація кількості лейкоцитів і нейтрофілів зазвичай спостерігається до 21 дня. Можуть також спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії проявляються підвищенням температури, розвитком інфекцій, сепсису/септицемії, септичного шоку, геморагіями, тканинною гіпоксією або летальним наслідком.

Вторинний лейкоз. При застосуванні антрациклінів (у тому числі доксорубіцину) спостерігалися випадки вторинного лейкозу з попередньою прелейкемічною фазою або без неї. Найчастіше вторинний лейкоз розвивається при комплексному застосуванні цих препаратів з ДНК-токсичними антинеопластичними засобами, у комбінації з радіотерапією, у випадках ускладнень попереднього лікування цитотоксичними засобами або у випадках значного підвищення дози антрациклінів. Такий лейкоз має латентний період від 1 до 3 років.

Шлунково-кишковий тракт. Доксорубіцин має еметогенні властивості. Вже на початку застосування препарату можуть виникати мукозит/стоматит, які в тяжких випадках протягом кількох діб можуть прогресувати до виразок на слизових оболонках. У більшості випадків ці прояви зникають вже на 3 тиждень лікування.

Функція печінки. Основний шлях виведення доксорубіцину пролягає крізь гепатобіліарну систему. До початку і протягом лікування доксорубіцином слід визначати рівень білірубіну в сироватці крові. Хворим з підвищеним рівнем білірубіну властивий повільніший кліренс доксорубіцину, пов’язаний зі збільшенням загальної токсичності. Для лікування таких хворих рекомендовано зменшити дози препарату. У випадках тяжкого ураження функції печінки доксорубіцин призначати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Реакції у місці введення. У випадках ін’єкції в судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій у одну й ту ж саму вену може розвиватися флебосклероз. Дотримання рекомендацій з техніки введення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») допомагає мінімізувати ризик флебіту/тромбофлебіту в місці ін’єкції.

Екстравазація. Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипань, тяжке запалення пухкої клітковини) і некроз. Якщо під час внутрішньовенного введення доксорубіцину з’являються прояви екстравазації, інфузію слід негайно припинити.                                                                                                                                                                                                                                

Синдром лізису пухлини. Доксорубіцин може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного пуринового катаболізму, що супроводжує швидкий медикаментозно індукований лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Після початку лікування слід контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну в сироватці крові. Щоб попередити розвиток гіперурикемії і мінімізувати можливі ускладнення при синдромі лізису пухлини, рекомендується проведення гідратації, алкалізації сечі та профілактичне застосування алопуринолу.

Імуносупресивні ефекти/Підвищена чутливість до інфекцій. Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам з послабленим імунітетом внаслідок застосування хіоміопрепаратів, у тому числі доксорубіцину, може призвести до розвитку тяжких або навіть летальних інфекцій. Пацієнтам, яким призначено доксорубіцин, слід уникати щеплень живими вакцинами. Дозволяється вводити убиті та інактивовані вакцини, проте реакція на щеплення може бути послаблена.

Інше. Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Спостерігалися випадки посилення проявів циститу, індукованого циклофосфамідом, а також посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину. Також відзначається токсичний вплив променевої терапії на міокард, слизову оболонку, шкіру і печінку.

Як і у випадку інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи можуть виникати тромбофлебіти та тромбоемболії (у тому числі летальні), включаючи емболії легеневих судин.

Інтравезикальне введення

Особливої обережності потребує лікування препаратом Адрибластин при інтравезикальному введенні. Інтравезикальне введення доксорубіцину може спричинити симптоми хімічного циститу (а саме: дизурію, поліурію, ніктурію, болюче сечовипускання, гематурію, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і спазм сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам при катетеризації, таким як обструкція уретри внаслідок розростання пухлини. Під час введення медикаментозного розчину і одразу після його видалення з сечового міхура рекомендовано провести ретельне промивання периуретральної зони.

Як і більшість протипухлинних та імуносупресивних засобів лікування, в особливих експериментальних дослідженнях на тваринах препарат виявив канцерогенні властивості.

Препарат може надавати сечі червоного кольору протягом 1-2 днів після застосування.

У пацієнтів з гострим нелімфоцитарним лейкозом, які проходять курс поліхіміотерапії, включаючи доксорубіцин і цитарабін, протягом трьох днів, можуть спостерігатися  виразки або некроз товстої кишки. Ці прояви можуть призвести до летального наслідку у результаті геморагії та інтеркурентних інфекцій.

