-
Экворал
- CiclosporinМеждународное название
- ИммуносупрессантыФарм. группа
- L04AA01ATС-код
- по рецептуУсловие продажи
- 73 предложения от 601,18 до 2 402,88 грн.Наличие в аптеках
|
ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату |
|
ЕКВОРАЛ® (EQUORAL) |
|
Склад:
Діюча речовина: циклоспорин;1 капсула містить циклоспорину 25 мг, 50 мг та 100 мг;
допоміжні речовини: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат, полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, α-токоферол, желатин, гліцерин 85 %, сорбіт рідкий, заліза оксид, титану діоксид, гліцин.
|
|
Лікарська форма. Капсули. |
|
Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти.
Код АТС L04АА 01.
|
|
Клінічні характеристики.
Показання.
Трансплантації
Трансплантація паренхіматозних органів.
Профілактика і лікування відторгнення тканин після трансплантації нирки, печінки, серця, легень, підшлункової залози або після комбінованої трансплантації серця та легень.
Трансплантація кісткового мозку.
Профілактика відторгнення тканин після трансплантації кісткового мозку.
Профілактика або лікування захворювання, спричиненого реакцією " трансплантат проти хазяїна".
Показання, не пов'язані з трансплантаціями
Ендогенний увеїт.
Активний середній або задній увеїт не інфекційної етіології, що загрожує зору, у випадках, коли класичне лікування не ефективне або існує ризик тяжких побічних дій. Увеїт Бехчета із повторним запаленням сітківки.
Нефротичний синдром.
Резистентний до стероїдів і залежний від стероїдів нефротичний синдром у дорослих та дітей, який виник у результаті ушкодження клубочків нефропатією з мінімальними змінами, вогнищевим і сегментарним гломерулосклерозом або мембранозним гломерулонефритом. Препарат Екворал можна застосовувати для досягнення та підтримання ремісій, а також для підтримання ремісії, досягнутої за рахунок прийому стероїдів, що дозволяє навіть припинити їх прийом.
Ревматоїдний артрит.
Лікування тяжкого, високо активного ревматоїдного артриту у пацієнтів у разі, якщо класичне лікування за допомогою повільно діючих протиревматичних лікарських препаратів є неефективним або недоцільним.
Псоріаз.
Лікування пацієнтів, які хворіють на тяжку форму псоріазу і в яких класичне лікування
виявилося неефективним або недоцільним.
Атопічний дерматит.
Короткочасне лікування (8 тижнів) пацієнтів, хворих на тяжку форму а топічного дерматиту, у яких класичне лікування виявилося неефективним або недоцільним.
|
|
Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину або інших компонентів препарату. Дитячий вік до 6 років. У разі показань, не пов’язаних із трансплантаціями, препарат заборонено застосовувати пацієнтам із тяжкими розладами функції нирок (за винятком нефротичного синдрому) або печінки, у пацієнтів з гіпертензією, в яких спостерігається недостатня реакція на відповідне лікування, у пацієнтів з інфекціями, які не піддаються контролю (головним чином, оперізувальний лишай з ризиком генералізації захворювання і вітряна віспа), а також у пацієнтів зі злоякісними пухлинами. У разі ревматоїдного артриту препарат не слід призначати пацієнтам віком до 18 років. Одночасне лікування препаратами, що містять такролімус. |
|
Спосіб застосування та дози.
Добову дозу Екворалу доцільно ділити на дві окремі дози, які слід застосовувати з інтервалом 12 годин (вранці і ввечері). Необхідно регулярно контролю вати рівні циклоспорину в крові. Отримані величини в окремих пацієнтів служать для визначення відповідного режиму дозування, необхідного для досягнення потрібних цільових концентрацій. Через відмінності у біологічній доступності різних форм циклоспорину для перорального приймання не можна переводити пацієнтів з однієї форми на іншу без належного контролю рівнів циклоспорину в крові, креатині ну в сироватці крові та артеріального тиску.
Трансплантація паренхіматозних органів
Застосування Екворалу доцільно розпочинати не пізніше ніж за 12 годин до операції, причому слід застосовувати дозу 10 - 15 мг/кг/добу, розподілену на два прийоми (вранці та ввечері). Вказану добову дозу необхідно застосовувати протягом 1-2 тижнів з моменту операції, потім поступово зменшувати її, залежно від рівнів циклоспорину в крові, до досягнення підтримуючої дози 2 - 6 мг/кг/добу, яку слід розподіляти на два прийоми (вранці і ввечері). Корекцію та зміну дози слід здійснювати при контролі рівня циклоспорину в крові та функції нирок.
