Бортенат - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БОРТЕНАТ

(BORTENAT )

Загальна характеристика:

міжнародна назва: bortezomib; [(1R)-3-Метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-феніл-2-[(піразинілкарбоніл) аміно]пропіл]аміно]бутил]боронова кислота;

основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла ліофілізована маса;

склад: 1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: манітол.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньо венного введення.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX32.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бортезоміб є оборотним високо селективним інгібітором активності протеасоми 26S та являє собою ефір манітолу і боронової кислоти.

Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин.

Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликає гальмування протеолізу і приводить до апоптозу.  

Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів більш чутливі до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини.

Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-κB.

У нормальних клітинах NF-κB (у вигляді димеру р 50-р 65) зв'язаний з інгібуючим білком LκB, що утримує його у неактивній формі у цитозолі.

Деякі пухлини містять активовані форми NF-κB, і протеосома відіграє важливу роль в його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-κB р 50 із неактивного попередника р 150 та руйнування інгібуючого білка LkB. Активований NF-кB потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-κB, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, множинної мієломи включно.

Фармакокінетика. Після одноразового внутрішньо венного введення концентрація бортезомібу в плазмі крові знижується за двофазною кривою, що характеризується швидкою початковою фазою розподілу та тривалішою кінцевою фазою виведення. Період напів виведення препарату у початковій фазі розподілу коливається від 5 до 15 годин. Системна дія бортезомібу має дозозалежний характер в діапазоні доз від 1,45 до 2,0 мг/м², а в діапазоні доз 1,0-1,3 мг/м² системна дія збільшується пропорційно дозі. Після багаторазового введення бортезомібу спостерігається зниження його кліренсу, що призводить до відповідного подовження періоду напів виведення (Т 1/2) у фазі виведення і AUC_0-24 (площа під кривою концентрація/час). Повторні введення не впливають на кінетику початкового розподілу бортезомібу, і величини С_макс та Т 1/2 в цій фазі не змінюються. Після введення третьої дози в першому циклі лікування середній строк термінального виведення бортезомібу збільшується з 5,45 до 19,7 години, а AUC _0-24 - з 30,1 до 54,0 години х нг/мл. При концентраціях бортезомібу 0,01 – 1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Частка бортезомібу, що зв’язана з білками крові, не залежить від його концентрації. Шляхи виведення бортезомібу in vivo не вивчались. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами CYP3A4 та CYP2C19. Лише невелика кількість інтактної речовини виводилася із сечею, в жовчі та калі незмінений бортезоміб не визначався.

Показання для застосування. Множинна мієлома (терапія другої лінії).

Спосіб застосування та дози.

Бортенат   вводиться внутрішньо венно струминно протягом 3–5 секунд.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1, 4, 8 та 11 день) з наступною 10-денною перервою (12 – 21-й дні). Цикл лікування становить 21 день. Між введеннями наступних доз Бортенату повинно минути не менше 72 годин.

Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3 і 5 циклів лікування. У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії Бортенатом, але не більше 8 циклів.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення Бортенату.

У випадку розвитку будь-якого не гематологічного токсичного ефекту ІІІ ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Бортенатом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Бортенатом можна відновити в дозі, що знижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м² знижують до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² знижують до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або виявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Бортенату, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до Таблиці 1. Для лікування хворих із тяжкою нейропатією в анамнезі Бортенат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.

Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку спричинених Бортенатом невропатичного болю і/або периферичної сенсорної нейропатії.

Літній вік. На сьогодні немає даних, що вказують на необхідність коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Хоча немає контрольованого досвіду застосування Бортенату при лікуванні пацієнтів з порушеннями функції нирок, існують дані про збільшення проявів небажаних ефектів препарату у пацієнтів з легким і середнім ступенем порушення у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Порушення функції нирок нерідко зустрічається у пацієнтів з множинною мієломою, і такі пацієнти, особливо з кліренсом креатині ну ≤ 30 мл/хв., потребують ретельного догляду із можливістю розгляду корекції дози.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Контрольованого досвіду застосування Бортенату при лікуванні пацієнтів з порушенням функції печінки немає. Тяжкі порушення функції печінки можуть впливати на процес виведення бортезомібу та підвищувати ймовірність лікарської взаємодії. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки повинна проводитися з обережністю, слід також розглянути можливість корекції дози.