Важлива інформація про деякі складові речовини.

Адрибластин містить метилпарагідрооксибензоат, що може спричиняти алергічні реакції (негайні або відстрочені), зокрема, бронхоспазм.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Репродуктивна функція.

Застосування препарату Адрибластин у жінок може призвести до безпліддя протягом лікування препаратом. Адрибластин може спричинити аменорею. Овуляція і менструація відновлюються після закінчення курсу лікування, однак може спостерігатися передчасна менопауза.

У чоловіків доксорубіцин може виявляти мутагенну дію та ушкоджувати хромосоми в сперматозоїдах. Олігоспермія або азооспермія можуть набувати постійного характеру; однак інколи, через кілька років після завершення лікування, показники спермограми можуть повертатися до норми. Чоловікам, які отримують лікування доксорубіцином, слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Вагітність

In vivo та in vitro дослідження продемонстрували потенційну ембріотоксичність доксорубіцину.

Застосування доксорубіцину у вагітних може завдати шкоди плоду. Жінок, які починають лікування доксирубіцином під час вагітності або у яких вагітність настає на фоні лікування, слід попереджати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування.

Період годування груддю.

Доксорубіцин екскретується у грудне молоко (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). Жінкам слід утримуватися від годування груддю протягом лікування доксорубіцином.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив доксорубіцину на здатність керувати автомобілем чи працювати з механізмами не встановлений.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Внутрішньовенне введення. При застосуванні Адрибластину як антибластичної монотерапії дорослим рекомендована доза становить 60-75 мг/м² поверхні тіла. Препарат застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії з 21-денним інтервалом з огляду на стан крові та кісткового мозку пацієнта. Нижча доза (60 мг/м²) рекомендована пацієнтам зі зниженим резервом мозку у літньому віці або внаслідок попереднього лікування чи пухлинної інфільтрації кісткового мозку. Дозу 60-75 мг/м² можна вводити у вигляді разової дози або розподілити на 2-3 щоденних введення. Для застосування препарату дітям рекомендовано вводити альтернативну дозу 30 мг/м²/добу внутрішньовенно протягом 3-х днів поспіль; повторювати курс через кожні 4 тижні. Сумарна доза препарату Адрибластин при внутрішньовенному введенні не повинна перевищувати 550 мг/м² поверхні тіла незалежно від схеми застосування (див. розділ «Особливості застосування»). На даний час Адрибластин також широко застосовують у поліхіміотерапії у звичайних дозах 25-50 мг/м² кожні               3-4 тижні у поєднанні з іншими мієлосупресивними засобами та у дозах 60-75 мг/м² у поєднанні з іншими мієлодепресивними засобами. Рекомендується зменшувати дозу пацієнтам із порушеннями функції печінки, щоб попередити збільшення загальної токсичності. Як правило, у разі збільшення рівня білірубіну до 1,2-3 мг/100 мл та утримання бромосульфонфталеїну (BSP) на рівні 9-15 % рекомендується вводити ½ стандартної дози препарату Адрибластин. У разі ще вищого рівня білірубінемії рекомендується вводити ¼ стандартної дози. Немає необхідності змінювати рекомендовану дозу препарату при застосуванні пацієнтам із порушеннями функції нирок середньої тяжкості через низьку екскрецію препарату Адрибластин з сечею.

Інтравезикальне введення. Рекомендована доза для зовнішнього інтравезикального застосування становить 30-50 мг на інстиляцію з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця. Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, залежно від мети застосування (профілактика чи лікування).

Обмеження щодо внутрішньовенного лікування препаратом Адрибластин не поширюються на інтравезикальне застосування, оскільки абсорбція препарату та його надходження у кровотік надзвичайно низькі.

Спосіб застосування

Внутрішньовенне введення. Адрибластин не діє при пероральному застосуванні, його не можна вводити внутрішньом’язово або інтратекально. Препарат застосовують внутрішньовенно та, у випадку місцевого лікування пухлини, шляхом повільної внутрішньоартеріальної інфузії або для місцевого інтравезикального лікування через катетер. Адрибластин повністю і швидко розчиняється у воді та стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду. Краще використовувати останній, оскільки це дасть змогу отримати ізотонічний розчин, що зазвичай краще переноситься. Внутрішньовенно препарат слід вводити протягом 5-10 хвилин шляхом внутрішньовенної інфузії з вільним потоком стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду. При цьому потрібно переконатися у правильності введення голки у вену. Даний метод знижує ризик витікання препарату і забезпечує промивання вени наприкінці введення. Також цей метод зводить до мінімуму ризик тромбозу чи перивенозної екстравазії, що може призвести до запалення пухкої клітковини або некрозу. При ін’єкції у судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій у одну і ту ж саму вену може розвиватися флебосклероз.