Якщо Екворал застосовують разом з іншими імунодепресивними препаратами (наприклад, з кортикостероїдами або за інших комбінацій), можна на початку лікування приймати більш низькі дози Екворалу (3-6 мг/кг/добу, розподілені на два прийоми (вранці і ввечері)).
Трансплантація кісткового мозку
У більшості випадків перевага надається внутрішньо венній інфузії циклоспорину; рекомендована доза становить 3 - 5 мг/кг/добу. Вказану дозу застосовують безпосередньо після трансплантації протягом 2-х тижнів, і лише після цього слід розпочинати прийом пероральної підтримуючої дози, яка становить близько 12,5 мг/кг/добу. При розладах з боку травного тракту, які можуть спричиняти зниження абсорбції, можна перорально приймати більш високі дози або вводити циклоспорин внутрішньо венно.
Якщо препарат приймають на початку лікування перорально, рекомендована доза Екворалу становить 12,5 - 15 мг/кг/добу; прийом розпочинають за один день до трансплантації і продовжують приймати підтримуючу дозу протягом 3 місяців (краще 6 місяців). Після цього поступово знижують дозу протягом 1 року з моменту трансплантації і лише після цього припиняють застосування препарату.
У деяких пацієнтів після припинення прийому Екворалу виникає реакція “трансплантат проти хазяїна" (РТПХ). Реакція організму на повторне продовження лікування звичайно позитивна. Для лікування помірно вираженого хронічного захворювання, спричиненого GVHB, застосовуються низькі дози лікарського препарату.
Ендогенний увеїт
Рекомендована початкова доза становить 5 мг/кг/добу, яку розподіляють на два прийоми і
застосовують до досягнення ремісії активного увеїту та поліпшення гостроти зору. У рефрактерних випадках доза може бути тимчасово збільшена до максимальної - 7 мг/кг/добу.
Якщо для досягнення ремісії або усунення гострого запального процесу в оці моно терапії Екворалом недостатньо, додатково можна застосовувати системні кортикостероїди, наприклад, преднізон в добовій дозі 0,2 - 0,6 мг/кг маси тіла.
Для підтримуючого лікування дозу препарату слід зменшити до найнижчої ефективної дози, яка не перевищуватиме 5 мг/кг/добу, і застосовувати до досягнення ремісії.
Нефротичний синдром
Якщо функції нирок пацієнта, за винятком протеїнурії, нормальні, для досягнення ремісії дорослим пацієнтам і дітям старше 6 років рекомендується застосовувати дозу 5 мг/кг/добу і 6 мг/кг/добу відповідно. Якщо у пацієнта спостерігаються розлади функції нирок, початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. У пацієнтів, у яких дія одного Екворалу виявляється недостатньо ефективною, насамперед у пацієнтів, резистентних до стероїдів, рекомендується застосовувати Екворал сумісно з низькими дозами пероральних кортикостероїдів. Якщо через 3 місяці лікування не було досягнуто задовільного терапевтичного ефекту у пацієнтів, хворих на гломерулонефрит з мінімальними змінами та фокальний сегментарний гломерулосклероз, лікування Екворалом слід припинити.
Дозу per os необхідно підбирати індивідуально для кожного пацієнта залежно від ефективності препарату (протеїнурія) і відповідно до його безпеки (насамперед залежно від показників креатині ну в сироватці крові), щоб визначити мінімальну діючу підтримуючу дозу. Однак дози не повинні перевищувати 5 мг/кг/добу і 6 мг/кг/добу у дорослих пацієнтів і дітей відповідно.
Ревматоїдний артрит
Доцільно, щоб початкова терапія тривала 12 тижнів. Дозу 2,5 мг/кг/добу, розподілену на два прийоми (вранці і ввечері), рекомендують застосовувати протягом перших 6 тижнів. Якщо клінічний ефект лікування не достатній, добову дозу можна поступово підвищувати відповідно до індивідуальної чутливості пацієнта; однак доза не повинна перевищувати 4 мг/кг/добу. Дозу для підтримуючого лікування слід визначати індивідуально, залежно від переносимості препарату.
