Арава - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АРАВА

(ARAVA)

Загальна характеристика:

міжнародна   та   хімічна   назви: лефлуномід; N-(4’-трифторметил феніл)-5-метил-

ізоксазол-4-карбоксіамід;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з   відтиском з одного боку “ZBN”;

таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору, вкриті оболонкою, сферичної форми, з   відтиском з одного боку “ZBO”;

таблетки 100 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з   відтиском з одного боку «ZBP”;

склад: 1 таблетка 10 мг   містить 10 мг лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000;

1 таблетка 20 мг   містить 20 мг лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний,   магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;

1 таблетка 100 мг   містить 100 мг лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, тальк, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.  

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А 13.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід - імуномодулюю чий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтез піримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є ауто імунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням. Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів  HLA-DLR-позитивних T-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ в синовіальній оболонці та синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).

Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт А 771726 шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим ¹⁴С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. В інших дослідженнях   незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А 771726. З цим   метаболітом пов’язана практично вся   активність лефлуноміду  in vivo.

Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з ¹⁴С-лефлуномідом, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальної концентрації А 771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 годин після одноразового введення препарату). На ступінь абсорбції прийом їжі не впливає.

Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри А 771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією А 771726 у плазмі та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А 771726 у плазмі   становить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багаторазовому прийомі перевищує таку при одноразовому у 33-35 разів.

Розподіл. У плазмі людини А 771726 інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А 771726 становить приблизно 0,62%. Зв’язування А 771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступінь зв’язування А 771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу А 771726   невеликий (приблизно 11 літрів).

Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до первинного (А 771726) та великої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланіліном). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А 771726 і подальший метаболізм А 771726 не контролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р 450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р 450) свідчать, що  in vivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлуноміду.

Виведення. Виведення А 771726 відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напів виведення у хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дози лефлуноміду радіо активність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А 771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після одноразового введення препарату. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду та оксанілова кислота (похідне А 771726). Головний компонент, що був наявний у фекаліях, - А 771726.

Пероральне застосування хворому суспензії подрібненого активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А 771726 та знижує його концентрацію у плазмі. Вважають, що подібний ефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.

Фармакокінетика при нирковій недостатності. 100 мг лефлуноміду вводили одноразово трьом хворим, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійному перитонеальному діалізі (ППД).

Фармакокінетика А 771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна до такої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А 771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Це було спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках з білками. Популяційний кінетичний аналіз в усіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А 771726 приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого у здорових осіб, оскільки об`єм розподілу також зростає.

Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає. Оскільки активний метаболіт А 771726 має високий ступінь зв’язування з білком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і з жовчю, порушення функції печінки може впливати на ці процеси.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетичні характеристики А 771726 після перорального застосування лефлуноміду вивчалися у 73 дітей, які страждають на ювенільний ревматоїдний поліартрит. Вік хворих становив 3 - 17 років. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу цих випробувань показали, що діти з масою тіла ≤ 40 кг мають знижену системну експозицію (що вимірюється за Сss) А 771726 порівняно з дорослими хворими на ревматоїдний артрит.

Фармакокінетика у літніх осіб.

У хворих літнього віку (65 років і більше) фармакокінетичні дані, хоча й обмежені, приблизно відповідають середній віковій групі.

Показання для застосування.

• Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.

• Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Спосіб застосування та дози. Лефлуномід призначається як «хворобо-модифікую чий анти ревматичний засіб» (ХМАРЗ). Лікування лефлуномідом має призначати і контролю вати спеціаліст, у якого є необхідний досвід лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює  100 мг 1 раз на добу дорослим   протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті.   Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом,   доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.

Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих становить 20 мг  1 раз на добу.

Лікувальний ефект починає виявлятися через 4-6 тижнів від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.

Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, та запивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.

Побічна дія.

Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ

Дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10); непоширені (>1/1000, <1/100); рідко поширені (>1/10000, <1/1000); дуже   рідко поширені (<1/10000), включаючи поодинокі повідомлення.

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії

Рідко поширені: розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, з можливістю летального результату.

Як і інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Таким чином, може зрости   ризик інфекційних захворювань, зокрема, риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні новоутворення, злоякісні новоутворення та неспецифічні (кісти та поліпи)

При застосуванні   деяких імуносупресорів підвищується ризик виникнення злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних.

Система кровотворення і лімфатична система

Поширені: лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл).

Непоширені: анемія, незначна тромбоцит опенія (тромбоцити < 100 000/ мкл).