Перед застосуванням вміст флакона необхідно відновити водою для ін’єкцій або 0,9 % розчином хлориду натрію. Для відновлення флакона з вмістом 10 мг достатньо 5 мл води для ін’єкцій або натрію хлориду для ін’єкцій, для відновлення 50 мг препарату 25 мл указаних розчинів.

Після додавання розчинника вміст флакона обережно струшують, не перевертаючи флакон, протягом 30 секунд.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід використати негайно. При неможливості негайного застосування, розчин необхідно використати протягом 24 годин за умов зберігання при температурі 2-8 ºС.

При зберіганні розчину для інфузій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури (не вище 25 ºС) і похитування флакона з розчином.

Інтравезикальне введення. Інтравезикальне введення не призначають при проліферуючих пухлинах, що проникають у м'язовий шар стінок сечового міхура.

При інтравезикальному застосуванні рекомендується вводити препарат у концентрації 1 мг/мл. Препарат потрібно вводити через катетер і залишати у сечовому міхурі на 1-2 години. Після інфузії пацієнта слід перевернути для збільшення площі дії розчину на сечовий міхур і слизову оболонку сечового міхура. Щоб уникнути небажаного розведення препарату сечею, пацієнтів слід попередити, щоб вони не вживали рідину протягом 12 годин до інфузії і випорожнилися після закінчення інфузії.

Діти. Препарат застосовують з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину.

Передозування.

Гостре передозування доксорубіцину може призвести до тяжкого пригнічення діяльності кісткового мозку (зокрема лейкопенії і тромбоцитопенії), гастроінтестинальних токсичних ефектів (мукозит) та гострого ураження серцевого м’яза.

Побічні реакції.

Основними побічними проявами є пригнічення кісткового мозку та кардіотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастішим побічним ефектом, що зустрічається у 86 % випадків, є алопеція. У чоловіків лікування супроводжується припиненням росту бороди і вусів, проте після припинення терапії ріст волосся відновлюється.

Приблизно через 5-10 днів після початку лікування може виникнути стоматит. Хвороба проявляється у вигляді болісних ерозій, розташованих на бокових краях язика та слизовій під язиком. Частота та ступінь тяжкості вищі у схемах дозування, за якими Адрибластин вводять 3 дні поспіль.

При інтравезикулярному введенні можуть виникати гематурія, відчуття печіння в ділянці сечового міхура та при сечовипусканні, дизурія, утруднене сечовипускання та полакіурія. Їх прояви зазвичай короткі та середньої тяжкості.

Екстравазія препарату Адрибластин під час введення може спричинити тяжкі пошкодження тканин і навіть некроз. Флебосклероз, зокрема, відзначається при введенні препарату у судини малого діаметра або у випадках повторних ін'єкцій в одну і ту ж саму вену (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нижче представлено класифікацію небажаних реакцій, що виникають у зв'язку із застосуванням доксорубіцину, за класами уражених органів (MedDRA) і частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤l/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10000), невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Доксорубіцин не слід змішувати з гепарином, оскільки їх хімічна несумісність може призвести до преципітації.

Доксорубіцин не слід змішувати з фторурацилом (наприклад, у тому ж інфузійному мішку для внутрішньовенного введення або Y-подібному порту катетера), оскільки було заявлено, що ці препарати несумісні через можливе утворення осаду. Якщо необхідна супутня терапія доксорубіцином і фторурацилом, рекомендується промивати катетер після застосування цих препаратів.

Упаковка.

По 1 флакону з ліофілізатом (10 мг) у комплекті з 1 ампулою розчинника по 5 мл (вода для ін’єкцій) у картонній коробці; по 1 флакону з ліофілізатом (50 мг) у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Актавіс Італія, С.п.А./Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.  

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія/Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (MІ), Italy.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

лиофил. пор. д/инф. 10 мг фл., с раств. в амп. 5 мл, № 1

Прочие ингредиенты: лактоза, метилгидроксибензоат.

