Баксмун - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

БАКСМУН

(BAXMUN)

Склад:

діюча речовина: мікофенолату мофетил;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить мікофенолату мофетилу 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна;  повідон (К-90); натрію кроскармелоза; тальк; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

склад покриття: опадрай пурпуровий 20В50229: (гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид  (E171), макрогол 400, індигокармін (Е132), заліза оксид червоний (Е172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Селективні імуносупресанти.

Код АТХ L04A A06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенними трансплантатами нирок, печінки або серця. Баксмун застосовують у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до мофетилу мікофенолату або мікофенолової кислоти.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Баксмуном повинен розпочинати і проводити спеціаліст із трансплантації, який має належну кваліфікацію.

Застосування при трансплантації нирок

Дорослі: Пероральний прийом Баксмуну слід розпочинати протягом 72 годин після трансплантації. Рекомендована доза для пацієнтів з нирковими трансплантатами становить 1 г двічі на день (добова доза - 2 г).

Застосування при трансплантації серця (профілактика відторгнення серця)

Дорослі. Пероральний прийом Баксмуну слід розпочинати протягом 5 діб після трансплантації. Рекомендована доза для пацієнтів із трансплантатом серця становить 1,5 г двічі на день (добова доза - 3 г).

Застосування при трансплантації печінки

Дорослі. Перехід на пероральний прийом Баксмуну відбувається після внутрішньовенного застосування мофетилу мікофенолату, розпочатого у перші 4 дні після пересадки печінки, як тільки пацієнт буде спроможним його переносити. Рекомендована доза для перорального прийому пацієнтами з трансплантатом печінки  становить 1,5 г двічі на день (добова доза  - 3 г).

Лікування під час епізодів відторгнення

МФК (мікофенолова кислота) – активний метаболіт мофетилу мікофенолату. Відторгнення трансплантата нирки не змінює фармакокінетики МФК; зменшення дози чи перерва у прийомі мофетилу мікофенолату не потрібні. Підстав для корекції дози мофетилу мікофенолату після відторгнення трансплантата серця немає. Фармакокінетичних даних стосовно відторгнення трансплантата печінки немає.

Літні пацієнти

Рекомендована доза Баксмуну для літніх пацієнтів становить 1 г двічі на добу для пацієнтів з трансплантатами нирки та 1,5 г двічі на добу – з трансплантатами серця або печінки.

Діти

Застосування при трансплантації нирки:

Діти та підлітки (віком від 2 до 18 років). Рекомендована доза Баксмуну становить 600 мг/м² перорально двічі на день (максимум до 2 г на добу). Баксмун можна призначати лише пацієнтам із площею поверхні тіла понад 1,5 м² в дозі 1 г двічі на добу (добова доза - 2 г). Оскільки у цій віковій групі деякі небажані реакції спостерігаються частіше, ніж у дорослих, може виникнути потреба у зменшенні дози або необхідність перерви у прийомі; слід враховувати відповідні клінічні фактори, в тому числі тяжкість реакції.

Діти (< 2 років). Дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років обмежені. Їх недостатньо для розробки рекомендацій з дозування, тому застосування препарату пацієнтам вікової групи не рекомендується.

Застосування при трансплантації серця

Даних стосовно дітей з трансплантатами серця немає.

Застосування при трансплантації печінки

Даних стосовно дітей з трансплантатами печінки немає.

Пацієнти з порушеною функцією нирок

У пацієнтів з трансплантатами нирки та тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл∙хв^-1∙1,73м^-2) поза межами безпосереднього посттрансплантаційного періоду слід уникати дози понад 1 г двічі на день. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження. Корекція дози для пацієнтів, у яких спостерігається затримка функціонування трансплантата нирки після операції, не потрібна. Даних стосовно пацієнтів із трансплантатами серця або нирок та тяжкою хронічною нирковою недостатністю немає.

Пацієнти з порушеною функцією печінки

Корекція дози для пацієнтів із трансплантатами нирки та тяжким паренхіматозним захворюванням печінки не потрібна. Даних стосовно пацієнтів із трансплантатами серця та тяжкою печінковою недостатністю немає.