Спосіб застосування

Препарат розводять 0,9% розчином натрію хлориду (3,5 мл) до концентрації 1 мг/мл, суворо дотримуючись правил асептики (препарат не містить консервантів). Тривалість розведення препарату не повинна перевищувати 2 хвилин.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5-секундної внутрішньо венної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, з наступним промиванням 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Препарат не можна змішувати в одному шприці з іншими лікарськими засобами.

Перед введенням розчин повинен бути візуально перевірений на відсутність механічних включень і зміни кольору. Розчин бортезомібу повинен бути прозорим і безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин використовувати не можна.

Максимальний термін придатності приготованого розчину – 8 годин.

Кожен флакон призначений для одноразового застосування одного пацієнта.

При застосуванні Бортенату слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цито токсичними препаратами!

Побічна дія. Побічні явища, що відзначались, були класифіковані відповідно до термінології побічних реакцій ВООЗ (WHO-ART).

Нижче перелічені небажані побічні ефекти, що розглядалися як імовірно або можливо пов’язані із застосуванням Бортенату.

Небажані побічні ефекти згруповані за системами та частотою виникнення. Частоту визначали як дуже часто >10%, часто 1-10%, не часто 0,1-1%, рідко 0,01-0,1%, дуже рідко <0,01%, включно з окремими випадками.

З боку кровотворення та лімфатичної системи

Дуже часто – тромбоцит опенія, анемія, нейтропенія.

Часто – лейкопенія, лімфопенія.

Нечасто – лімфаденопатія, фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гемолітична анемія, тромбоцит опенічна пурпура.

З боку імунної системи

Нечасто – гіпер чутливість, імунокомплексна проміжна гіпер чутливість (реакції, пов’язані з утворенням імунних комплексів).

З боку ендокринної системи

Нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормону (АДГ).

Зміни лабораторних показників

Часто – підвищення рівня лактатдегідрогенази крові.

Нечасто – підвищення рівня аланін амінотрансфер ази, підвищення рівня аспартат- амінотрансфер ази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня креатині ну крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансфер ази, підвищення рівня амілази крові, підвищення рівня білірубіну, зниження рівня фосфатів крові, анормальні результати печінкової проби, зменшення кількості червоних кров’яних тілець, зменшення кількості білих кров’яних тілець, зниження рівня бікарбонатів крові, підвищення рівня С-реактивного білка;

Метаболічні порушення

Дуже часто – втрата апетиту.

Часто – зменшення маси тіла, зневоднення, гіперглікемія, гіпокаліємія.

Нечасто – збільшення маси тіла, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіперурикемія, гіпонатріємія, гіпернатріємія, гіперкальціємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпоглікемія, підвищення апетиту, кахексія, недостатність вітаміну В 12.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор;

Часто – зниження апетиту, черевний біль, диспепсія, рідке випорожнення, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, стоматит, сухість у роті.

Не часто – паралітичний ілеус, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, антибіотико асоційований коліт, зміни моторики кишечнику, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, біль у селезінці, коліт, дисфагія, езофагіт, гастрит, рефлюкс-езофагіт, черевний біль, біль і кровотечі з ясен, блювання з кров’ю, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехії слизової рота, ректальні кровотечі, гіперсекреція слини, обкладення язику, зміна кольору язика, ентерит, непрохідність кишечнику, гострий панкреатит (див. розділ “Особливості застосування”).

З боку гепатобіліарної системи

Не часто – гіпербілірубінемія, гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія.

З боку ниркової та сечовивідної   системи.

Часто – порушення функції нирок, дизурія (див. розділ “Особливості застосування”).

Нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, часте сечовипускання, ускладнення при сечовипусканні, біль при сечовипусканні, ниркова недостатність, олігурія, затримка сечі, біль у попереку, енурез.

З боку репродуктивної системи.

Нечасто – біль в яєчках, порушення еректильної функції;

З боку периферичної і центральної нервової системи

Дуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, головний біль, парестезія (див. розділ “Особливості застосування”).