Рідко поширені: еозинофілі я, лейкопенія (лейкоцити < 2000/мкл), панцитопенія (очевидно за рахунок антипроліферативної дії).

Дуже рідко поширені: агранулоцит оз.

Нещодавнє, супутнє або наступне застосування потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов’язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

Імунна система

Поширені: легкі алергійні реакції.

Дуже рідко поширені: серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліти, синдром Лайєлла.

Психічні   порушення

Непоширені: тривога.

Нервова система

Поширені: головний біль, запаморочення, парестезії.

Дуже рідко поширені: периферична нейропатія.

Серцево-судинна система

Поширені: помірне підвищення артеріального тиску.

Рідко поширені: виражене підвищення артеріального тиску.

Дихальна система і медіастинальні порушення

Рідко поширені: інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію) з можливим летальним результатом.

Шлунково-кишковий тракт

Поширені: понос, нудота, блювання, захворювання слизової ротової порожнини (наприклад, афтозний   стоматит, виразки), болі у черевній порожнині.        

Рідко поширені:   порушення смакових відчуттів.

Дуже рідко поширені: панкреатит.

Нирки та сечовидільна система

Невідомо: ниркова недостатність.

Гепатобіліарна система

Поширені: підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ), рідше – ГГТ і ЩФ, гіпербілірубінемія.

Рідко поширені:   гепатит, жовтяниця/холестаз.

Дуже рідко поширені: тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть стати причиною летального кінця.

Шкіра і підшкірна тканина

Поширені: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри, висипання (у тому числі макулопапульозне), свербіж.

Рідко поширені: кропив`янка.

Дуже рідко поширені: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема.

Опорно-руховий апарат

Поширені: тендовагініт.

Непоширені: розрив сухожиль.

Порушення обміну речовин

Поширені: підвищення рівня КФК,   анорексія, втрата маси тіла (як правило незначна), астенія.

Непоширені: гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія.

Рідко поширені: підвищення рівня ЛДГ.

Невідомо (поодинокі повідомлення): гіпоурикемія.

Репродуктивна система та молочні залози

Невідомо (поодинокі повідомлення): Не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Активний метаболіт лефлуноміду, А 771726, характеризується тривалим періодом напів виведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. При виникненні тяжких небажаних ефектів лефлуноміду або якщо необхідно швидке виведення А 771726 з інших причин, слід проводити процедуру елімінації, описану в розділі “Особливості застосування”. Процедуру можна повторити за клінічними показниками. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції типу синдрому Стівенса–Джонсона або синдрому Лайєлла проведення повної   процедури елімінації обов’язкове.

Протипоказання.

        • Підвищена чутливість до лефлуноміду (особливо в анамнезі із   синдромом Стівенса-Джонсона, токсичним епідермальним некролізом, полі формною еритемою) або до інших компонентів препарату;

• порушення функції печінки;

• тяжкі імунодефіцит ні стани (у т. ч. СНІД);

• виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту);

• хворим з інфекціями тяжкого перебігу;

• помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);

• тяжка гіпопротеїнемія (у т. ч. при нефротичному синдромі);

         • вагітним жінкам або жінкам дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування за умови, що рівень активного метаболіту   в плазмі становить понад 0,02 мг/л.   Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

         •   годування груддю;

         • хворі віком до 18 років (ефективність і безпека застосування при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені).

Передозування. Не повідомлялося про прояви побічних ефектів у більшості випадків надходження інформації про передозування. Побічні дії, які виникали, відповідали інформації щодо безпеки застосування для   препарату Арава.

Повідомляли про випадки хронічного передозування у пацієнтів, які приймали Араву у добових дозах, що у п`ять разів перевищували рекомендовані, а також про випадки гострого передозування   препарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, які спостерігались, були діарея, біль у животі, нудота, лейкопенія, анемія, підвищення   показників печінкових ферментів, свербіж і висипання.

Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.

Призначення холестираміну перорально по 8 г три рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А 771726 у плазмі крові у трьох здорових добровольців приблизно на 40 % протягом 24 годин і   на 49-65 %  – протягом 48 год від початку його застосування.

Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку) перорально або через назог астральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту   активного метаболіту А 771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 % – протягом 48 годин від початку його застосування.

Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 не діалізується.

Особливості застосування.

Препарат Арава може призначатися тільки при ретельному медичному контролі!

Спільного застосування гепато- або гематотоксичних ХМАРЗ (наприклад, метотрексату) слід уникати.