Побічні реакції.

Основні побічні реакції, асоційовані з прийомом мофетилу мікофенолату у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами, включають діарею, лейкопенію, сепсис та блювання; наявні докази вищої частоти деяких видів інфекцій.

Злоякісні новоутворення:

Пацієнти, які проходять імуносупресивне лікування із застосуванням комбінацій лікарських засобів, включаючи мофетилу мікофенолат, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема пухлин шкіри. Лімфопроліферативна хвороба або лімфома розвинулись у 0,6 % пацієнтів, які приймали мофетилу мікофенолат (2 г або 3 г на добу) у комбінації з іншими імуносупресорними препаратами в ході контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів із трансплантатами нирки (2 г на добу), серця та печінки, за якими проводили подальше спостереження протягом щонайменше 1 року. Рак шкіри немеланомного характеру спостерігався у 3,6 % пацієнтів; інші види злоякісних пухлин виявлено у 1,1 % пацієнтів. Дані з безпеки за трьохрічний період стосовно пацієнтів з трансплантатами нирки або серця не показали ніяких неочікуваних змін частоти розвитку злоякісних новоутворень порівняно з даними за 1-річний період. Спостереження за пацієнтами з трансплантатами печінки проводили не менше 1 року, але менше 3 років.

Опортуністичні інфекції

Усі пацієнти з трансплантатами мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій; ризик зростав із загальним імуносупресивним навантаженням. Найбільш частими опортуністичними інфекціями у пацієнтів, які приймали мофетилу мікофенолат (2 г або 3 г на добу) разом з іншими імуносупресорними лікарськими засобами під час контрольованих клінічних досліджень за участі пацієнтів із трансплантатами нирки (2 г на добу), серця та печінки, за якими подальше спостереження проводили протягом щонайменше 1 року, були кандидоз шкіри та слизових оболонок, цитомегаловірусна віремія/синдром та Herpes simplex. Частка пацієнтів з цитомегаловірусною віремією/синдромом становила 13,5 %.

Діти та підлітки (віком від 2 до 18 років)

Вид і частота побічних реакцій у ході клінічного дослідження за участю 92 пацієнтів віком від 2 до 18 років, які приймали по 600 мг/м² мофетилу мікофенолату перорально двічі на добу, були загалом подібними до тих, що спостерігались у дорослих пацієнтів, які приймали по 1 г мофетилу мікофенолату двічі на добу. При цьому пов’язані з лікуванням побічні явища: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекція - частіше спостерігались в педіатричній популяції, зокрема у дітей віком до 6 років, порівняно з дорослими.

Літні пацієнти (≥ 65 років)

Літні пацієнти (≥ 65 років) зазвичай можуть мати підвищений ризик побічних реакцій, зумовлених імуносупресією. Літні пацієнти, які приймають мофетилу мікофенолат у складі комбінованої імуносупресивної терапії, можуть мати підвищений ризик деяких інфекцій (у тому числі цитомегаловірусного тканинного інвазивного захворювання) та, ймовірно, шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень порівняно з молодшими пацієнтами.

Інші побічні реакції

Побічні реакції, ймовірно або можливо пов’язані з мофетилу мікофенолатом, що спостерігались у пацієнтів, які приймали препарат у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами у ході клінічних досліджень при трансплантаціях нирки, серця та печінки наведені далі. Загалом 501 (2 г мофетилу мікофенолату на добу), 289 (3 г мофетилу мікофенолату на добу) та 277 (2 г внутрішньовенно/3 г перорально мофетилу мікофенолату на добу) пацієнтів пройшли лікування під час досліджень фази ІІІ з метою профілактики відторгнення трансплантатів нирки, серця та печінки відповідно. Небажані реакції зазначено нижче за класами систем органів та в порядку зменшення частоти.  У межах кожної частотної групи небажані ефекти представлено у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

Сепсис, шлунково-кишковий кандидоз, інфекція сечовивідних шляхів, простий герпес, оперізувальний герпес.