Часто – запаморочення, порушення смакових відчуттів, гостра периферична нейропатія, полінейропатія, дизестезія, гіпоестезія, тремор.

Нечасто – судоми, короткочасна втрата свідомості, розлади уваги, неспокій, підвищена активність, авгезія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, периферична моторна нейропатія, невпевнені рухи, порушення ходи, ішіас, когнітивні розлади, мононейропатія, парези, синдром “втомлених ніг”, розлади мови, внутрішньо черепні та субарахноїдальні кровотечі, параплегія.

Психічні ускладнення

Часто – безсоння, стурбованість, сплутаність свідомості, депресія.

Нечасто – збудження, делірій, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, галюцинації, анормальні сновидіння.

З боку органів зору

Часто – зниження різкості зору, біль в очах.

Нечасто – сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, порушення зорового сприйняття, очні кровотечі, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто – запаморочення (вертиго);

Нечасто – тинітус, глухота, гіпокаузія, послаблення слуху.

З боку серцево-судинної системи

Часто – ортостатична гіпотензія, зниження артеріального тиску, гематоми, флебіт, артеріальна гіпертензія.

Нечасто – застійна серцева недостатність, серцева недостатність, гострий набряк легенів, зупинка серця, кардіогенний шок, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, прискорене серцебиття, шлуночкова гіпокінезія, блокада синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, стенокардія,   нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда, тампонада серця (див. “Особливості застосування”); припливи крові, петехії, екхімози, пурпура, церебральні крововиливи, васкуліти, розширення судин, ранові кровотечі, легенева гіпертензія, інсульт.

Рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

З боку органів дихання, тора кальні та медіастинальні розлади

Дуже часто – задишка.

Часто – носові кровотечі, задишка під час навантажень, кашель, ринорея;

Нечасто – закладеність носа, хрипи, плевральний випіт, хрипота, біль у грудях, гіпоксія, закупорення легенів, риніт, бронхіальна астма, гіпервентиляція, ортопное, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель, респіраторний алкалоз, зупинка дихання, тахіпное.

З боку шкіри та шкірних придатків

Дуже часто – шкірний висип;

Часто – шкірний свербіж, еритема, набряклість навколо очей, кропив’янка, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема.

Нечасто – нічне потовиділення, еритематозні висипання, алопеція, генералізований свербіж, плямисті висипання, папульозні висипання, вузли на шкірі, генералізовані висипання, дерматити, набряклість повік, порушення росту нігтів, фото дерматоз, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, пітниця, псоріаз, васкулярні висипання, набряклість обличчя, пролежні, іхтіоз.

З боку кістково-м'язової системи

Дуже часто – міалгія.

Часто – біль у кінцівках, артралгія, м’язові судоми, біль у кістках, периферичні набряки, м’язова слабкість, біль у попереку, скелетно-м’язовий біль.

Нечасто – скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, м’язові спазми, посмикування м’язів, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, припухлість і біль у щелепі.

Інфекційні та інвазійні ускладнення

Часто – Herpes zoster, Herpes simplex, пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт.

Не часто – кандидозна інфекція, гастроентерит, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, грип, грибкова інфекція, сепсис, інфекції сечовивідних шляхів, катетороасоціцовані інфекції, інфекції, спричинені haemophilus, пневмококова пневмонія, постгерпетична невралгія, бактеріємія, блефарит, бронхопневмонія, цитомегаловірусна інфекція, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, оральний кандидоз, плевральні інфекції.

Загальні ускладнення

Дуже часто – слабкість, підвищення температури тіла.

Часто – підвищена втомлюваність, озноб, нездужання, грипозний стан, набряки, набряки кінцівок, біль, летаргія, біль у грудях, астенія.

Нечасто – запалення слизових оболонок, відчуття холоду, відчуття тиску у грудях, постін’єкційний флебіт, кровотечі слизових оболонок, постін’єкційна еритема, невралгія, екстравазаційні запалення, дискомфорт у грудях, паховий біль, стиснення у грудях, синдром лізису пухлини (див. розділ “Особливості застосування”).