№ UA/4762/01/01 от 20.07.2006 до 27.02.2011

лиофил. пор. д/инф. 50 мг фл., № 1

Прочие ингредиенты: лактоза, метилгидроксибензоат.

№ UA/4762/01/02 от 20.07.2006 до 27.02.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Выделен из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Цитотоксическое действие доксорубицина на опухолевые клетки и его токсическое влияние на различные органы может быть связано с его включением в нуклеотидное основание и влиянием на способность клеточных мембран к связыванию липидов. Включение в нуклеотидное основание угнетает репликацию нуклеиновых кислот и действие ДНК- и РНК-полимеразы. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой-II в формировании комплекса ДНК считается важным механизмом цитотоксического влияния на опухолевые клетки.
В исследованиях доксорубицин оказался эффективным в комплексной адъювантной терапии ранних стадий рака молочной железы с и без поражения подмышечных лимфатических узлов.
После в/в введения период полураспределения доксорубицина составляет около 5 мин, что свидетельствует о быстром распределении препарата в тканях. Выведение препарата из тканей происходит медленно, о чем свидетельствует конечный T_1/2 20–48 ч. Объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 809–1214 м², что свидетельствует об экстенсивном накоплении препарата тканями. Связывание доксорубицина и его основного метаболита доксорубицинола с белками плазмы крови составляет 74–76% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови, пока она не превышает 1,1 мкг/мл.
Установлено, что доксорубицин выделяется с грудным молоком с достижением через 24 ч максимальной концентрации почти в 4,4 раза выше, чем в плазме крови. Доксорубицин определялся в грудном молоке через 72 ч после 15-минутной в/в инфузии препарата в дозе 70 мг/м² одновременно с 26-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м². С_max 0,11 мкг/мл доксорубицинола в грудном молоке достигалась через 24 ч, при этом значение AUC составляло 9,0 мкг· ч/мл, тогда как AUC доксорубицина составляла 5,4 мкг· ч/мл. Доксорубицин не проникает через ГЭБ.
Энзиматическая редукция в 7-й позиции и расщепление сахара даунозамина вызывают образование агликонов, что сопровождается образованием свободных радикалов, локальное накопление которых может объяснять кардиотоксический эффект препарата. Распределение доксорубицинола у пациентов происходит с ограниченной скоростью, с конечным T_1/2 доксорубицинола, подобным доксорубицину. Относительная экспозиция доксорубицинола, то есть соотношение AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина, составляет 0,4–0,6 AUC доксорубицина.
Плазменный клиренс препарата составляет 324–809 мл/мин/м² и в основном происходит путем метаболизма и экскреции с желчью. Около 40% препарата выделяется с желчью на протяжении 5 дней, за это время с мочой выделяется лишь 5–12% доксорубицина и его метаболитов. На протяжении 7 дней <3% дозы выделяется в виде доксорубицинола.
У женщин с ожирением (масса тела составляет >130% нормы) системный клиренс доксорубицина значительно меньше. По сравнению с пациентами без избыточной массы тела (<115% идеальной) значительное уменьшение клиренса у тучных пациентов происходило без изменений объема распределения.
После введения доксорубицина в дозе 10–75 мг/м² детям и подросткам в возрасте от 2 мес до 20 лет средний клиренс препарата составлял 1443±114 мл/мин/м². В других исследованиях было установлено, что у детей в возрасте от 2 лет средний клиренс препарата был выше, чем у взрослых (1540 мл/мин/м²). Однако средний клиренс препарата у детей в возрасте до 2 лет был ниже (813 мл/мин/м²), чем у детей более старшего возраста, и его значения приближались к показателям взрослых.
Коррекции дозы у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.
Сравнительные исследования у мужчин и женщин, которые ранее не получали доксорубицин, выявили значительно более высокий клиренс препарата у мужчин, чем у женщин (1088 мл/мин/м² и 433 мл/мин/м² соответственно). Однако конечный T_1/2 доксорубицина у мужчин был более продолжительным, чем у женщин (54 и 35 ч соответственно).
Клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается у пациентов с нарушением функции печени.
Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубиина детально не исследовали.
Особенности фармакокинетики у представителей разных рас не изучались.