Пневмонія, грип, інфекція дихальних шляхів, моніліаз дихальних шляхів, шлунково-кишкова інфекція, кандидоз, гастроентерит, інфекція, бронхіт, фарингіт, синусит, грибкова інфекція шкіри, вагінальний кандидоз, риніт.

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)

Рак шкіри, доброякісні новоутворення шкіри.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, лейкоцитоз, збільшення протромбінового і тромбопластинового часу.

Розлади обміну речовин та харчування

Ацидоз, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніемія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, подагра, відсутність апетиту, білірубінемія.

Розлади психіки

Збудженість, стани сплутаності свідомості, депресія, тривожність, патологічне мислення, безсоння.

Розлади з боку нервової системи

Судоми, підвищений тонус, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія, нейропатія, делірій.

Розлади з боку серця

Тахікардія, аритмії, серцева недостаьність, перикардіальнийвипіт, зупинка серця, застійна серцева недостатність.

Судинні розлади

Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, вазодилатація, тромбоз, вазоспазм, підвищення венозного тиску, артеріальний тромбоз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Посилення кашлю, фарингіт, пневмонія, бронхіт; бронхіальна астма, риніт, синусит; ателектаз; плевральний випіт, задишка, кашель, набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів, гикавка.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини

Свербіж, підвищена пітливість; гіпертрофія шкіри, висипання, акне, алопеція, грибковий дерматит, гірсутизм, гіпертрофія шкіри, шкірні виразки, крововиливи, везикулобульозні висипання.

Розлади з боку опорно-рухового аппарату та сполучної тканини

Артралгія, остеопороз, судоми в ногах, біль у м”язах

Розлади з боку сечовидільної системи

Гематургія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, олігурія; порушення функції сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання і затримка сечі; гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

Загальні розлади

Грижі, перитоніт, асцит; часті: набряк, гарячка, озноб, болі ( у тому числі абдомінальні болі, болі в спині, болі в грудній клітці), нездужання, астенія, кісти (у тому числі лімфоцеле і гідроцеле), набряки обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, болі в ділянці таза, целюліт, біль у шиї, блідість шкірних покривів, абсцес.

Розлади з боку шлунково кишкової системи

Блювання, біль у животі, діарея, нудота. шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт, кишкова непрохідність, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, анорексія, коліт, дисфагія, гінгівіт, гастроентерит, мелена.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Гепатит, жовтяниця, гіпербілірубінемія, холангіт.

Відхилення від норми, виявлені у результаті додаткових досліджень

Підвищений рівень печінкових ферментів, підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази в крові, підвищений вміст сечовини в крові, підвищений рівень лужної фосфатази в крові, зменшення маси тіла.

Побічні реакції, що спостерігались під час постреєстраційного спостереження

Види побічних реакцій, про які повідомлялось під час постреєстраційного спостереження застосування мофетилу мікофенолату, подібні до тих, що спостерігались у ході контрольованих досліджень при трансплантаціях нирки, серця та печінки.

Інші побічні реакції, про які повідомлялось під час постреєстраційного спостереження, описуються нижче із зазначенням в дужках частоти, якщо вона відома.

З боку травної системи: гіперплазія ясен (від ≥ 1/100 до < 1/10), коліт, включаючи цитомегаловірусний коліт (від ≥ 1/100 до < 1/10), панкреатит (від ≥ 1/100 до < 1/10) та атрофія кишкових ворсинок.

Розлади, пов’язані з пригніченням імунної системи: серйозні небезпечні для життя інфекції, у тому числі менінгіт, ендокардит, туберкульоз та атипова мікобактеріальна інфекція. Повідомлялось про випадки асоційованої з поліомавірусом нефропатії, а також випадки  JC-вірус-асоційованої прогресуючої багатовогнищевої лейкоенцефалопатії (ПБЛ) у пацієнтів, які приймали імуносупресивні засоби, в тому числі мофетилу мікофенолат.

Спостерігались агранулоцитоз (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та нейтропенія; таким чином, вкрай бажаним є регулярний моніторинг пацієнтів, які приймають мофетилу мікофенолат. Траплялись повідомлення про апластичну анемію та пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, які приймали мофетилу мікофенолат; деякі з випадків були летальними.