Процедурні ускладнення

Нечасто – ускладнення, пов’язані з установкою катетерів: після процедурний біль, кровотечі; хімічні опіки препаратом.

Протипоказання. Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого допоміжного компонента препарату, гостра печінкова недостатність.

Передозування. Відомий один випадок передозування Бортенату (перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі) у хворого на сепсис. Передозування супроводжувалось гострим зниженням артеріального тиску та порушенням температури тіла.

Лікування. У разі передозування рекомендується ретельно контролю вати показники гемодинаміки і температури тіла, проводити інтенсивну терапію гіпотензії шляхом ін фузійної терапії та інших клінічно необхідних заходів. Специфічний антидот проти препарату “Бортенат” не відомий.

Особливості застосування. Лікування Бортенатом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

Гематологічні ускладнення. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Частіше за все при терапії Бортенатом спостерігається оборотна тромбоцит опенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день циклу. У разі зниження кількості тромбоцитів <25·10⁹/літр терапію Бортенатом необхідно припинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити зменшеними дозами із ретельним зіставленням відношення можливих переваг і ризику лікування.

Для лікування гематологічної токсичності можна використовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси.

Шлунково-кишкові ускладнення. З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування проти блювотних засобів. При виникненні діареї призначають протидіарейні засоби. Для запобігання або лікування зневоднення пацієнтам необхідно проводити ре гідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс.

У зв’язку з можливим розвитком непрохідності кишечнику за пацієнтами із запорами необхідно проводити динамічне спостереження.

Периферична нейропатія. При виникненні нейропатії проводять підтримуючу терапію. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування Бортенатом. При виявленні нових або посиленні існуючих симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення Бортенату.

Судоми. У пацієнтів з судомами або епілепсією в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, потрібна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія Бортенатом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. В більшості випадків вона буває слабкою або середньої тяжкості та спостерігається в ході всього лікування. Рідко можуть спостерігатися випадки короткочасної втрати свідомості. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Терапію пацієнтів, які мають в анамнезі випадки втрати свідомості, діабетичну нейропатію, застосовують гіпотензивні препарати, а також при зневоднені на фоні діареї або блювання, необхідно проводити з обережністю.

Пацієнтів необхідно поінформувати про необхідність звернення до лікаря в разі виникнення запаморочення, відчуття “легкості у голові” або втрати свідомості. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів.

Серцева недостатність. При лікуванні бортезомібом описаний розвиток або посилення наявної гострої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак і симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі.

Порушення функції нирок. Існують дані про збільшення проявів небажаних ефектів препарату у пацієнтів з легким і середнім ступенем ниркової недостатності у порівнянні з такими проявами у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Такі пацієнти потребують ретельного догляду із можливою   корекцією дози.

Порушення функції печінки. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки повинна проводитися з обережністю, і також слід розглянути можливість корекції дози. Відомі випадки проявів гострої печінкової недостатності у пацієнтів, яким одночасно з бортезомібом призначались ще декілька лікарських засобів. Також є повідомлення про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.            

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який   може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає ймовірність розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику в першу чергу входять пацієнти з великою пухлинною масою до початку лікування.

Також можливий розвиток гіперурикемії, пов’язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендовано визначати рівень сечової кислоти та креатині ну в сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується багато пити, за необхідності алопуринол і підлужування сечі.

Амілоїдоз. Під час терапії бортезомібом хворих на амілоїдоз слід бути обережними, оскільки невідомий вплив пригнічення активності протеасом при захворюваннях, що супроводжуються збільшенням вмісту білків.

При застосуванні Бортенату у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні засоби, слід ретельно контролю вати рівень глюкози в крові і за необхідності проводити корекцію дози гіпоглікемічних препаратів.

Педіатричні пацієнти. Досвіду застосування препарату “Бортенат” для лікування   дітей та підлітків на даний момент немає. Тому рекомендується не застосовувати препарат у зазначених вікових групах до одержання відповідних даних.

Застосування в період   вагітності і лактації. Немає клінічних даних щодо лікування Бортенатом вагітних. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. В до клінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток у щурів і кролів у максимально переносимих дозах. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось.