ПОКАЗАНИЯ:

острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронические лейкозы, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы, множественная миелома, остеосаркома, саркома Юинга, саркомы мягких тканей, нейробластома, рабдомиосаркома, опухоль Вильмса, рак молочной железы (в том числе как компонент адъювантной терапии у женщин с увеличением подмышечных лимфатических узлов после резекции первичного рака молочной железы), рак эндометрия, яичника, предстательной железы, легкого, желудка, головы и шеи, щитовидной железы, несеминоматомный рак яичек, переходной рак мочевого пузыря, первичный гепатоцеллюлярный рак.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Адрибластин следует вводить в/в. В/м и в/а пути введения применяются только по строгим показаниям. Внутрипузырный путь введения целесообразен при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и для профилактики рецидива опухоли после трансуретральной резекции. В/а также используют для интенсивного местного воздействия на опухоль с целью снижения общей интоксикации.
В/в введение
Общая доза Адрибластина на курс лечения может различаться соответственно его применению в специфическом лечебном режиме (например как монотерапия или в сочетании с другими цитотоксическими средствами) и показаниям. Адрибластин вводят путем в/в инфузии со свободным потоком жидкости (на 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре глюкозы) на протяжении не менее 3 мин и не дольше 10 мин, чтобы минимизировать риск тромбоза или перивенозной экстравазации. Введение путем инъекции с нагнетанием не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может наблюдаться даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.
Стандартная начальная доза
При использовании в качестве монотерапии для взрослых рекомендуется назначать в курсовой дозе 60–90 мг/м² поверхности тела. Общая стандартная начальная курсовая доза может быть введена однократно или разделена на 3 ежедневных введения, или введена в два введения в 1-й и 8-й дни. При условии нормализации состояния после влияния препарата (особенно после угнетения костного мозга и стоматита) каждый следующий курс лечения может быть повторен каждые 3–4 нед.
Эффективно также назначать Адрибластин недельным курсом в дозе 10–20 мг/м². Если Адрибластин назначают в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с возможным потенцированием их токсичности, то рекомендованная курсовая доза Адрибластина составляет 30–60 мг/м².
Адъювантная терапия
У больных раком молочной железы с ранним поражением подмышечных лимфоузлов в ходе масштабного рандомизированного исследования применяли комбинированную химиотерапию АЦ (Адрибластин в дозе 60 мг/м² и циклофосфамид 600 мг/м²) с в/в введением препаратов в 1-й день каждого из четырех 21-дневных циклов лечения.
Коррекция дозы
Нарушения функции печени
Рекомендуется снижать дозу у пациентов с такими показателями: уровень общего билирубина от 1,2 до 3 мг/дл (от 20,53 до 51,31 мкмоль/л) — ¹/₂ рекомендованной начальной дозы; уровень общего билирубина >3 мг/дл (>51,31 мкмоль/л) — ¹/₄ рекомендованной начальной дозы.
Адрибластин не следует назначать больным с тяжелым нарушением функции печени.
Прочее
Рекомендуется назначать препарат в сниженных дозах или с большими межкурсовыми интервалами больным, которые тяжело перенесли предыдущие курсы химиотерапии, детям, пациентам пожилого возраста, больным с ожирением, больным с неопластической инфильтрацией костного мозга.
Внутрипузырные инстилляции
Адрибластин может применяться для внутрипузырного введения для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики или снижения вероятности рецидива рака после трансуретральной резекции. Рекомендуется проводить инстилляции 30–50 мг препарата, растворенного в 25–50 мл изотонического р-ра. Если возникают местные проявления токсичности (цистит), указанную дозу следует растворять в 50–100 мл изотонического р-ра натрия хлорида. Инстилляции можно проводить с недельным или месячным интервалом.
Для инстилляции р-р Адрибластина вводят в мочевой пузырь через катетер на 1–2 ч. Во время инстилляции пациенту следует изменять положение тела, чтобы вся слизистая оболочка мочевого пузыря контактировала с р-ром. С целью избежания нежелательного разведения р-ра препарата мочой следует предупредить пациента о нежелательности употребления любых напитков за 12 ч до начала проведения инстилляции. После окончания инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.
В/а введение
Адрибластин можно вводить также в/а с целью усиления локального влияния и снижения системной токсичности у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Поскольку эта техника введения потенциально опасна и может привести к обширному некрозу перфузируемой ткани, в/а введение препарата должно осуществляться лишь подготовленным специалистом, хорошо владеющим данной методикой. Инфузию можно проводить в общую печеночную артерию в дозе 30–150 мг/м² с интервалом от 3 нед до 3 мес, при этом высшие дозы вводят при одновременной экстракорпоральной элиминации препарата. Низкие дозы применяют при введении Адрибластина вместе с йодированным растительным маслом.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к доксирубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам, период беременности и кормления грудью.