Ендокринні розлади:  цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, с-м Кушинга, гіпотериоз.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи:

Повідомлялось про випадки справжньої еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування мофетилу мікофенолатом.

Окремі випадки патологічної будови нейтрофілів, у тому числі набута аномалія Пелгера-Х’юїта, спостерігались у пацієнтів, які приймали мофетилу мікофенолат. Ці зміни не супроводжуються порушенням функції нейтрофілів. Вони можуть свідчити про «лівий зсув» у формулі нейтрофілів, що виявляється за результатами аналізу крові і може невірно інтерпретуватись як ознака інфекції у пацієнтів з пригніченням імунної системи, як, наприклад, у тих, хто приймає мофетилу мікофенолат.

Гіперчутливість

Повідомлялось про реакції гіперчутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк та анафілактичну реакцію.

Вроджені вади

Траплялись повідомлення про вроджені вади, в тому числі вади органів слуху, а саме неправильно сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо у дітей пацієнток, які приймали мофетилу мікофенолат у комбінації з іншими імуносупресивними лікарськими засобами під час вагітності.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Траплялись окремі повідомлення про інтерстиціальне захворювання легень та фіброз легень у пацієнтів, які отримували лікування мофетилу мікофенолатом у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами; деякі із цих випадків були летальними.

Передозування.

Повідомлення про передозування мофетилу мікофенолату отримано під час клінічних досліджень та постреєстраційного спостереження. У багатьох із цих випадків не повідомлялось про побічні явища. У тих випадках передозування, коли повідомлялось про побічні явища, усі названі явища належали до відомого профілю безпеки лікарського засобу.

Очікується, що передозування мофетилу мікофенолату може призводити до надмірної супресії імунної системи та підвищувати сприйнятливість до інфекцій, а також посилювати пригнічення кісткового мозку. Якщо розвивається нейтропенія, слід перервати прийом мофетилу мікофенолату або зменшити дозу препарату.

Не очікується, що за допомогою гемодіалізу можна видалити значну кількість МФК або фенолового глюкуроніду МФК (МФКГ). Засоби, що сприяють виведенню жовчних кислот, такі як холестирамін, сприяють виведенню МФК за рахунок зменшення ентерогепатичної рециркуляції препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікування Баксмуном не рекомендується розпочинати до отримання негативного результату тесту на вагітність. Ефективну контрацепцію потрібно використовувати до початку лікування Баксмуном, під час терапії та протягом шести тижнів після її припинення. Пацієнтів слід поінформувати щодо необхідності проконсультуватися з лікарем одразу, як стане відомо про вагітність.

Застосування Баксмуну під час вагітності не рекомендується; воно може бути резервним варіантом для випадків, коли більш прийнятне альтернативне лікування недоступне. Баксмун слід застосовувати для лікування вагітних жінок, тільки якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для плода. Дані щодо застосування мофетилу мікофенолату вагітним обмежені. Однак траплялись повідомлення про вроджені вади, в тому числі вади органів слуху, а саме неправильно сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо у дітей пацієнток, які приймали мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресивними лікарськими засобами під час вагітності. Повідомлялось про спонтанні аборти у пацієнток, які приймали мофетилу мікофенолат. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив на репродуктивну функцію.

Лактація

Доведено, що мофетилу мікофенолат проникає у грудне молоко щурів. Невідомо, чи ця речовина проникає у грудне молоко людини. З огляду на ймовірність серйозних небажаних реакцій у немовлят препарат протипоказаний жінкам, які годують груддю.

Діти.

Існують обмеження щодо безпеки та ефективності застосування препарату хворим дитячого віку. Фармакокінетичні дані щодо дітей, які перенесли трансплантацію нирки, досить обмежені, а щодо дітей після трансплантації серця або печінки – відсутні.

Особливості застосування.

