Дисгрен - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДІСГРЕН  

(DISGREN)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула   містить 300 мг трифлузалу;

допоміжна речовина: тверда желатинова капсула розміру №1.

Лікарська форма.   Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за виключенням гепарину.

Код АТС В 01А С 18.

Клінічні характеристики.

Показання. Профілактика повторних судинних порушень ішемічного характеру, таких як:

• інфаркт міокарда;

• стабільна або нестабільна стенокардія;

• цереброваскулярні негеморагічні транзиторні або постійні порушення кровообігу.

Профілактика оклюзії після операції аортокоронарного шунтування.

Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини або до інших саліцилатів. Виразкова хвороба шлунка та/або дванадцяти палої кишки, у тому числі в анамнезі. Гостра кровотеча.

Спосіб застосування та дози. Застосовують дорослим внутрішньо. Рекомендована доза – 600 мг (2 капсули)   на добу одноразово або 900 мг (3 капсули) на добу, розподілені на три прийоми. Препарат рекомендується приймати з достатньою кількістю води під час прийому їжі.

Побічні реакції. Найчастіше побічні ефекти стосуються кишково-шлункового тракту і звичайно минають через кілька днів навіть без відміни препарату.

     З боку шкірних покривів – висипання, свербіж.

З боку центральної і периферичної нервової системи – головний біль, тривога, втрата свідомості, запаморочення, судоми.

З боку органів слуху – шум у вухах, гіпакузія.

З боку органів чуття – розлади смакових відчуттів.

З боку травного тракту – диспепсичні розлади.

З боку серцево-судинної системи – артеріальна гіпертензія, судинні екстра карді альні порушення.

З боку дихальної системи – ядуха, запалення верхніх дихальних шляхів.

З боку системи кровотворення – анемія. Порушення коагуляції та кровотеча: носова кровотеча, гематома, пурпура, кровоточивість ясен.

З боку сечостатевої системи – гематурія, інфекції сечовивідних шляхів.

Загальні реакції – гарячка, симптоми застуди.

Описані окремі випадки фото сенсибілізації.

Передозування. Випадки передозування не описані. У разі прийому дуже високої дози можуть виникнути симптоми інтоксикації саліцилатами (головний біль, шуми, запаморочення, нудота, блювання, прискорене дихання). У цьому випадку потрібно припинити застосування препарату та призначити симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані про дію трифлузалу в період вагітності відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат в цей період. Під час дослідження на тваринах не було виявлено прямих або непрямих негативних ефектів на вагітність, розвиток плода, пологи та післяпологовий розвиток. Відсутні дані про проникнення трифлузалу в грудне молоко. Тому необхідно зважити ризик очікуваної користі для матері та можливий ризик для плода або дитини. На період лікування слід утримуватися від годування груддю.

Діти. Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені, тому не рекомендується застосовувати препарат у педіатричній практиці.

Особливості застосування. Ниркова або печінкова недостатність: клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю обмежений. Тому рекомендується приділяти особливу увагу при лікуванні пацієнтів з даною патологією.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які отримують лікування гемодіалізом концентрація в плазмі крові головного метаболіту трифлузалу, 2-гідрокси-4-(трифторметил) бензойної кислоти (ГТБ), суттєво не змінюється, тому корекція дози не потрібна.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми або інших патологічних станів. При лікуванні трифлузалом необхідно з обережністю застосовувати препарати, які можуть спричинити кровотечу, такі як ацетил саліцилова кислота та інші не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП).   При запланованих хірургічних втручаннях потрібно зважити ризик виникнення кровотечі та при необхідності припинити лікування Дісгреном принаймні за 7 днів до запланованої операції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами. Не описано, але слід враховувати можливість появи побічних реакцій з боку нервової системи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліди  in vitro показали збільшення вільної фракції головного метаболіту трифлузалу,       2-гідрокси-4-(трифторметил) бензойної кислоти (ГТБ) при наявності НПЗП. З іншого боку, підвищення концентрації ГТБ збільшує ефект НПЗП, глісентиду та варфарину. Можливо, потрібно змінити дозу цих препаратів, якщо вони застосовуються разом з трифлузалом.