Для в/в введения — персистирующая миелосупрессия, тяжелые поражения печени, выраженная сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая аритмия; ранее пройденный курс лечения кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.
Для внутрипузырного введения — инвазивные опухоли, прорастающие в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, цистит.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при лечении доксорубицином отмечали такие побочные эффекты:
Инфекции — инфекции, в том числе сепсис/септицемия.
Развитие доброкачественных и злокачественных опухолей — острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз.
Изменения системы крови — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Изменения системы иммунитета — анафилаксия.
Нарушения обмена веществ — анорексия, дегидратация, гиперурикемия.
Нарушения со стороны органа зрения — конъюнктивит, кератит, слезотечение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — синусовая тахикардия, тахиаритмия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность.
Сосудистые нарушения — приливы крови, флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, коллапс.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта — тошнота/рвота, мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боль в животе, эрозии слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, колит.
Изменения кожи и подкожной жировой клетчатки — алопеция, локальная токсичность, сыпь, зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность кожи к облучению, крапивница, акральная эритема (ладонно-подошвенная эритродизэстезия).
Нарушения со стороны почек и мочевых путей — окрашивание мочи в красный цвет через 1–2 дня после введения.
Нарушения со стороны репродуктивной системы — аменорея, олигоспермия, азооспермия.
Общие нарушения и реакции в месте введения — астения, лихорадка, болезненность в месте введения.
Изменения результатов исследований — изменения ЭКГ, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, изменение активности трансаминаз.
Побочные эффекты у больных, которые получают доксорубицин в качестве адъювантной терапии рака молочной железы
По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения при ранних метастазах рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы, наиболее частым побочным эффектом было (кроме характерных для доксирубицина) уменьшение массы тела.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Общие
Адрибластин должен применять врач, имеющий опыт в проведении цитотоксической терапии.
До начала терапии Адрибластином следует провести лечение таких проявлений острой токсичности предыдущего курса химиотерапии, как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и инфекции.
У пациентов с ожирением (свыше 130% нормы) системный клиренс доксорубицина снижается.
Кардиотоксичность
Проявления кардиотоксичности вследствие лечения антрациклинами могут развиться в ранний (острая кардиотоксичность) или поздний (отсроченная кардиотоксичность) период после применения препарата.
К ранним (острым) проявлениям кардиотоксичности в первую очередь относятся синусовая тахикардия и/или изменения ЭКГ, такие как неспецифические изменения интервала S–T и зубца T, суправентрикулярная тахиаритмия и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса. Развитие этих проявлений в большинстве случаев не предопределяет возникновения поздней кардиотоксичности в дальнейшем, имеет незначительное клиническое значение и не требует прекращения лечения Адрибластином.
Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность обычно развивается в поздние сроки курса лечения Адрибластином или через 2–3 мес после окончания лечения, однако сообщалось о возникновении поздних проявлений в период от нескольких месяцев до года после окончания лечения. Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, периферические отеки, кардио- и гепатомегалия, олигурия, асцит, гидроторакс и ритм галопа. Также отмечены случаи перикардита/миокардита. Фатальные проявления застойной сердечной недостаточности являются тяжелейшей формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии и определяют кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата.
Функциональное состояние сердца следует определить до начала лечения Адрибластином и в дальнейшем следует регулярно его контролировать, чтобы снизить риск развития тяжелого медикаментозного поражения сердца. Регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка на протяжении курса лечения с отменой Адрибластина при появлении первых признаков ухудшения функции сердца позволяет снизить риск развития токсической кардиомиопатии. Оптимальными методами для регулярной оценки функции сердца (в частности оценки фракции выброса левого желудочка) являются многоканальная радионуклидная ангиография и эхоКГ. До начала лечения рекомендуется выполнить ЭКГ вместе с многоканальной радионуклидной ангиографией или эхоКГ, что особенно важно для больных с наличием факторов риска кардиотоксичности. Рекомендуется регулярно контролировать фракцию выброса левого желудочка методами многоканальной радионуклидной ангиографии или эхоКГ, особенно в случае применения высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить на протяжении всего курса лечения.
Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, которая возникает с частотой 1–2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м², несколько возрастает с повышением общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/м². При дальнейшем повышении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности значительно возрастает, в связи с чем в дальнейшем рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м².