У період лікування одного із статевих партнерів і протягом наступних 3 місяців рекомендується користуватися надійними методами контрацепції. В усякому разі, якщо Бортенат застосовується в період вагітності або при настанні вагітності, пацієнти повинні знати про можливу небезпеку   для плода.

Невідомо, чи виділяється Бортенат з грудним молоком, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини   не рекомендується годувати груддю під час лікування Бортенатом.

Вплив на здатність керувати автомобілем і   працювати з технікою. Деякі побічні ефекти препарату, такі як підвищена втомлюваність, запаморочення, ортостатична гіпотензія та порушення зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. В зв’язку з цим рекомендується утриматись від керування транспортними засобами та складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Формальних досліджень лікарської взаємодії бортезомібу не проводилось. У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітору ізоферментів цитохрому Р 450 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6 і 3А 4. Виходячи з незначного внеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Незважаючи на те, що дані про взаємодію бортезомібу з лікарськими засобами відсутні, слід ретельно спостерігати за пацієнтами при застосуванні його в комбінації з активними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) та CYP2C19 (флуоксетином) або індукторами CYP3A4 (рифампіцином). Слід бути обережними при одночасному застосуванні бортезомібу разом з субстратами ферментів CYP3A4 і CYP2C19.

У клінічних дослідженнях у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії.

Умови та термін зберігання. Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Термін придатності – 2 роки.

Приготований розчин зберігати в оригінальній упаковці у приміщенні з нормальним освітленням не більше 8 годин при температурі не вище 25°С.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 1 флакон з порошком у картонній коробці.

Виробник. НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД.

Адреса. Хіллколоні, Нагарджуна Сагар, 508 202, Налгонда діст., Андхра Прадеш стейт, Індія.

Общая характеристика:

Международное название: bortezomib; [(1R)-3-Метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинилкарбонил) амино] пропил] амино] бутил] боронова кислота;

основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса;

Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол.

Форма выпуска. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения.

Фармакотерапевтическая группа. Фармакологические свойства. Код АТС L01XX32.

Фармакологические свойства.

Фармакологические Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой эфир маннитола и бороновои кислоты.

Протеасома 26S имеющаяся в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирует расщепление основных белков, участвующих в регулировании жизненного цикла клеток.

Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более чувствительны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-κB.

В нормальных клетках NF-κB (как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LκB, удерживающей его в неактивной форме в цитозоле.

Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-κB, и протеасома играет важную роль в его активизации, потому что она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-κB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кB попадает в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, соответственно, тормозя активацию NF-κB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (стимулирующие рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, множественной миеломы включительно.

Фармакокинетика После однократного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризуется быстрой начальной фазой распределения и продолжительнее конечной фазой выведения. Период полувыведения препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов. Системное действие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2,0 мг / м 2, а в диапазоне доз 1,0-1,3 мг/м2 системное действие увеличивается пропорционально дозе. После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению периода полувыведения (Т1 / 2) в фазе выведения и AUC0-24 (площадь под кривой концентрация / время). Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Смакс и Т1 / 2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок терминального вывода бортезомиба увеличивается с 5,45 до 19,7 часа, а AUC 0-24 - с 30,1 до 54,0 часа х нг / мл. При концентрациях бортезомиба 0,01 - 1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 82,9%. Доля бортезомиба, которая связана с белками крови, не зависит от его концентрации. Пути вывода бортезомиба in vivo не изучались. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактной вещества выводилось с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не определялся.

Показания к применению.

Множественная миелома (терапия второй линии).

Способ применения и дозы.

Бортенат вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (1, 4, 8 и 11 день) с последующим 10-дневным перерывом (12 - 21-й дни). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Бортенат  должно пройти не менее 72 часов.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Бортенатом, но не более 8 циклов.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Бортената .

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Бортенатом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Бортенатом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг / м 2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг / м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Бортената, если только преимущества от его применения не превышает риск.

При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с Таблицей 1. Для лечения больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортенат можно применять только после тщательной оценки соотношения риск / преимущества.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Бортенатом невропатической боли и / или периферической сенсорной нейропатии.

