-
Алимта
- PemetrexedМеждународное название
- АнтиметаболитыФарм. группа
- L01BA04ATС-код
- по рецептуУсловие продажи
- 22 предложения от 4 000,00 до 16 000,00 грн.Наличие в аптеках
І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
АЛІМТА
(ALIMTA)
Склад.
Діюча речовина: 1 флакон містить 500 мг пеметрекседу;
допоміжні речовини: манітол, кислота соляна, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТС L01В А 04.
Клінічні характеристики.
Показання:
Злоякісна мезотеліома плеври:
Алімта в комбінації з цисплатином показана для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.
Не дрібноклітинний рак легенів:
Алімта в комбінації з цисплатином показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний не дрібноклітинний неплоско клітинний рак легенів в першій лінії хіміотерапії.
Алімта як моно терапія показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний не дрібноклітинний неплоско клітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.
Протипоказання. Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або будь-якого компонента препарату.
Спосіб застосування та дози. Пеметрексед вводиться у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 10 хвилин. Препарат необхідно застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.
Злоякісна плевральна мезотеліома
Застосування комбінації із цисплатином
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньо венної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Гідратація пацієнта повинна проводитися до або/та після введення цисплатину.
Не дрібноклітинний рак легенів (NSCLC)
Застосування у моно терапії
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньо венної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.
Застосування комбінації з цисплатином
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньо венної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Гідратація пацієнта повинна проводитися до або/та після введення цисплатину.
Режим премедикації
У пацієнтів, які не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відмічалися висипання на шкірі. Попередня терапія дексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій. У клінічних дослідах дексаметазон застосовувався у дозі 4 мг перорально двічі на день за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення.
Для зменшення токсичності пацієнти повинні щоденно приймати препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву кислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу необхідно прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати вітамін В12 внутрішньом’язово один раз на день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу. В клінічних дослідах використовувалася доза фолієвої кислоти, яка дорівнює 350-1 000 мкг, а доза вітаміну В12 дорівнювала 1 000 мкг. Звичайно використовували дозу фолієвої кислоти 400 мкг.
Особливості застосування
Підготовка для внутрішньо венної інфузії
1. Користуйтеся відповідною асептичною технікою під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньо венної інфузії.
2. Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу. Кожен флакон містить 500 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення необхідного об’єму.
3. Перед введенням розведіть вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсіть кожен флакон до повного розведення порошку. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗЧИНЕННЯ.
4. Необхідний об’єм розведеного розчину пеметрекседу далі повинен бути розведений до 100 мл за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводитися внутрішньо венно протягом 10 хвилин.
5. Препарати для внутрішньо венного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих часток і знебарвлення перед введенням.
6. Оскільки пеметрексед і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розведений розчин і розчин для інфузій повинні використовуватися негайно.
Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 20-25°C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.
Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози
Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Алімту, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та тромбоцити. Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи крові.
Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³1 500 клітин/мм3, а тромбоцитів ³100 000 клітин/мм3 перед запланованим проведенням будь-якого циклу.
Рекомендації до дозування
Корекція дози перед початком наступного циклу повинна грунтуватися на найменших значеннях (nadir) гематологічних показників або на максимальній не гематологічній токсичності після попереднього циклу терапії . Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій Таблиць 1-3, які відповідають застосуванню Алімти як моно терапії або у комбінації з цисплатином.
|
Таблиця 1. Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або моно терапія) та цисплатину. Гематологічна токсичність |
|
|
Найменше значення ANC < 500/мм3 та найменше значення тромбоцитів ³ 50 000/мм3 |
75% від попередньої дози (для обох препаратів) |
|
Найменше значення тромбоцитів < 50 000/мм3 без урахування найменшого значення ANC |
75% від попередньої дози (для обох препаратів) |
|
Найменше значення тромбоцитів < 50 000/мм3 з кровотечеюа, без урахування найменшого значення ANC |
50% від попередньої дози (для обох препаратів) |
а Критерії за версією 2.0 CTC (NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ CTC 2 ступеня.