У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда оцінювалася безпека застосування трифлузалу разом із тромболітичними засобами (rt-PA та стрептокіназа). Кількість випадків внутрішньо мозкової кровотечі була меншою, ніж у хворих, які застосовували ацетил саліцилову кислоту з тромболітичними засобами (0,1%   порівняно з 1,1% р=0,04).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Трифлузал зменшує біосинтез тромбоксану шляхом не зворотного інгібування тромбоцитарної циклооксигенази, завдяки незначній дії на судинну циклооксигеназу в терапевтичній дозі не впливає на біосинтез проста цикліну. Також головний метаболіт трифлузалу, 2-гідрокси-4-(трифторметил) бензойна кислота (ГТБ), є зворотним інгібітором тромбоцитарної циклооксигенази та завдяки своєму довго тривалому напіврозпаду (приблизно 34 години) сприяє антитромботичній дії трифлузалу. Як трифлузал, так і ГТБ можуть збільшувати концентрацію циклічного аденозину 5-моно фосфату (ц-АМФ) у тромбоцитах шляхом інгібування тромбоцитарних фосфодіестераз. Крім того, in vitro та      ex vivo було продемонстровано, що трифлузал стимулює вивільнення оксиду азоту в нейтрофілах людини, що також сприяє антитромботичній дії. Трифлузал продемонстрував інгібування агрегації тромбоцитів як у здорових добровольців, так і у хворих. У дослідах     ex vivo у здорових добровольців після застосування трифлузалу в дозі 600 мг через               24 години, індукована арахідоновою кислотою агрегація тромбоцитів зменшилась на 65 %. Повторне застосування трифлузалу (600 мг/добу протягом 7 діб) призвело до інгібування    50 - 75 % агрегації тромбоцитів, індукованої арахідоновою кислотою, АДФ (аденозиндифосфатом), епінефрином або колагеном.

Фармакокінетика. Після прийому внутрішньо трифлузал швидко абсорбується (t_½ Ka = 0,44 години), демонструючи абсолютну біодоступність від 83 до 100 %. Під дією естераз препарат швидко гідролізу ється, перетворюючись на свій головний активний метаболіт - 2-гідрокси-4-(трифторметил) бензойну кислоту (ГТБ). Вторинний кон’югований   метаболіт ГТБ - гліцин – виявляється в сечі. Період на півжиття в плазмі (t_½) становить 0,53 ± 0,12 години, для трифлузалу та 34,3 ± 5,3 – для ГТБ. Виведення відбувається, в основному, нирками (нирковий кліренс > 60 % за 48 годин). У сечі визначається неметаболізований трифлузал, ГТБ та з’єднання ГТБ - гліцин.

Після застосування перорально однієї дози трифлузалу – 300 або 900 мг – здоровими добровольцями, середній показник максимальної концентрації трифлузалу в плазмі (С_max) становив  3,2 ± 1,9   мкг/мл   і  11,6  ±  1,7   мкг/мл,   відповідно.   С_max  для   ГТБ   сягає  36,4 ± 6,1 мкг/мл та 92,7±17,1 мкг/мл. Час, необхідний для досягнення С_max (t_max), становить 0,88 ± 0,26 години, для трифлузалу та 4,96 ± 1,37 години – для ГТБ при дозі 900 мг.   Фармакокінетичні параметри ГТБ після повторного застосування (трифлузал, 300 мг три рази/добу або 600 мг раз/добу протягом  13 діб) показали, що С_max ГТБ у плазмі в стабільному стані (С_{max cc}) становить 178 ± 42 мкг/мл та 153 ± 37 мкг/мл, відповідно. ГТБ у терапевтичній концентрації має показник з’єднання з альбуміном плазми від 98 до 99 %. Дане з’єднання суттєво не змінюється при наявності кофеїну, теофіліну, глісентиду, еналаприлу, циметидину та варфарину. Однак вільна фракція ГТБ значно збільшується при наявності таких НПЗП, як диклофенак, ібупрофен, індометацин, напроксен, піроксикам або саліцилова кислота. У високій концентрації ГТБ заміщує НПЗП, глісентид та варварин у зв’язуючих ділянках протеїнів. Ці речовини мають афінність до одних і тих же зв’язуючих ділянок білків, вони можуть взаємо заміщуватися залежно від їхньої спорідненості до протеїну та концентрації заміщуваної речовини.