 Пожилой возраст. На сегодня нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. 

Пациенты с нарушениями функции почек. Хотя нет контролируемого опыта применения Бортената при лечении пациентов с нарушениями функции почек, существуют данные об увеличении проявлений побочных эффектов препарата у пациентов с легкой и средней степенью нарушения по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек нередко встречается у пациентов с множественной миеломой, и такие пациенты, особенно с КК ≤ 30 мл / мин, требуют тщательного ухода с возможностью рассмотрения коррекции дозы. 

Пациенты с нарушениями функции печени. Контролируемого опыта применения Бортената при лечении пациентов с нарушением функции печени нет. Тяжелые нарушения функции печени могут влиять на процесс выведения бортезомиба и повышать вероятность лекарственного взаимодействия. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, следует также рассмотреть возможность снижения дозы. 

Способ применения 

Препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида (3,5 мл) до концентрации 1 мг / мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Продолжительность разведения препарата не должна превышать 2 минут. 

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, ополаскивание 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. 

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. 

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменения цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. 

Максимальный срок годности приготовленного раствора - 8 часов. 

Каждый флакон предназначен для одноразового применения одного пациента. 

При применении Бортенат следует придерживаться общепринятых правил обращения с цитотоксическими препаратами! 

Побочное действие. 

Побочные явления, отмечались, были классифицированы согласно терминологии побочных реакций ВОЗ (WHO-ART). 

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые рассматривались как вероятно или возможно связанные с применением Бортената. 

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как очень часто> 10%, часто 1-10%, редко 0,1-1%, редко 0,01-0,1%, очень редко <0,01%, включая отдельные случаи. 

Со стороны кровеоббразования и лимфатической системы 

Очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения. 

Часто - лейкопения, лимфопения. 

Нечасто - лимфаденопатия, фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура. 

Со стороны иммунной системы 

Нечасто - гиперчувствительность, иммунокомплексное промежуточная гиперчувствительность (реакции, связанные с образованием иммунных комплексов). 

Со стороны эндокринной системы 

Нечасто - нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ). 

Изменения лабораторных показателей 

Часто - повышение уровня ЛДГ крови. 

Нечасто - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня амилазы крови, повышение уровня билирубина, снижение уровня фосфатов крови, анормальные результаты печеночной пробы, уменьшение количества красных кровяных телец, уменьшение количества белых кровяных телец, снижение уровня бикарбонатов крови, повышение уровня С-реактивного белка; 

Метаболические нарушения 

Очень часто - потеря аппетита. 

Часто - уменьшение массы тела, обезвоживание, гипергликемия, гипокалиемия. 

Нечасто - увеличение массы тела, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипернатриемия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипогликемия, повышение аппетита, кахексия, недостаточность витамина В12. 

Со стороны желудочно-кишечного тракта 

Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; 

Часто - снижение аппетита, брюшной боли, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, вздутие живота, икота, язвы во рту, фаринголарингеальний боль, стоматит, сухость во рту. 

Не часто - паралитический илеус, дискомфорт в брюшной области, отрыжка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, боль во рту, антибиотикоассоциированная колит, изменения моторики кишечника, геморрагическая диарея, гастроинтестинальные кровотечения, боли в селезенке, колит, дисфагия, эзофагит, гастрит, рефлюкс -эзофагит, брюшной боли, боли и кровотечения из десен, рвота с кровью, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром раздражения кишечника, петехии слизистой рта, ректальные кровотечения, гиперсекреция слюны, обложения языке, изменение цвета языка, энтерит, непроходимость кишечника, острый панкреатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). 

Со стороны гепатобилиарной системы 

Не часто - гипербилирубинемия, гепатит, печеночная кровотечение, гипопротеинемия. 

Со стороны почечной и мочевыводящей системы. 

Часто - нарушение функции почек, дизурия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). 

Нечасто - острая почечная недостаточность, почечная колика, гематурия, протеинурия, частое мочеиспускание, осложнения при мочеиспускании, боль при мочеиспускании, почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, боли в пояснице, энурез. 

Со стороны репродуктивной системы. 