У разі виникнення у пацієнта ознак не гематологічної токсичності (виключаючи нейротоксичность) ³ 3 ступеня (за винятком 3-го ступеня підвищення трансаміназ) введення пеметрекседу необхідно припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у даного пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендацій Таблиці 2.
|
Таблиця 2. Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або моно терапія) та цисплатину. Не гематологічна токсичність a,b |
||
| Доза пеметрекседу (мг/м2) | Доза цисплатину (мг/м2) | |
| Будь-яка токсичність ступеня 3C або 4, окрім мукозиту | 75% від попередньої дози | 75% від попередньої дози |
|
Будь-яка діарея, яка потребує госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3-го або 4-го ступеня |
75% від попередньої дози | 75% від попередньої дози |
| Мукозит 3-го або 4-го ступеня | 50% від попередньої дози | 100% від попередньої дози |
aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).
bОкрім нейротоксичності.
c Виключаючи під’йом трансаміназ 3-го ступеня.
У випадку нейротоксичності рекомендована корекція доз пеметрекседу та цисплатину наведена в Таблиці 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапія повинна бути припинена.
|
Таблиця 3. Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або моно терапія) та цисплатину. Нейро токсичність |
||
| Ступінь CTC | Доза пеметрекседу (мг/м2) | Доза цисплатину (мг/м2) |
| 0-1 | 100% від попередньої дози | 100% від попередньої дози |
| 2 | 100% від попередньої дози | 50% від попередньої дози |
Терапія Алімтою повинна бути припинена, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або не гематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз (за винятком під’йому трансаміназ 3-го ступеня), або негайно припинена, якщо спостерігається нейро токсичність 3-го або 4-го ступеня.
Пацієнти похилого віку. У клінічних дослідах не було жодних свідчень про те, що пацієнти у віці 65 років і старше мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти у віці до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції нирок. У клінічних дослідах не було необхідності коригувати дози для пацієнтів з кліренсом креатині ну не нижче за 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв була недостатньою для вироблення рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Хоча пацієнти, в яких кліренс креатині ну <45 мл/хв (при використанні стандартної формули Кокрофта та Гальта або GFR, визначеного методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA), не повинні отримувати пеметрексед.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пеметрексед незначною мірою метаболізується печінкою. Однак, пацієнти з порушеннями функції печінки, такими як підвищення білірубіну в > 1,5 рази від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ > 3 разів від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN (наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.
Побічні реакції. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% з 429 пацієнтів з нелікованою мезотеліомою (N=43), нелікованим розповсюдженим раком молочної залози (N=61) або раніше лікованим розповсюдженим раком молочної залози з проведеними щонайменше 3 лініями хіміотерапії (N=60), або з розповсюдженим не дрібноклітинним раком легенів з попереднім проведенням однієї лінії хіміотерапії (N=265), які отримували моно терапію пеметрекседом 500 мг/м2 з додатковим застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12.
| Системи органів | Частота | Симптоми* | Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
|
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем |
Дуже часто |
Лейкоцити | 15,2 | 5,4 |
| Гемоглобін | 14,9 | 3,3 | ||
| Нейтрофіли | 14,7 | 8,2 | ||
| Часто | Тромбоцити | 7,0 | 2,3 | |
|
Шлунково-кишкові розлади |
Дуже часто |
Нудота | 39,2 | 2,6 |
| Блювання | 19,6 | 2,1 | ||
| Анорексія | 18,6 | 1,4 | ||
| Стоматит/ фарингіт | 15,4 | 0,7 | ||
| Діарея без колостоми | 15,2 | 0,9 | ||
| Часто | Запор | 6,1 | 0,0 | |
|
Загальні розлади |
Дуже часто | Втома | 34,0 | 4,7 |
| Часто | Пропасниця | 6,8 | 0,0 | |
|
Гепатобіліарні розлади |
Дуже часто |
АЛТ (SGPT) | 15,6 | 7,0 |
| АСТ (SGOT) | 13,1 | 4,4 | ||
|
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже часто | Висипання/ десквамація | 15,9 | 0,2 |
|
Часто |
Алопеція | 7,0 | 0,2** | |
| Свербіж | 5,8 | 0,2 |
* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція повинна зазначатися як Ступінь 1 або 2
Дуже часто - ³ 10%; часто > 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та ≤ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, біль у животі, фебрильну нейтропенію, підвищений креатинін, рухову нейропатію, інфекцію без нейтропенії та алергічну реакцію.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≤ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає мультиформну еритему та надшлуночкову тахікардію.