Активний метаболіт лефлуноміду А 771726 характеризується тривалим періодом напів виведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. Серйозні побічні ефекти (гепато токсичність, гемато токсичність або алергійні реакції) можуть виникнути навіть після припинення лікування препаратом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході на приймання іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномідом слід проводити процедуру елімінації.

Реакції з боку печінки

При лікуванні лефлуномідом відзначалися поодинокі випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним результатом. Більшість таких випадків відбувалася протягом перших 6 міс. лікування. Часто мало місце одночасне застосування інших гепатотоксичних препаратів. Вважається загальноприйнятим, що необхідно суворо дотримуватися рекомендацій з контролю.

Контроль АЛТ (SGРТ), так само як і повний аналіз крові, повинні проводитися з однаковою частотою (кожні 2 тижні) під час перших шести місяців лікування, і кожні 8 тижнів згодом.

При підвищенні АЛТ (SGРТ) у два-три рази   порівняно з верхньою межею норми слід розглянути можливість зниження дози з 20 мг до 10 мг і обов’язково проводити щотижневий контроль. Якщо підвищення АЛТ (SGРТ) більше як у 2 рази вище верхньої межі норми зберігається або величина підвищення перевищує трикратну величину верхньої межі норми, лефлуномід слід відмінити і почати процедуру «елімінації». Рекомендується контролю вати печінкові ферменти і після закінчення лікування лефлуномідом, до повернення їх до нормального рівня.

У зв’язку з потенціалом адитивної гепатотоксичності в ході лікування лефлуномідом рекомендується утримуватися від вживання алкоголю.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду, А 771726, суттєво зв’язується з білками і виводиться через метаболізм у печінці та біліарну секрецію, ймовірно, що рівні А 771726 у плазмі у хворих з гіпопротеїнемією підвищені. Арава протипоказана хворим з тяжкою гіпопротеїнемією або порушенням функції печінки.

Гематологічні реакції

Разом з АЛТ, до призначення лефлуноміду, кожні два тижні в ході перших 6 місяців лікування і кожні 8 тижнів згодом повинен проводитися повний аналіз крові, включаючи лейкоцитоарну формулу і число тромбоцитів.

У хворих з анемією, лейкопенією та/або тромбоцит опенією, а також у хворих з порушеною кістково мозковою функцією або з ризиком її пригнічення, небезпечність розвитку гематологічних порушень зростає. Якщо такі явища спостерігаються, необхідно розглянути можливість проведення процедури   елімінації   з метою зниження рівня активного метаболіту в плазмі.

При тяжких гематологічних реакціях, у тому числі панцитопенії, Арава або всі мієлосупресори, що застосовуються одночасно, повинні бути відмінені й розпочата процедура «елімінації».

Комбінації з іншими терапевтичними схемами

Застосування лефлуноміду разом з анти малярійними препаратами, що використовуються при ревматичних захворюваннях (хлорохіном і гідроксихлорохіном), внутрішньом’язовим або пероральним золотом, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за винятком метотрексату) дотепер не вивчалося. Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією, особливо довгостроковою, невідомий. Оскільки така терапія може призвести до додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінація з іншими ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.

З обережністю слід призначати лефлуномід з препаратами, крім НСПР, що метаболізується ферментною системою цитохрому P₄₅₀ 2С 9 (фенітоїн, варфарин, фенпрокумон і тол бутамід).

Переведення на інші препарати

Оскільки лефлуномід присутній в організмі довго, переведення на інші ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури «елімінації» може підвищувати можливість додаткового ризику навіть протягом тривалого часу після переведення (кінетичні взаємодії, токсичність відносно окремих органів).

Аналогічно, нещодавнє застосування гепатотоксичних або гематотоксичних засобів (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення побічних ефектів. Тому перед початком   лікування лефлуномідом необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик, і після переведення рекомендується певний час ретельно спостерігати за   хворим.

Шкірні реакції

У випадку виникнення виразкового стоматиту застосування лефлуноміду повинно бути припинене.

У хворих, які одержували лікування лефлуномідом, відзначали дуже поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу. Якщо спостерігаються реакції з боку шкірних покривів та/або слизових, що дозволяє припустити розвиток таких серйозних явищ, Арава і будь-які інші, що можливо застосовуються, лікарські засоби повинні бути відмінені, і негайно розпочата процедура «елімінації» лефлуноміду. У таких випадках необхідна повна «елімінація». Спроби повторного застосування лефлуноміду протипоказані.

Інфекції

Відомо, що препарати, які мають імуносупресивні властивості, подібні лефлуноміду, роблять хворих більш чутливими до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Інфекції можуть мати більш тяжкий характер і тому вимагати більш раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися припинення лікування лефлуномідом і проведення   процедури «відмивання», описаної нижче.

Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик ре активації туберкульозу.

Реакції дихальних шляхів

При терапії лефлуномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневого процесу. Інтерстиціальний легеневий процес – потенційно летальне захворювання, що може виникнути в ході лікування. Такі легеневі симптоми, як кашель і диспное можуть стати причиною приймання прийому лефлуноміду і проведення подальшого обстеження.

Артеріальний тиск

Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролю вати рівень артеріального тиску.

Рекомендації для чоловіків

Чоловіки, які одержують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату і про необхідність використовувати в ході лікування адекватні засоби контрацепції.

Відсутні дані про ризик виникнення фетотоксичності (пов’язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експерименти на тваринах у цьому напрямі не були проведені. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні зачаття дитини необхідно припинити приймання лефлуноміду і застосовувати холестирамін по 8 г 3 рази на добу протягом 11 днів або по 50 г подрібненого в порошок активованого вугілля 4 рази на добу протягом 11 днів.

У будь-якому разі спочатку визначають концентрацію А 771726 у плазмі. Потім концентрація А 771726 повинна бути знову визначена через 14 днів як мінімум. Якщо обидва значення нижче 0,02 мг/л і після періоду вичікування принаймні 3 місяці, ризик фетотоксичності дуже низький.

Процедура «елімінації»

Процедура «елімінації» може проводитись тільки спеціально навченим спеціалістом та при ретельному медичному контролі!

Холестирамін у дозі по 8 г перорально приймається 3 рази на добу; в якості альтернативи – по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок,   приймається 4 рази на добу. Тривалість повної «елімінації», як правило, становить 11 днів. Тривалість може бути модифікована залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза

Хворі, які страждають на спадкоємну непереносимість глюкози, дефіцит лактози Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати препарат Арава.

Вагітність і період годування груддю

Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду, А 771726, спричиняє тяжкі дефекти розвитку плода при застосуванні препарату в період   вагітності.

Препарат Арава   протипоказаний при вагітності!

Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування препаратом Арава (див. «період очікування» нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див скорочений «період елімінації» нижче).

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком   лікування   лефлуномідом!

Хвора має бути попереджена, що у випадку затримки місячних або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона повинна негайно   повідомити про це лікарю з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат,   і повідомити про це пацієнтці.

При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту в крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, яка описується нижче.  

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А 771726 на плід (концентрація А 771726 нижча за 0,02 мг/л вважається   пов’язаною з мінімальним ризиком для плода).

Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.

Період «очікування»

Можна очікувати, що концентрація А 771726 у плазмі крові   буде вище 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.

Вперше концентрація А 771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування.

Повторно концентрація А 771726 у плазмі крові визначається, як мінімум, через 14 днів. Якщо величина обох вимірів нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.

Процедура «елімінації»

Після припинення лікування лефлуномідом:

• холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;

• в якості альтернативи перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається  4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А 771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А 771726 нижче 0,02мг/л. Жінкам дітородного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури «елімінації».

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії в період «елімінації». Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти   потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.

У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищ можливо у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою  без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.

Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду. Вважається, що це обумовлено порушенням рециркуляції А 771726 у печінці і тонкій кишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлуномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) і метотрексатом (10-25 мг на тиждень) у хворих на ревматоїдний артрит не виявлено.

In vivo продемонстрована відсутність   взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Існують повідомлення про збільшення протромбі нового часу при застосуванні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.

Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.

Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.

Дослідження іn vitro свідчать, що A771726 інгібує активність цитохрому P4502C9 (CYP2C9). До лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP2C9, належать фенітоїн, тол бутамід, варварин і   фенопрокумон.

Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи не стероїдних протизапальних засобів та/або низькими дозами кортикостероїдів до початку лікування Аравою, можуть продовжувати їх приймання одночасно з Аравою.

Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно невідомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р 450) показало відсутність істотної взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду особам, які одержували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р 450), пікові рівні А 771726 зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривою концентрація-час істотно не змінилась. Механізм цього ефекту невідомий.

Вакцинація.

Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації у період приймання лефлуноміду немає, однак вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напів виведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.

Умови   та термін зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25º С. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях, недоступних   для дітей.

Термін придатності  -  3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг або по 20 мг № 30 (по 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці);

таблетки по 100 мг № 3 (по 3 таблетки в блістері; по 1 блістеру в картонній коробці).

Заявник. «Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ», Німеччина

Адреса. Industriepark  Hoechst, D-65926 Frankfurt am Main, Germany.