Нечасто - боль в яичках, нарушение эректильной функции; 

Со стороны периферической и центральной нервной системы 

Очень часто - периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, парестезия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). 

Часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, острая периферическая нейропатия, полинейропатия, дизестезия, гипоэстезия, тремор. 

Нечасто - судороги, кратковременная потеря сознания, нарушение внимания, беспокойство, повышенная активность, авгезия (потеря вкусовой чувствительности), сонливость, мигрень, периферическая моторная нейропатия, неуверенные движения, нарушение походки, ишиас, когнитивные расстройства, мононейропатия, парезы, синдром "усталых ног ", расстройства речи, внутричерепные и субарахноидальные кровотечения, параплегия. 

Психические осложнения 

Часто - бессонница, беспокойство, спутанность сознания, депрессия. 

Нечасто - возбуждение, делирий, чувство усталости, нарушения настроения, изменения ментального состояния, нарушения сна, раздражительность, галлюцинации, анормальные сновидения. 

Со стороны органов зрения 

Часто - снижение резкости зрения, боль в глазах. 

Нечасто - сухость глаз, конъюнктивит, выделения из глаз, нарушения зрительного восприятия, глазные кровотечения, фотофобия, раздражение, слезотечение, конъюнктивы гиперемия, припухлость глаз. 

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата 

Часто - головокружение (вертиго); 

Нечасто - тинитус, глухота, гипокаузия, ослабление слуха. 

Со стороны сердечно-сосудистой системы 

Часто - ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, гематомы, флебит, артериальная гипертензия. 

Нечасто - застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, отек легких, остановка сердца, кардиогенный шок, тахикардия, синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая гипокинезия, блокада синусного узла, полная блокада, стенокардия, нестабильная стенокардия , инфаркт миокарда, тампонада сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); приливы крови, петехии, экхимозы, пурпура, церебральные кровоизлияния, васкулиты, расширение сосудов, раневые кровотечения, легочная гипертензия, инсульт. 

Редко - уменьшение объема выброса левого желудочка. 

Со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства 

Очень часто - одышка. 

Часто - носовые кровотечения, одышка во время нагрузок, кашель, ринорея; 

Нечасто - заложенность носа, хрипы, плевральный выпот, хрипота, боль в груди, гипоксия, закупоривание легких, ринит, бронхиальная астма, гипервентиляция, ортопноэ, синусовый боль, чувство сжатия горла, продуктивный кашель, респираторный алкалоз, остановка дыхания, тахипноэ. 

Со стороны кожи и кожных придатков 

Очень часто - кожная сыпь; 

Часто - кожный зуд, эритема, отечность вокруг глаз, крапивница, повышение потоотделения, сухость кожи, экзема. 

Нечасто - ночное потоотделение, эритематозные высыпания, алопеция, генерализованный зуд, пятнистые высыпания, папулезные высыпания, узлы на коже, генерализованные высыпания, дерматиты, отечность век, нарушение роста ногтей, фотодерматоз, изменения цвета кожи, атопический дерматит, нарушения текстуры волос, потница, псориаз, васкулярные сыпь, отечность лица, пролежни, ихтиоз. 

Со стороны костно-мышечной системы 

Очень часто - миалгия. 

Часто - боли в конечностях, артралгия, мышечные судороги, боли в костях, периферические отеки, мышечная слабость, боли в пояснице, скелетно-мышечная боль. 

Нечасто - скованность суставов, боль в ягодицах, отечность суставов, мышечные спазмы, подергивание мышц, ощущение тяжести в мышцах, скованность мышц, припухлость и боль в челюсти. 

Инфекционные и инвазионные осложнения 

Часто - Herpes zoster, Herpes simplex, пневмония, бронхит, синусит, назофарингит. 

Не часто - кандидозная инфекция, гастроэнтерит, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, грипп, грибковая инфекция, сепсис, инфекции мочевыводящих путей, катетороасоцицовани инфекции, инфекции, вызванные haemophilus, пневмококковая пневмония, постгерпетическая невралгия, бактериемия, блефарит, бронхопневмония, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, оральный кандидоз, плевральные инфекции. 

Общие осложнения 

Очень часто - слабость, повышение температуры тела. 