Пацієнти, які приймають імуносупресивне лікування із застосуванням комбінацій лікарських засобів із мофетилу мікофенолатом, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема пухлин шкіри. Вважається більш ймовірним, що цей ризик пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, а не з якимось конкретним засобом. Загальною порадою щодо мінімізації ризику злоякісних новоутворень шкіри є обмеження впливу сонячних променів та УФ-випроміння шляхом використання захисного одягу та застосування сонцезахисних косметичних засобів з високим ступенем захисту.

Пацієнтів, які приймають Баксмун, необхідно попередити про необхідність негайно повідомляти про усі ознаки інфекції, неочікуване утворення синців, кровотечі або будь-які інші прояви пригнічення кісткового мозку.

Пацієнти, які приймають імуносупресорні засоби, в тому числі мофетилу мікофенолат, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), летальних інфекцій та сепсису. Серед опортуністичних інфекцій –  BK-вірусасоційована нефропатія та JC-вірусасоційована прогресуюча багатовогнищева лейкоенцефалопатія (ПБЛ). Ці інфекції нерідко пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть приводити до серйозних або летальних станів, що лікарі повинні мати на увазі, проводячи диференціальну діагностику у пацієнтів з імуносупресією, в яких спостерігається погіршення функції нирок або неврологічна симптоматика.

Пацієнти, які приймають Баксмун, потребують моніторингу стосовно нейтропенії, що може бути пов’язана власне з мофетилу мікофенолатом, супутнім медикаментозним лікуванням, вірусними інфекціями або певною комбінацією названих причин. Пацієнтам, які приймають Баксмун, слід проводити загальний аналіз крові щотижня протягом першого місяця, двічі на місяць протягом другого і третього місяців лікування і потім щомісяця впродовж першого року. При появі нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1,3 х 10³/мкл) може бути доречною перерва або припинення прийому Баксмуну.

Повідомлялося про випадки справжньої еритроцитарної аплазії (СЕА) у пацієнтів, які приймали мофетилу мікофенолат у складі комбінації з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Механізм зумовленої мофетилу мікофенолатом СЕА невідомий. СЕА може минути при зменшенні дози або припиненні терапії мофетилу мікофенолатом. До змін терапії мофетилу мікофенолатом для реципієнтів трансплантатів слід вдаватись тільки за умови належного спостереження, щоб звести до мінімуму ризик відторгнення трансплантата.

Пацієнти повинні знати, що під час лікування Баксмуном вакцинації можуть бути менш ефективними, а застосування живих атенуйованих вакцин слід уникати. Вакцинація проти грипу може бути корисною. Лікарям слід звернутись до національних керівництв із вакцинації проти грипу.

Оскільки мофетилу мікофенолат асоціюється з підвищеною частотою небажаних явищ з боку травної системи, включаючи нечасті випадки утворення виразок травного тракту, кровотечі та перфорації, препарат необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з активними серйозними захворюваннями травної системи.

Мофетилу мікофенолат – інгібітор ІМФДГ (інозинмонофосфатдегідрогенази). Тому, теоретично його застосування слід уникати пацієнтам з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФКТ), наприклад із синдромом Леша-Найхана та Келлі-Сігміллера.

Не рекомендується одночасно призначати мофетилу мікофенолат з азатіоприном, оскільки таке одночасне застосування не вивчалось.

З огляду на значне зменшення AUC МФК під впливом холестираміну слід з обережністю одночасно застосовувати Баксмун та лікарські засоби, що перешкоджають ентерогепатичній рециркуляції через ймовірність зниження ефективності препарату.

Співвідношення ризик/користь для комбінації мофетилу мікофенолату з такролімусом або сиролімусом не вивчалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось (див. побічні ефекти з боку ЦНС, психічні розлади, порушення зору).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили тільки за участю дорослих пацієнтів.

Ацикловір. При застосуванні ацикловіру разом з мофетилу мікофенолатом спостерігалась вища плазмова концентрація ацикловіру, ніж при введенні тільки ацикловіру. Зміни фармакокінетики МФКГ (фенолового глюкуроніду МФК) (збільшення концентрації МФКГ на 8 %) були мінімальними і не розглядались як клінічно значимі. Оскільки при нирковій недостатності плазмова концентрація МФКГ зростала, як і концентрація ацикловіру; існує ймовірність, що мофетилу мікофенолат та ацикловір або його препарати-попередники, наприклад валацикловір, конкуруватимуть за канальцеву секрецію, за рахунок чого може підвищуватись концентрація обох препаратів.