Псоріаз
Для досягнення ремісії рекомендується застосовувати початкову дозу 2,5 мг/кг/добу, розподілену на два прийоми (вранці і ввечері). Якщо після лікування протягом одного місяця покращання стану пацієнта не спостерігається, добову дозу можна поступово підвищувати; однак доза не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. У пацієнтів, у яких протягом 6 тижнів не відбулося відповідне покращання стану при застосуванні дози 5 мг/кг/добу, лікування Екворалом слід припинити. У пацієнтів, стан яких потребує швидкого покращання, необхідно застосовувати початкові дози 5 мг/кг/добу. При досягненні задовільного терапевтичного ефекту лікування препаратом можна припинити.
У разі повторного рецидиву слід розпочати лікування Екворалом із застосуванням вже визначеної ефективної дози.
Однак деякі пацієнти потребують постійної терапії. Для підтримуючого лікування необхідно індивідуально визначити дози, дотримуючись найнижчої ефективної дози, яка не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.
Атопічний дерматит
Рекомендується застосовувати добові дози 2,5 - 5 мг/кг/добу, розподілені на два прийоми, протягом 8 тижнів. Якщо після застосування початкової дози 2,5 мг/кг/добу задовільний лікувальний ефект не спостерігається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко підвищити до максимальної величини 5 мг/кг/добу. В особливо тяжких випадках можна досягти швидкої терапевтичної дії, розпочавши лікування з дози 5 мг/кг/добу з самого початку. Після досягнення задовільного терапевтичного ефекту дозу препарату слід поступово знижувати і,
якщо дозволяє стан пацієнта, повністю припинити застосування Екворалу. При можливому повторному рецидиві слід провести новий курс лікування.
Діти
Дози для дітей відповідають дозам для дорослих пацієнтів. Капсули можна застосовувати дітям старше 6 років.
Пацієнти літнього віку У пацієнтів літнього віку відмічається збільшена ймовірність підвищення артеріального тиску і креатині ну в сироватці крові більш ніж на 50 % від початкової величини після лікування протягом 3-4 місяців. Тому слід дотримуватися обережності при дозуванні і контролю вати рівні креатині ну і циклоспорину в крові. Пацієнти, які перебувають на діалізі
Дози препарату не потребують корекції під час та після діалізу.
Дози при деяких патологічних станах
Пацієнти, хворі на кістоподібний фіброз легень та діабет, потребують більш високих доз препарату порівняно з іншими. Циклоспорин спричиняє нейротоксичні ефекти у пацієнтів, хворих на гіпохолестеринемію. Тому цим пацієнтам рекомендується застосовувати нижчі дози (дозу слід зменшити на 50% у разі 50%-го зниження холестерину в сироватці крові). Пацієнтам з надмірною масою тіла слід застосовувати дози, виходячи з ідеальної маси тіла, а не з дійсної.
Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати та запивати достатньою кількістю води. Препарат слід приймати регулярно, кожні 12 годин, дотримуючись однієї схеми (перед їдою, до їди або між прийомами їжі).
Протягом однієї години перед і після застосування препарату не рекомендується пити грейпфрутовий сік. Контроль рівня циклоспорину в крові Для контролю рівня циклоспорину у цільній крові перевага віддається методам із застосуванням специфічних моноклональних антитіл, хоча можна також застосовувати метод високо ефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Початкове спостереження у пацієнтів безпосередньо після трансплантації можна проводити або за допомогою специфічних моноклональних антитіл, або шляхом одночасної оцінки як специфічними, так і неспецифічними моноклональними антитілами з метою забезпечення дозування, що гарантує відповідну імуносупресію. На практиці зазвичай визначають концентрації циклоспорину методом RІА у пробах цільної крові, а саме: при найнижчих рівнях, тобто перед застосуванням наступної дози. Методом RІА із застосуванням неспецифічних моноклональних антитіл визначається концентрація циклоспорину та його метаболітів. Терапевтичні діапазони рівнів точно не визначені, стандартний діапазон визначає завод-виробник, який постачає набори. Рівні циклоспорину визначаються протягом перших двох тижнів після трансплантації двічі на добу, протягом 3 - 6 тижня – один раз на тиждень, під час амбулаторного спостереження пацієнта – один раз на 2-3 місяці. При зміні дози контроль проводять не раніше ніж через 2 дні. Терапевтичний діапазон у хворих з ауто імунними захворюваннями не уніфікований, а індивідуальний. Концентрація циклоспорину в крові є лише одним із багатьох факторів, які визначають клінічний стан пацієнта, тому наведені результати та решта клінічних параметрів є лише даними, якими керуються при зміні дози. |
|
Побічні реакції.