Виробник. «Авентіс Інтерконтинентал», Франція,  

Адреса. 56, Route de Choisy au Bac, F-60205 Compiegne Cedex, France.

 

АРАВА® (ARAVA®)
leflunomide
Представительство: САНОФИ-АВЕНТИС	100 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные. Таблетки, покрытые оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой "ZBO" на одной стороне.   1 таб. лефлуномид 20 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон. Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), тальк. 30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные. 100 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные. Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой "ZBP" на одной стороне.   1 таб. лефлуномид 100 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон. Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк. 3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Препарат, применяемый при воспалительных и воспалительно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательной системы Регистрационные №№: таб., покр. оболочкой, 10 мг: 30 или 100 шт. - П №013884/01-2002, 01.04.02 таб., покр. оболочкой, 20 мг: 30 или 100 шт. - П №013884/01-2002, 01.04.02 таб., покр. оболочкой, 100 мг: 3 шт. - П №013884/01-2002, 01.04.02
Фармакологическое действие Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес. Фармакокинетика Всасывание и распределение После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть Css А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл. Метаболизм Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами. Выведение В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель. Фармакокинетика в особых клинических случаях У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе. Показания - в качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов; - активная форма псориатического артрита. Режим дозирования Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов. Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/сут. Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени. Побочное действие Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные - 1-10%, нетипичные - 0.1-1%, редкие - 0.01-0.1%, очень редкие - 0.01% и менее. Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные - умеренное повышение АД; редкие - выраженное повышение АД; очень редкие - васкулит (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена). Со стороны пищеварительной системы: типичные - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ), реже - ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия; редкие - гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут привести к летальному исходу), панкреатит. Со стороны дыхательной системы: очень редкие - интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом. Со стороны обмена веществ: типичные - потеря массы тела, астения; нетипичные - гипокалиемия. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные - головная боль, головокружение, астении, парестезии; нетипичные - нарушение вкуса, беспокойство; очень редкие - периферическая невропатия. Со стороны костно-мышечной системы: типичные - тендовагинит; нетипичные - разрыв сухожилий. Дерматологические реакции: типичные - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи; очень редкие - мультиформная эритема. Аллергические реакции: типичные - легкие аллергические реакции, сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла. Со стороны системы кроветворения: типичные - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов. Прочие: очень редкие - развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (ринита, бронхита и пневмонии). При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК. Нетипичным является гипофосфатемия. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности. Противопоказания - нарушения функции печени; - тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД); - выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита); - инфекции тяжелого течения; - умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений); - тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме); - беременность; - лактация (период грудного вскармливания); - детский и подростковый возраст до 18 лет; - повышенная чувствительность к компонентам препарата. Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции. Беременность и лактация Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается выше 20 мкг/л). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру "отмывания" препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес. Следует учитывать, что без процедуры "отмывания" препарата снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Особые указания Препарат Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования. Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Процедуру "отмывания" можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры "отмывания" обязательно. Реакции cо стороны печени Т.к. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, предполагается, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой, каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 недель. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы (ВГН) следует провести снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки, что может позволить продолжить прием Аравы. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 раза, лефлуномид следует отменить и начать процедуру "отмывания". На фоне применения Арава не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия. Реакции со стороны системы кроветворения Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава следует отменить и начать процедуру "отмывания". Совместное применение с другими видами лечения Комбинация препарата Арава с другими препаратами для базисной терапии (хлорохин, гидрохлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприн) не рекомендуется, т.к. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций. Переход на другие виды лечения Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры "отмывания" может увеличить риск развития токсических реакций. Вопрос о назначении препарата Арава пациентам, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии. Дерматологические реакции При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить. При возникновении тяжелых дерматологических реакций (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла) препарат Арава следует отменить и провести процедуру "отмывания". Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. Повторное назначение препарата противопоказано. Инфекционные осложнения При применении лефлуномида (как и других препаратов с иммунодепрессивным действием) у пациентов повышается чувствительность к инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры "отмывания". Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза. Реакции со стороны дыхательной системы При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии. Артериальное давление Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД. Рекомендации для мужчин В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней. Передозировка Симптомы: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени. Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч. Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч. Возможно повторение процедуры "отмывания" по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе. Лекарственное взаимодействие Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания". Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа. Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, неизвестны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином. В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. В настоящее время нет данных по совместному применению ленфлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Т.к. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. Вакцинация Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии ленфлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный период полувыведения ленфлуномида. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.