Антациди, що містять гідроксиди магнію та алюмінію. При застосуванні разом з антацидами всмоктування мофетилу мікофенолату зменшувалось.

Холестирамін. Після одноразового прийому 1,5 г мофетилу мікофенолату здоровими добровольцями, які до того приймали 4 г холестираміну тричі на добу протягом 4 діб, спостерігалось зменшення на 40 % AUC МФК. Необхідна обережність при одночасному призначенні цих препаратів з огляду на ймовірність зменшення ефективності мофетилу мікофенолату.

Лікарські засоби, що перешкоджають ентерогепатичній циркуляції. Обережність необхідна при застосуванні лікарських засобів, що перешкоджають ентерогепатичній рециркуляції, з огляду на ймовірність зменшення ефективності мофетилу мікофенолату.

Циклоспорин А. Фармакокінетика циклоспорину А не зазнавала змін під дією мофетилу мікофенолату.

Навпаки, після припинення лікування циклоспорином А слід очікувати збільшення AUC МФК приблизно на 30 %.

Ганцикловір. На основі результатів дослідження одноразового перорального застосування рекомендованої дози мофетилу мікофенолату та внутрішньовенного введення ганцикловіру, а також відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мофетилу мікофенолату та ганцикловіру очікується, що при одночасному застосуванні цих засобів (що конкурують за механізм канальцевої секреції) спостерігатиметься зростання концентрації МФКГ та ганцикловіру. Суттєвих змін фармакокінетики МФК не передбачається, тому корекція дози не є необхідною. Пацієнтам з нирковою недостатністю, які одночасно приймають мофетилу мікофенолат та ганцикловір або його препарати-попередники, наприклад валганцикловір, необхідно дотримуватись рекомендацій з дозування і встановити ретельний моніторинг за станом пацієнтів.

Пероральні контрацептиви. Фармакокінетика пероральних контрацептивів при одночасному прийомі мофетилу мікофенолату не зазнавала змін. Дослідження одночасного введення мофетилу мікофенолату (1 г двічі на день) та комбінованих пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол (від 0,02 мг до 0,04 мг) та левоноргестрел (від 0,05 мг до 0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (від 0,05 мг до 0,10 мг), проведені за участю 18 жінок без трансплантатів (які не приймали імуносупресивні препарати) протягом 3 послідовних менструальних циклів, показали відсутність клінічно значущого впливу мофетилу мікофенолату на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень ЛГ, ФСГ та прогестерону в сироватці крові не зазнавав істотних змін.

Рифампіцин. У пацієнтів, які не приймали під час терапії мофетилу мікофенолатом  циклоспорин, одночасний прийом мофетилу мікофенолату та рифампіцину призводив до зменшення експозиції МФК (AUC_0-12 г) на 18-70 %. При одночасному прийомі рифампіцину рекомендується моніторинг рівня експозиції МФК та відповідна корекція дози мофетилу мікофенолату з метою підтримання клінічної ефективності.

Сиролімус. У пацієнтів із трансплантатами нирок одночасний прийом мофетилу мікофенолату та циклоспорину A призводив до зменшення експозиції МФК на 30-50 % порівняно з пацієнтами, які приймали комбінацію сиролімусу та такі ж дози мофетилу мікофенолату.

Севеламер. Зменшення C_max та AUC_0-12 г МФК на 30 % та 25 % відповідно, що не мало жодних клінічних наслідків (наприклад відторгнення трансплантата) спостерігалось при одночасному прийомі мофетилу мікофенолату з севеламером. Незважаючи на це, рекомендується приймати Баксмун принаймні за одну годину до або через три години після прийому севеламеру, щоб звести до мінімуму вплив останнього на всмоктування МФК. Немає даних щодо одночасного прийому мофетилу мікофенолату з іншими, крім севеламуру, препаратами, що зв’язують фосфати, відсутні.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Впливу на біодоступність МФК не спостерігалось.