Факторы риска кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предыдущую или сопутствующую лучевую терапию на область медиастинально-перикардиальной зоны, предыдущую терапию антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, способных угнетать сократительную функцию сердца. Больным с указанными факторами риска, которым препарат назначен в высоких кумулятивных дозах, необходимо тщательно контролировать функцию сердца. Однако следует помнить, что доксорубицин может оказывать кардиотоксическое действие даже при применении в низких кумулятивных дозах или при отсутствии факторов риска.
Риск отсроченной кардиотоксичности при применении доксорубицина для лечения детей и подростков выше. Также выше риск применения препарата для лечения женщин по сравнению с мужчинами. Для контроля возможного развития проявлений кардиотоксичности рекомендуется регулярный контроль функции сердца.
Существует вероятность аддитивного эффекта токсичности доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов.
Гематологическая токсичность
Как и другие цитотоксические препараты, доксорубицин может вызывать миелосупрессию. Поэтому до начала лечения и на протяжении каждого курса лечения доксорубицином следует определять развернутую формулу крови (включая лейкоцитарную). Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологической токсичности и основным дозолимитирующим фактором. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают минимального уровня через 10–14 дней после введения препарата. Нормализация количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов обычно наблюдается до 21 дня. Могут также отмечать тромбоцитопению и анемию. Тяжелая миелосупрессия клинически проявляется лихорадкой, развитием инфекций (в том числе сепсиса/септицемии), септического шока, геморрагиями, гипоксией тканей и даже может привести к летальному исходу.
Вторичный лейкоз
При применении антрациклинов (в том числе доксорубицина) отмечены случаи вторичного лейкоза с предыдущей прелейкемической фазой или без нее. Чаще всего вторичный лейкоз развивается при одновременном применении этих препаратов с ДНК-токсичными антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапией, в случае осложнений предыдущего лечения цитотоксическими средствами или значительного повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.
ЖКТ
Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит или стоматит, которые в тяжелых случаях на протяжении нескольких дней могут прогрессировать с образованием язв на слизистых оболочках. В большинстве случаев эти проявления исчезают на 3-й неделе лечения.
Гепатобилиарная система
Основной путь элиминации доксорубицина осуществляется через гепатобилиарную систему. Поэтому до начала и на протяжении лечения следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. У больных с повышенным уровнем билирубина отмечают более медленный клиренс препарата и повышение общей токсичности. Для лечения таких пациентов рекомендуется снижать дозу препарата. В случаях тяжелого нарушения функции печени назначать доксорубицин не следует.
Реакции в месте введения
При инъекции в сосуд небольшого диаметра или повторных инъекциях в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата помогает минимизировать риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.
Экстравазация. Экстравазация доксорубицина во время в/в инъекции может служить причиной локальной боли, тяжелого поражения тканей (образование пузырчатой сыпи, тяжелого целлюлита) и некроза. Если во время в/в введения препарата появляются проявления экстравазации, то инфузию нужно немедленно прекратить.
Другое. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурина, а также токсичное влияние лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень.
При применении цитотоксических средств (в том числе доксорубицина) иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии, в том числе фатальная эмболия легочных сосудов.
Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма, пуринов, который сопровождает быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения в сыворотке крови нужно контролировать уровень мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Чтобы предупредить развитие гиперурикемии и минимизировать возможные осложнения синдрома лизиса опухоли, рекомендуется проведение гидратации, алкализации мочи и профилактическое применение аллопуринола.
Особенности применения при интравезикальном введении. Интравезикальное введение доксорубицина может быть причиной симптомов (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочевыделение, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), химического цистита и спазма мочевого пузыря. Особое внимание нужно уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры вследствие разрастания опухоли.
Особенности применения при в/а введении. В/а введение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может быть использовано с целью локальной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. В/а введение препарата может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, которые подобный тем, что наблюдаются при в/в введении препарата) гастродуоденальные язвы (вероятно связанные с рефлюксом препарата в артерию желудка) и уменьшение просвета желчного протока как следствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. При этом способе введения могут возникнуть обширные некрозы ткани в зоне перфузии.