Побічні дії, як правило, залежать від дози і при її зниженні спостерігається позитивна реакція. Найчастіше спостерігалися гіпертрихоз, тремтіння, порушення функції нирок, гіпертензія (особливо у пацієнтів після трансплантації серця), порушення функції печінки, втомленість, гіпертрофія ясен, розлади травного тракту (відсутність апетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея), пекучий біль у кінцівках (протягом першого тижня лікування). Нефро токсичність циклоспорину може досягати різного ступеня тяжкості. Вона зазвичай розвивається через 2-3 місяці після трансплантації і зникає, як правило, після зниження дози. Більш виражена нефро токсичність зі швидким підвищенням рівня сечовини та креатині ну, яку необхідно відрізняти від відторгнення тканини, може спостерігатися через порівняно короткий час після трансплантації. Лише у деяких пацієнтів одночасно може спостерігатися нефро токсичність і відторгнення, які також усуваються шляхом зниження дози. Протягом лікування циклоспорином може спостерігатися також хронічна прогресуюча нефро токсичність, яка відзначається вираженим порушенням функції нирок та їх морфологічними змінами (інтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців). Іноді спостерігаються також токсична тубулопатія, перитубулярний капілярний застій, артеріолопатія та фокальний інтерстиціальний фіброз з одночасною атрофією канальців. Симптоми хронічної нефротоксичності виникають внаслідок тривалого застосування високих доз, а також у разі збереження високих рівнів циклоспорину в крові протягом тривалого часу, причому вони можуть стати необоротними. Розвиток гіпертензії (11,2 - 50%) залежить від багатьох факторів. На нього впливають стан здоров’я пацієнта (стан функції нирок, супутнє захворювання серця) та лікарські препарати, які одночасно застосовуються (стероїди та ін.). Тому важко визначити причинний зв’язок між розвитком гіпертензії і лікуванням циклоспорином. Гіпертензія спостерігається приблизно в 50 % пацієнтів після трансплантації нирки і в більшості пацієнтів після трансплантації серця. Крім нефротоксичності і гіпертензії до найчастіших побічних ефектів належать гіпертрихоз і тремор. Тремор і гірсутизм спостерігалися в 21 - 55% пацієнтів після трансплантації нирки, печінки і серця. Гіперплазія ясен спостерігалася в 4 - 16% пацієнтів після трансплантації. Після припинення лікування циклоспорином відбувалася регресія або симптоми повністю зникали через 1-2 місяці. Гепато токсичність (4 %) спостерігалася при застосуванні високих доз циклоспорину. Тимчасове підвищення білірубіну в сироватці крові протягом перших місяців лікування відзначалося в 20 % пацієнтів після трансплантації нирки. Підвищення рівня ферментів печінки спостерігалося не так часто. Підвищення рівня білірубіну і ферментів печінки спостерігалося при концентраціях циклоспорину, які перевищували 500 нг/мл, та пероральних дозах понад 17 мг/кг/добу. Клінічна значущість гепатотоксичності, спричиненої циклоспорином, є набагато меншою у порівнянні з клінічною значущістю нефротоксичності. Рідше спостерігалися головний біль, акне, висипи алергічного походження, розлади функції печінки (несимптоматична гепато токсичність), гіперкаліємія (розгубленість, аритмія, порушення чутливості та набрякання рук, ніг або губ, утруднене дихання, нервозність, втомленість і слабкість, відчуття тяжкості в нижніх кінцівках), гіперурикемія, гіпомагніємія (судоми), розлади травного тракту (відсутність апетиту, нудота, блювання, рідкі випорожнення), збільшення маси тіла, набряки, панкреатит та малігнізація (насамперед шкіри). Аритмія буває, як правило, першим симптомом гіперкаліємії, і її можна виявити за допомогою ЕКГ-обстеження. Гіперкаліємія іноді може бути пов’язана з гіперхлоремічним метаболічним ацидозом. У поодиноких випадках лейкопенія, тромбоцит опенія іноді можуть бути пов’язані з мікроангіопатичною гемолітичною анемією, гіперліпідемією, лімфопроліферативними розладами, симптомами енцефалопатії (розгубленість, порушення зору, слуху, рухливості, зниження розпізнавальної здатності). Спостерігалися також наявність злоякісних новоутворень і лімфопроліферативних розладів (насамперед лімфом, 1 % - 6 %), однак їх частота була подібною до такої у пацієнтів, яких лікували традиційним способом. Крім того, при лікуванні циклоспорином спостерігалася велика кількість злоякісних новоутворень шкіри, включаючи базаліому, епідермоїдний рак, саркому Капоші, кератоакантоми та злоякісну меланому. При розвитку лімфопроліферативних розладів у пацієнтів із псоріазом відмічалося досить швидке усунення їх після припинення терапії. |
|
Передозування.