Норфлоксацин та метронідазол. У здорових добровольців не спостерігалось істотної взаємодії при застосуванні мофетилу мікофенолату разом з норфлоксацином чи з метронідазолом. Проте норфлоксацин та метронідазол у комбінації зменшували експозицію МФК після одноразового прийому мофетилу мікофенолату приблизно на 30 %.

Ципрофлоксацин та амоксицилін із клавулановою кислотою. Повідомлялось про зменшення концентрації МФК до прийому препарату (мінімальної) приблизно на 50 % у реципієнтів трансплантатів нирок одразу після початку перорального прийому ципрофлоксацину та амоксициліну з клавулановою кислотою. Цей ефект мав тенденцію до зменшення із продовженням застосування антибіотиків і минав протягом декількох днів після закінчення їх прийому. Зміна рівня МФК до прийому препарату може неточно відображати зміни у загальній експозиції МФК. Таким чином, зміна дози мофетилу мікофенолату зазвичай не потрібна за відсутності клінічних проявів дисфункції трансплантату. Попри це, під час застосування комбінованої антибіотикотерапії та одразу після її закінчення необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг.

Такролімус. У пацієнтів із трансплантатами печінки, які розпочали прийом мофетилу мікофенолату і такролімусу, AUC та C_max МФК, активного метаболіту мофетилу мікофенолату, не зазнавали істотних змін при одночасному прийомі такролімусу. Для порівняння, при одночасному багаторазовому застосуванні мофетилу мікофенолату (1,5 г двічі на день) пацієнтами, які приймали такролімус, спостерігалось зростання AUC такролімусу приблизно на 20 %. При цьому у пацієнтів з трансплантатами нирок концентрація такролімусу не змінювалась під дією мофетилу мікофенолату.

Інші взаємодії. Одночасне застосування пробенециду з мофетилу мікофенолатом у мавп збільшувало плазмову AUC МФКГ у 3 рази. Таким чином, інші речовини, що, як відомо, виводяться завдяки канальцевій секреції, можуть конкурувати з МФКГ, за рахунок чого підвищується плазмова концентрація МФКГ або інших речовин, що виводяться через канальцеву секрецію.

Живі вакцини. Живі вакцини не сліді вводити пацієнтам з ослабленою імунною відплвіддю (імунна депресія). Створення антитіл у відповідь на інші вакцини може бути менш вираженою.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мофетилу мікофенолат – 2-морфоліноетиловий ефір МФК. МФК - потужний селективний неконкурентний та зворотний інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази, і, таким чином, гальмує метаболічний шлях синтезу нуклеотидів de novo без включення у ДНК. Оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів критично залежна від синтезу пуринів de novo, тоді як клітини інших видів здатні використовувати обхідні шляхи, цитостатичний вплив МФК на лімфоцити є більш вираженим, ніж на інші клітини.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального введення мофетилу мікофенолат швидко та активно всмоктується і проходить через пресистемний метаболізм з утворенням активного метаболіту, МФК. Як це доводить пригнічення гострого відторгнення після пересадки нирки, імуносупресивна дія мофетилу мікофенолату співвідноситься з концентрацією МФК. Середня біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному застосуванні, виходячи з AUC, становить 94 % порівняно із внутрішньовенним введенням мофетилу мікофенолату. Їжа не впливає на ступінь всмоктування (AUC МФК) мофетилу мікофенолату при прийомі в дозі 1,5 г двічі на день пацієнтами з трансплантатом нирки. Проте C_max МФК при прийомі разом з їжею знижувалась на 40 %.

З ранньому посттрансплантаційному періоді (< 40 днів після трансплантації) у пацієнтів з трансплантатами нирки, серця та печінки середнє значення AUC МФК було приблизно на

30 % нижчим, а значення C_max – приблизно на 40 % нижчим порівняно з пізнім посттрансплантаційним періодом (3-6 місяців після трансплантації).