Часто - повышенная утомляемость, озноб, недомогание, гриппозное состояние, отеки, отеки конечностей, боль, летаргия, боли в груди, астения. 

Нечасто - воспаление слизистых оболочек, ощущение холода, ощущение давления в груди, постинъекционных флебит, кровотечения слизистых оболочек, постинъекционных эритема, невралгия, екстравазацийни воспаления, дискомфорт в груди, паховый боль, сжатие в груди, синдром лизиса опухоли (см. раздел "Меры предосторожности"). 

Процедурные осложнения 

Нечасто - осложнения, связанные с установкой катетеров: писляпроцедурний боль, кровотечения; химические ожоги препаратом. 

Противопоказания. 

Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого вспомогательного компонента препарата, острая печеночная недостаточность. 

Передозировки. 

Известен один случай передозировки Бортената (превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое) у больного сепсис. Передозировка сопровождалось острым снижением артериального давления и нарушением температуры тела. 

Лечения. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики и температуры тела, проводить интенсивную терапию гипотензии путем инфузионной терапии и других клинически необходимые меры. Специфический антидот против препарата "Бортенат" не известен. 

Особенности применения. 

Лечение Бортенатом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. 

Гематологические осложнения. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. 

Чаще всего при терапии Бортенатом наблюдается обратимая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов <25.109 / литр терапию Бортенатом необходимо прекратить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлением возможной пользы и риска лечения. 

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. 

Желудочно-кишечные осложнения. С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных средств. При возникновении диареи назначают антидиарейные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. 

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника пациентов с запорами необходимо проводить динамическое наблюдение. 

Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения Бортенатом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Бортената. 

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, нужна особая осторожность. 

Гипотензия. Терапия Бортенатом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко - случаи кратковременной потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатии, гипотензивные препараты, а также при обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. 

Пациентов необходимо проинформировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. 

Сердечная недостаточность. При лечении бортезомибом описано развитие или усиление имеющейся острой застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. 

Нарушение функции почек. Существуют данные об увеличении проявлений побочных эффектов препарата у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности по сравнению с такими проявлениями у пациентов с нормальной функцией почек. Такие пациенты нуждаются в тщательном уходе с возможной коррекцией дозы. 

Нарушение функции печени. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, и также следует рассмотреть возможность снижения дозы. Известны случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначались еще несколько лекарственных средств. Также есть сообщения о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходивших после отмены бортезомиба. 

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксических агентом, который может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. 

Также возможно развитие гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи. 

Амилоидоз. Во время терапии бортезомибом больных амилоидоз следует быть осторожными, поскольку неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белков. 

При применении Бортената у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов. 

Педиатрические пациенты. Опыта применения препарата "Бортенат" для лечения детей и подростков на данный момент нет. Поэтому рекомендуется не использовать препарат в указанных возрастных группах до получения соответствующих данных. 

Применение в период беременности и лактации. Нет клинических данных относительно лечения Бортенатом беременных. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. В доклинических исследованиях бортезомиб не проявлял влияния на эмбриональное развитие у крыс и кроликов в максимально переносимых дозах. Исследование пре-и постнатального развития у животных не проводилось. 

В период лечения одного из половых партнеров и в течение последующих 3 месяцев рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции. Во всяком случае, если Бортенат применяется в период беременности или при наступлении беременности, пациенты должны знать о возможной опасности для плода. 

Неизвестно, выделяется Бортенат с грудным молоком, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортенатом. 

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия и нарушения зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. 

Формальных исследований лекарственного взаимодействия бортезомиба не проводилось. В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. 

Несмотря на то, что данные о взаимодействии бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, следует тщательно наблюдать пациентов при применении его в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицин). Следует быть осторожными при одновременном применении бортезомиба вместе с субстратами ферментов CYP3A4 и CYP2C19. 

В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, принимающих оральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо-и гипергликемии. 

Условия хранения. 

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. 

Срок годности - 2 года. 

Приготовленный раствор хранить в оригинальной упаковке в помещении с нормальным освещением не более 8 часов при температуре не выше 25 ° С.