У добровольців літнього віку після застосування 300 мг трифлузалу два рази на добу концентрація трифлузалу та ГТБ в плазмі досягає постійної рівноваги за 3 - 5 діб.   Показники ПФК, С_{max та} t_max у добровольців літнього віку суттєво не відрізняються від показників,   зафіксованих у молодих добровольців. t_½ в плазмі крові становить 0,92 ± 0,16 години, для трифлузалу та 64,4 ± 6,6 години для ГТБ; обидва показники вищі, ніж у молодих добровольців. Проте дане збільшення не має клінічного значення і не потребує корекції дози для пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю в термінальній стадії, які проходили традиційний гемодіаліз, показники концентрації ГТБ у плазмі крові перед та після гемодіалізу були ідентичні.    

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвні, тверді желатинові капсули, розміру №1, з написом червоного кольору «DISGREN» на одній з половинок капсули, які містять білий або майже білий порошок.  

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі нижче 25 °С. Зберігати в оригінальній упаковці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка. 10 капсул у блістері, 3 блістери в упаковці.

Категорія   відпуску. За рецептом.

     В   Виробник. Х. Уріак і Сіа, С. А.

Місцезнаходження. Ав. Камі Райаль 51-57, 08184 Палау-соліта і Плегаманс, Іспанія.

ДИСГРЕН (DISGREN)

TRIFLUSALUM     B01A C18

J.Uriach & Cia

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 300 мг блистер, № 30

 Трифлусал 300 мг

№ UA/9509/01/01 от 26.03.2009 до 26.03.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Трифлузал (INN — triflusalum) снижает биосинтез тромбоксана путем необратимого ингибирования тромбоцитарной ЦОГ; в терапевтической дозе не влияет на биосинтез простациклина, так как на сосудистую ЦОГ влияет в незначительной степени. Основной метаболит трифлузала — 2-гидрокси-4-(трифторметил)бензойная кислота (ГТБ) также является ингибитором (обратимым) тромбоцитарной ЦОГ и благодаря своему длительному Т½ (34 ч) способствует антитромботическому действию трифлузала. Как трифлузал, так и ГТБ могут повышать концентрацию цАМФ в тромбоцитах путем ингибирования тромбоцитарных ФДЭ. Кроме того, in vitroи ex vivo было продемонстрировано, что трифлузал стимулирует высвобождение оксида азота в нейтрофилах человека, что также способствует антитромботическому действию. В опытах in vivo у здоровых добровольцев после применения трифлузала в дозе 600 мг через 24 ч индуцированная арахидоновой кислотой агрегация тромбоцитов снизилась на 65%. Повторное применение трифлузала (600 мг/сут на протяжении 7 сут) привело к ингибированию агрегации 50–75% тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, АДФ, эпинефрином или коллагеном.
Фармакокинетика. После приема внутрь трифлузал быстро абсорбируется, абсолютная биодоступность составляет 83–100%. Под действием эстераз препарат быстро гидролизуется, превращаясь в основной активный метаболит — ГТБ. В моче определяется вторичный конъюгированный метаболит ГТБ — глицин. Т½ составляет 0,53±0,12 ч для трифлузала и 34,3±5,3 ч для ГТБ. Выведение происходит в основном почками (почечный клиренс составляет >60% за 48 ч). В моче определяется неметаболизированный трифлузал, ГТБ и метаболит ГТБ — глицин.
После применения трифлузала здоровыми добровольцами в дозе 300 и 900 мг Cmax трифлузала в плазме крови составляет 3,2±1,9 мкг/мл и 11,6±1,7 мкг/мл соответственно, Cmax для ГТБ составляет 36,4±6,1 мкг/мл и 92,7±17,1 мкг/мл соответственно. Время, необходимое для достижения Cmax (tmax), составляет 0,88±0,26 ч для трифлузала и 4,96±1,37 ч для ГТБ при дозе 900 мг. Фармакокинетические параметры ГТБ при длительном применении трифлузала (300 мг 3 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки на протяжении 13 сут) свидетельствуют о том, что Cmax ГТБ в плазме крови стабильна и составляет 178±42 мкг/мл и 153±37 мкг/мл соответственно. ГТБ в терапевтической концентрации связывается с альбуминами плазмы крови на 98–99%; на данное соединение существенно не влияют кофеин, теофиллин, глисентид (в Украине не зарегистрирован), эналаприл, циметидин и варфарин. Однако концентрация свободной фракции ГТБ значительно повышается при одновременном применении НПВП (диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен, пироксикам, салициловая кислота). В высокой концентрации ГТБ замещает НПВП, производные сульфонилмочевины и варфарин в связывающих участках протеинов, так как они проявляют афинность к одним и тем же связывающим участкам белков (могут взаимозамещаться в зависимости от степени их родства с протеином и концентрации замещаемого вещества).
У добровольцев пожилого возраста после применения 300 мг трифлузала 2 раза в сутки равновесная концентрация трифлузала и ГТБ в плазме крови достигается в течение 3–5 сут. Показатели AUC, Cmax и tmax у добровольцев пожилого возраста существенно не отличаются от показателей, зафиксированных у молодых добровольцев; Т½ в плазме крови составляет 0,92±0,16 ч для трифлузала и 64,4±6,6 ч для ГТБ (выше, чем у молодых добровольцев). Однако данные особенности фармакокинетики у лиц пожилого возраста не имеют клинического значения и нет необходимости корригировать дозу.
У пациентов с ХПН в терминальной стадии, получающих хронический гемодиализ, показатели концентрации ГТБ в плазме крови до и после проведения гемодиализа были идентичными.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика повторных сосудистых нарушений ишемического характера:

• инфаркт миокарда;
• стабильная и нестабильная стенокардия;
• цереброваскулярные негеморрагические нарушения кровообращения преходящего или постоянного характера;
• профилактика окклюзии после перенесенной операции аортокоронарного шунтирования.

ПРИМЕНЕНИЕ:

применяют внутрь во время приема пищи. Рекомендуемая доза — 600 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки или 900 мг (3 капсулы) в сутки в 3 приема. Препарат рекомендуется принимать с достаточным количеством жидкости.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная индивидуальная чувствительность к действующему веществу и/или другим производным салициловой кислоты. Пептическая язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, в том числе в неактивной фазе. Острое кровотечение.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

чаще всего развиваются со стороны ЖКТ и обычно проходят через несколько дней даже без отмены препарата.
Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд.
Со стороны ЦНС: головная боль, чувство тревоги, обморочные состояния, судороги.
Со стороны органа слуха: шум в ушах, гипакузия.
Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны ЖКТ: диспептические нарушения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, сосудистые (экстракардиальные) нарушения.
Со стороны дыхательной системы: удушье, воспалительные реакции со стороны верхних дыхательных путей.
Со стороны системы крови: анемия, нарушение коагуляции (носовое кровотечение, гематома, пурпура, кровоточивость десен).
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, инфекции мочевыводящих путей.
Общие реакции: лихорадка, катаральные явления со стороны респираторного тракта.
Описаны частные случаи фотосенсибилизации.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

клинический опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен, поэтому применять трифлузал необходимо с особой осторожностью.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, концентрация в плазме крови главного метаболита трифлузала — ГТБ существенно не изменяется, поэтому нет необходимости корригировать дозу.
Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При лечении трифлузалом необходимо с осторожностью применять препараты, которые повышают риск возникновения кровотечения (ацетилсалициловая кислота и другие НПВП). При запланированных хирургических вмешательствах необходимо взвесить риск возникновения кровотечения и при необходимости прекратить лечение Дисгреном по меньшей мере за 7 дней до запланированного оперативного вмешательства.
Период беременности и кормления грудью. Во время исследований на животных не было выявлено прямого или косвенного негативного влияния на течение беременности, развитие плода, роды и послеродовый период. Данные о применении трифлузала в период беременности отсутствуют, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. Нет данных в отношении проникновения трифлузала в грудное молоко, поэтому необходимо взвесить ожидаемую пользу для матери и вероятный риск для плода/ребенка. На период лечения матери следует воздержаться от кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять препарат в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не описана, но необходимо учитывать возможность развития побочных реакций со стороны ЦНС.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

опыты in vitro показали повышение концентрации свободной фракции основного метаболита трифлузала — ГТБ в присутствии НПВП. С другой стороны, при повышении концентрации ГТБ повышается эффект НПВП, глисентида (в Украине не зарегистрирован) и варфарина. При необходимости возможна коррекция дозы этих препаратов, если они применяются одновременно с трифлузалом.
У пациентов с острым инфарктом миокарда оценивалась безопасность применения трифлузала одновременно с тромболитическими средствами (рекомбинантный активатор тканевого плазминогена и стрептокиназа), при этом количество случаев внутричерепных кровоизлияний было меньше, чем у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту (0,1% по сравнению с 1,1%, р=0,04).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

не описана. При приеме препарата в высокой дозе могут развиться симптомы интоксикации салицилатами (головная боль, шум в ушах, головокружение, тошнота, рвота, тахипноэ). В этом случае необходимо прекратить применение препарата и назначить симптоматическую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °C.