Розподіл

Системна концентрація мікофенолату мофетилу в плазмі крові після перорального прийому не піддається кількісному визначенню. МФК у клінічно значущих концентраціях зв’язується з білками плазми на 97 %.

Вторинне підвищення плазмової концентрації МФК внаслідок ентерогепатичної рециркуляції зазвичай спостерігається приблизно через 6-12 годин після прийому препарату. Зменшення AUC МФК приблизно на 40 % спостерігається при одночасному прийомі холестираміну (4 г двічі на день), що вказує на значний об’єм ентерогепатичної рециркуляції.

Біотрансформація та виведення

МФК метаболізується переважно під впливом глюкуронілтрансферази з утворенням фенолового глюкуроніду МФК (МФКГ), що не має фармакологічної активності.

Незначна кількість речовини виводиться у вигляді МФК (< 1% дози) із сечею. Прийнята внутрішньо доза міченого радіоактивним ізотопом мофетилу мікофенолату повністю виводилась, при цьому 93 % прийнятої дози виявлялось у сечі, а 6 % - у калі. Більшість (близько 87 %) прийнятої дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.

У клінічно значущих концентраціях МФК та МФКГ не видаляються за допомогою гемодіалізу. Однак при високій плазмовій концентрації МФКГ (> 100 мкг/мл) виводиться невелика кількість МФКГ.

Фармакокінетика в особливих випадках

Затримка функції ниркового трансплантата

У пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата середнє значення AUC_0-12h МФК було порівнянним із тим, що спостерігалось у пацієнтів після трансплантації без затримки функції трансплантата. Середнє значення плазмової AUC_0-12 г МФКГ було у 2-3 рази вищим, ніж у пацієнтів після трансплантації без затримки функції трансплантата. У пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантату може спостерігатись минуще підвищення авільної фракції та концентрації в плазмі крові МФК. Корекція дози мофетилу мікофенолату не потрібна.

Діти та підлітки (віком від 2 до 18 років)

Фармакокінетичні показники оцінювались у 49 педіатричних пацієнтів із трансплантатами нирки, які перорально приймали по 600 мг/м² мофетилу мікофенолату двічі на день. При цій дозі досягалось значення AUC МФК, близьке до того, що спостерігалось у дорослих пацієнтів із трансплантатами, які приймали мофетилу мікофенолат в дозі 1 г двічі на день у ранньому та пізньому посттрансплантаційних періодах. Значення AUC МФК в усіх вікових групах були близькими протягом раннього та пізнього посттрансплантаційних періодів.

Літні пацієнти

Фармакокінетична поведінка мофетилу мікофенолату у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не вивчалась.

Ниркова недостатність

У ході дослідження з одноразового введення препарату (6 учасників/групу) середня плазмова AUC МФК, що спостерігалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл∙хв^-1∙1,73 м^-2), була на 28-75 % вищою відносно середнього значення у здорових добровольців або пацієнтів з меншими ступенями ниркової недостатності. При цьому середня AUC МФКГ при одноразовому введенні препарату була у 3-6 разів вищою у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю або у здорових добровольців, що пояснюється нирковим шляхом виведення МФКГ. Досліджень з багаторазовим застосуванням мофетилу мікофенолату за участю пацієнтів з важкою нирковою недостатністю не проводилось. Немає даних стосовно пацієнтів із трансплантатами серця та печінки і тяжкою нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність

У добровольців з алкогольним цирозом печінки процес глюкуронізації МФК в печінці не змінювався. Вплив захворювання печінки на цей процес, ймовірно, залежить від конкретного захворювання. Однак при захворюванні печінки з переважним ураженням жовчовивідних шляхів, наприклад при біліарному цирозі, ефект може відрізнятись.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

сіро-фіолетового кольору, капсулоподібної форми, вкриті оболонкою таблетки з  тисненням «RG66» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 °С, в  недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері холодного формування. По 10 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ранбаксі Лабораторіз Лімітед, Індія;

Ranbaxy Laboratories Limited, India.

Місцезнаходження.

Village Batamandi, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh - 173025, India;

c. Батаманді, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш - 173025, Індія.

Инструкция отсутствует