Приготовление р-ра для в/в инфузии из лиофилизованого порошка. Растворить порошок в р-ре 0,9% натрия хлорида или воде для инъекций. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением. Во время растворения избегать образования аэрозоля, будьте особенно внимательны во время введения иглы во флакон. Не вдыхать аэрозоль во время разведения препарата.
Предупредительные меры. Учитывая токсичность препарата, нужно соблюдать предупредительные меры:
•персонал должен хорошо владеть техникой разведения и введения препарата;
•беременным не следует работать с этим препаратом;
•персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать специальную одежду — защитные очки, халат, одноразовые перчатки и маску;
•для растворения использовать подготовленную поверхность (лучше с ламинарным потоком воздуха). Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой, на пластиковой основе, абсорбирующей бумагой;
•все материалы, которые использовались для растворения, введение или уборки, в том числе перчатки, нужно собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации;
•раствор, который вытек или был разлит, нужно развести раствором натрия гипохлорита (с 1% активного хлора), потом промокнуть и промыть водой;
•все материалы, использованные для уборки, нужно утилизировать как указано выше;
•в случае контакта препарата с кожей загрязненный участок нужно тщательно промыть мылом с водой или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку;
•в случае контакта препарата с глазами, промыть глаз (глаза) большим количеством воды на протяжении минимум 15 мин. Обратиться к врачу для оценки состояния глаз;
•всегда мыть руки после снятия перчаток.
Влияние на фертильность. У женщин применение доксорубицина может обусловить нефертильное состояние. Доксорубицин может послужить причиной аменореи. Овуляция и месячные восстанавливаются после окончания курса лечения, однако если лечение начиналось на фоне менопаузы, то после окончания лечения месячные не возобновляются.
У мужнин доксорубицин может выявлять мутагенное действие и повреждать хромосомы в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут приобретать перманентный характер, однако иногда, через несколько лет после завершения лечения, показатели спермограммы могут возвратиться к норме. Мужчинам, которые лечатся доксорубицином, нужно использовать эффективные методы контрацепции.
Период беременности и кормления грудью. Эмбриотоксическое влияние доксорубицина подтверждено как in vitro, так in vivo. Когда доксорубицин вводили крысам до и после оплодотворения, в период лактации, препарат был токсичен и для животного, и для плода.
Применение доксорубицина у беременных может нанести вред плоду. Женщин, которые начинают лечение доксирубицином в период беременности, или у которых беременность наступает на фоне лечения, нужно предупреждать о потенциальном риске для плода.
Доксорубицин выделяется с грудным молоком. Женщинам необходимо прекратить кормление грудью на протяжении лечения доксорубицином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние доксирубицина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами детально не исследовалось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Адрибластин чаще всего применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами. Аддитивный токсический эффект чаще всего проявляется со стороны костного мозга и других кроветворных органов, а также пищеварительного тракта. Применение Адрибластина в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксическими препаратами, а также общее применение с другими кардиоактивными средствами (например блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца на протяжении всего периода лечения. Изменения функции печени под влиянием сопутствующей терапии могут ухудшать метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность доксирубицина.
Паклитаксел при применении до терапии доксирубицином может вызвать повышение концентрации последнего и/или его метаболитов в плазме крови. Соответствующие данные указывают на незначительный эффект, если антрациклин применяется до терапии паклитакселом.
Несовместимость. Доксорубицин не смешивать с другими препаратами. Избегать контакта со щелочными р-рами во избежание гидролиза доксорубицина. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку химическая несовместимость может привести к преципитации.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

острая передозировка приводит к тяжелой миелосупрессии (в основном проявляется лейкопенией и тромбоцитопенией), появлению побочных эффектов со стороны ЖКТ (мукозит) и острому поражению миокарда. Лечение острой передозировки в виде тяжелой миелосупрессии проводится в условиях стационара с использованием антимикробных препаратов, трансфузии тромбоцитарной массы и симптоматической терапии мукозита. Целесообразно применение гемопоэтического ростового фактора (G-CSF, GM-CSF).
Лечение застойной сердечной недостаточности проводится с применением препаратов наперстянки, диуретиков и ингибиторов АПФ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

препарат хранится при температуре 15–25°С; приготовленный р-р хранится в защищенном от света месте на протяжении 24 ч при температуре 15–25 °С или на протяжении 48 ч при температуре 4–10 °С.