Моно терапія пеметрекседом після попередньої хіміотерапії (не дрібноклітинний рак легенів)
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% серед 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для моно терапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для моно терапії доцетакселем.
У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний не дрібноклітинний рак легенів і всі вони отримували попередню хіміотерапію.
| Групи систем органів |
Час- тота |
Симптом* | Пеметрексед (N=265) | Доцетаксел (N=276) | ||
|
|
Токсичність будь-якого ступеня (%) | Токсичність 3-4-го ступеня (%) | Токсичність будь-якого ступеня (%) | Токсичність 3-4-го ступеня (%) | ||
| Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем |
Дуже часто |
Гемоглобін | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 |
| Лейкоцити | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | ||
| Нейтрофіли/ гранулоцити | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 | ||
| Часто | Тромбоцити | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
|
Шлунково-кишкові розлади |
Дуже часто |
Нудота | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| Анорексія | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | ||
| Блювання | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | ||
| Стоматит/ фарингіт | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | ||
| Діарея | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 | ||
| Часто | Запор | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | |
| Загальні розлади | Дуже часто | Втома | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| Часто | Пропасниця | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 | |
|
Гепатобіліарні розлади |
Часто |
АЛТ (SGPT) | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| АСТ (SGOT) | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | ||
|
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже часто | Висипання/ десквамація | 14,0 | 0,0 | 6.2 | 0,0 |
| Часто | Свербіж | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
|
|
Алопеція | 6,4 | 0,4 | 37,7 | 2,2** | |
* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція повинна зазначатися як Ступінь 1 або 2
Дуже часто - ³ 10%; часто > 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та ≤ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль у животі, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіпер чутливість і мультиформну еритему.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≤ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає над шлуночкові аритмії.
Клінічно значущі лабораторні токсичності 3-го та 4-го ступеня були однакові, згідно з інтегрованими результатами фази 2 у дослідженнях моно терапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у дослідженні, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8% проти 5,3% відповідно) та підйому аланінтрансамінази (15,2% проти 1,9% відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження
фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.
Комбінація з цисплатином (злоякісна плевральна мезотеліома)
Нижче приведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% серед 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом та 163 пацієнти з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для моно терапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
|
Групи систем органів |
Частота |
Симптоми* |
Пеметрексед/ цисплатин (N=168) | Цисплатин (N=163) | |||
|
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
||||
|
Порушення з боку кровоносної і лімфатичної систем |
Дуже часто | Нейтрофіли | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 | |
| Лейкоцити | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | |||
| Гемоглобін | 26,2 | 4,2 | 10,4 |
0,0 |
|||
| Тромбоцити | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | |||
| Порушення з боку очей | Часто | Кон’юнктивіт | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 | |
| Шлунково-кишкові розлади | Дуже часто | Нудота | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | |
| Блювання | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | |||
| Стоматит/фарингіт | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | |||
| Анорексія | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | |||
| Діарея | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 | |||
| Запор | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | |||
| Часто | Диспепсія | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | ||
| Загальні розлади | Дуже часто | Втома | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 | |
| Порушення метаболізму і живлення | Часто | Зневоднення | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 | |
|
Розлади нервової системи |
Дуже часто | Сенсорна нейропатія | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 | |
| Часто | Порушення смакових відчуттів | 7,7 | 0,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| Ниркові розлади | Дуже часто | Підвищення креатині ну | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 | |
| Зниження кліренсу креатині ну** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | |||
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини | Дуже часто | Висип | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 | |
| Алопеція | 11,3 | 0,0 | 5,5 | 0,0** | |||
* Посилання на критерії NCI CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатині ну»**, який виведено з розділу CTC " нирковий/сечостатевий - тощо".
** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція та порушення смакових відчуттів повинна зазначатися як Ступінь 1 або 2
Дуже часто - ³ 10%; часто > 5% та < 10% (у даній таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом і цисплатином).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та ≤ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підйом АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю та кропив’янку.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≤ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.
Пост маркетингові дослідження:
Гастроінтестинальна система – рідко відзначалися випадки колітів у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
Загальні розлади – рідко спостерігалася набряки у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
Ушкодження, отруєння, маніпуляцій ні ускладнення – рідко необхідність відміни радіаційної терапії у пацієнтів, які раніше її отримували.
Респіраторна система – у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом рідко спостерігалися випадки пневмонії.
Рідко - < 0.1% пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом
Передозування. Симптоми, які спостерігалися при передозуванні пеметрекседу, включають нейтропенію, анемію, тромбоцит опенію, мукозит і висип. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія. Більше того, може зустрічатись інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.
Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів за вибором лікуючого спеціаліста. Боротьба з передозуванням пеметрекседу повинна включати зважене застосування лейковорину або стимуляторів тимідину.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Необхідно уникати призначення пеметрекседу вагітним жінкам через потенційний ризик для плоду. Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плоду, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Невідомо, чи виділяється пеметрексед з грудним молоком. Рекомендовано переривання годування груддю під час терапії пеметрекседом.
Діти. Пеметрексед не рекомендований для застосування в дитячій практиці, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів не визначені.
Особливі заходи безпеки. Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцит опенією, анемією (або панцитопенією); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу.
У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися низька загальна токсичність і зниження гематологічної і не гематологічної токсичності 3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4–го ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В12 як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.
Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв обмежений. Тому пацієнти з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв не повинні отримувати терапію.
Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, невідомий. Перед призначенням пеметрекседу пацієнтам із значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.
Канцерогенез. Дослідження з метою оцінки канцерогенного потенціалу пеметрекседу не проводилися.
Мутагенез. Пеметрексед виявився кластогенним у дослідженні in vivo при проведенні мікроядерцевого теста у мишей, але не виявляв жодних впливів при тестуванні хромосомних аберацій на клітинах яєчника китайського хом’яка. Пеметрексед не був мутагенним у Ames-тесті.
Порушення фертильності. Призначення пеметрекседу вагітним мишам призводило до зниження маси плоду, неповної осифікації деяких скелетних структур і розщепленню верхнього піднебіння (вовчої пащі). Призначення пеметрекседу самцям мишей призводило до репродуктивної токсичності, яка характеризувалася зниженням фертильності, гіпоспермією та тестикулярною атрофією.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами не проводилось. Тому пацієнти повинні бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді як наслідок клуб очкової фільтрації та тубулярної секреції. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які підлягають тубулярній секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу.
Результати досліджень in vitro з мікро сомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не вступатиме в клінічно значущі взаємодії з препаратами, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.
На фармакокінетику пеметрекседу не впливає додаткове пероральне введення фолієвої кислоти та внутрішньом’язове введення вітаміну В12 або одночасне застосування цисплатину. Введення пеметрекседу не впливає на загальний кліренс платини.
Незважаючи на те, що застосування ібупрофену (400 мг чотири рази на день) з пеметрекседом можливо серед пацієнтів з непорушеною функцією нирок (кліренс креатині ну ³ 80 мл/хв), призначати ібупрофен разом з пеметрекседом пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну 45-79 мл/хв) слід з обережністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня важкості рекомендовано уникати прийому не стероїдних протизапальних препаратів (NSAID) з коротким періодом напів виведення протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та 2 днів після цього.
За відсутності даних про потенційну взаємодію пеметрекседу з NSAID, що мають більш тривалі періоди напів виведення, всі пацієнти, які приймають такі NSAID, повинні перервати їх прийом не менше, ніж за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після застосування пеметрекседу. У разі необхідності супутнього призначення NSAID необхідно проводити моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Досліди in vitro продемонстрували, що пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцин амід-рибонуклеотид-формілтрансфер азу (GARFT), які є основними фолат залежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати.
Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації, який відбувається в пухлинних клітинах, та меншою мірою - в нормальних тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напів виведення, що приводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.
Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.
Фармакокінетика. Абсорбція: пеметрексед призначений лише для внутрішньо венного введення.
Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 16,1 літра. Досліди in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування.
Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму.
Виведення: пеметрексед переважно виводиться із сечею в незміненому вигляді на 70 – 90% протягом 24 годин після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв, а період напів виведення з плазми - 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.
Несумісність. Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад, розчин Рінгера. Досліждення щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому не можна змішувати пеметрексед з будь-якими іншими лікарськими засобами.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі нижче 25 °C у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 500 мг порошку у скляному флаконі: по 1 флакону в картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Ліллі Франс С. А. С. (Lilly France S. A. S.).
Місцезнаходження. Ф-67640 Фегершайм, Франція (Fegersheim, France).
|
АЛИМТА™ (ALIMTA®) |
||||||||||||||||||||||||||||||||
| pemetrexed | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Представительство: ЭЛИ ЛИЛЛИ ВОСТОК С.А. |
Владелец регистрационного удостоверения: LILLY FRANCE, S.A.S. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
| код ATX: L01BA04 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Форма выпуска, состав и упаковка Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.
Вспомогательные вещества: маннитол, хлороводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (для установления необходимого уровня pH). Флаконы (1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препаратРегистрационные №№:
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Фармакологическое действие Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия. ФармакокинетикаРаспределение В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы - около 81%. Метаболизм Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. Выведение В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек. Фамакокинетика в особых клинических случаях При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется. Показания- злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины; - немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого) в качестве терапии 2 линии. Режим дозированияПрепарат вводят в/в капельно в течение 10 мин. Злокачественная мезотелиома плевры Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии в течение 2 ч на фоне гидратации (в соответствии с инструкцией по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Алимты в первый день каждого 21-дневного цикла. Немелкоклеточный рак легкого Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации перед началом применения препарата Алимта Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, и применение в таких дозах следует продолжать во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1 мг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты. Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3 . В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1. Таблица 1
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени), введение Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2. Таблица 2
a NCI CTC (Критерий Общей Токсичности) b исключая нейротоксичность с за исключением 3 степени повышения уровня трансаминаз В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить. Таблица 3
Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени. Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина (КК) не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов). Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от ВГН или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени). Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида. Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Далее необходимо дополнительное разведение. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. Т.к. Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Побочное действиеПобочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто - ≥10%, часто - >1% и <10% и редко - ≤1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно. Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (12.1-15.2%/4.2-5.4%), нейтропения (14.7-10.9%/8.2-5.3%), анемия (14.9-19.2%/3.3-4.2%); часто - тромбоцитопения (7.0-8.3%/1.9-2.3%). Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (30.9-39.2%/2.6%), рвота (19.6-16.2%/1.5-2.1%), анорексия (18.6-21.9%/1.4-1.9%), стоматит/фарингит (14.7-15.4%/0.7-1.1%), диарея (12.8-15.2%/0.4-0.9%), повышение уровня АЛТ (7.9-15.6%/1.9-7.0%) и АСТ (6.8-13.1%/1.1-4.4%); часто - запоры, боль в животе. Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (14-15.9%/0-0.2%); часто - кожный зуд, алопеция; редко - мультиформная эритема. Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия. Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34%/4.7-5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении. Противопоказания- беременность; - лактация; - повышенная чувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Беременность и лактацияПрепарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. Особые указанияПрепарат Алимта должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Алимта может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелодепрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности. Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл, тромбоцитов ≥100 000 клеток/ мкл. Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, таких как, нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени. Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно. Использование в педиатрии Алимту не рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена. ПередозировкаСимптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь. Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина. Лекарственное взаимодействиеСовместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A , CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа. Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2 , все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Алимты, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ. Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется. Условия и сроки храненияСписок Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С. Срок годности - 2 года. Приготовленный раствор следует хранить: при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С не более 24 ч. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту. |
||||||||||||||||||||||||||||||||
Реклама