При перевищенні дози можуть виникати порушення функції нирок, які мають минущий характер і зникають після відміни препарату. Враховуючи повільну абсорбцію циклоспорину із капсул, у разі передозування рекомендується викликати блювання не пізніше ніж через 2 години після прийому препарату. Потім провести симптоматичне лікування. Шляхом діалізу або гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля циклоспорин не можна видалити із організму. Симптоми нефротоксичності або гепатотоксичності у більшості випадків зникають після зниження дози. |
|
Застосування у період вагітності або годування груддю. Адекватні і добре контрольовані дослідження щодо застосування препарату у вагітних жінок не проводилися, тому застосовувати препарат вагітним жінкам можна лише в тому разі, коли очікувана користь від його застосування перевищує можливий ризик для плода. Циклоспорин проникає у материнське молоко. Тому при лікуванні Екворалом слід припинити годування груддю.
Діти.
Препарат не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років. Пацієнтам цієї вікової категорії препарат призначають в іншій лікарській формі.
|
|
Особливості застосування.
У випадку прийому циклоспорину разом з їжею може спостерігатися зниження або підвищення концентрації циклоспорину в крові в результаті впливу на абсорбцію. У деяких випадках абсорбція залишиться без змін. Щоб забезпечити однакову абсорбцію протягом застосування циклоспорину, необхідно приймати препарат, дотримуючись однієї схеми (до їди, після їди або між прийомами їжі). Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, в результаті чого підвищується концентрація циклоспорину в крові. Флавонові речовини, які є в гейпфрутовому соку, діють на цитохром СУР 3А. Через це не рекомендується пити грейпфрутовий сік за одну годину до прийому препарату та одну годину потому. Вживання великої кількості алкогольних напоїв може сприяти підвищенню рівнів циклоспорину в крові у пацієнтів після трансплантації нирки.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Не впливає.
|
|
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Препарати, які посилюють нефро токсичність циклоспорину.
Аміно глікозидні антибіотики, амфотерицин Б, кетоконазол, триметоприм, мелфалан, ципрофлоксацин, колхіцин, цефалоспоринові антибіотики, не стероїдні протизапальні засоби, і АСЕ інгібітори, циметидин, ранітидин, такролімус. Препарати, які посилюють дію циклоспорину. Хінідин і його похідні, теофілін і його похідні, вальпроат натрію і його похідні. Лікарські препарати, які підвищують концентрацію циклоспорину в крові за рахунок інгібування ферментів (головним чином, цитохрому СУР ІІІ А), які беруть участь у його метаболізмі і виведенні. Пероральні протизаплідні засоби, глюкокортикоїди, макролідні антибіотики (еритроміцин, іосаміцин, кларитроміцин), імідазолові і триазолові протигрибкові засоби (метронідазол, флюконазол, ітраконазол, кетоконазол), антагоністи Н2-рецепторів (ранітидин, циметидин), антагоністи кальцію (дилтіазем, ніфедипін, німодипін, нікардипін, верапаміл), флюорохінолон, пристонаміцин, доксициклін, пропафенон, алопуринол, бромокриптин, даназол, метоклопрамід. При одночасному застосуванні вищезгаданих лікарських засобів і циклоспорину спостерігається підвищення частоти побічних ефектів, насамперед нефро токсичність. Препарати, які знижують концентрацію циклоспорину в крові за рахунок індукції ферментів, насамперед цитохрому СУР 3А, які відповідають за метаболізм і виділення циклоспорину. Проти епілептичні засоби (не барбітурати - фенітоїн, карбамазепін), барбітурати, бензодіазепіни, бутирофенон і його похідні, гестагени й естрогени, включаючи їх комбінації, октреотид, тиклопідин, аміноглютетимід, фенотіазин, рифампіцин, ізоніазид, метамізол, триметоприм і сульфамідин, який вводиться внутрішньо венно, а також препарати, які містять Hypericum perforatum (звіробій продірявлений). Слід з обережністю застосовувати Екворал одночасно з вищезгаданими лікарськими засобами. При їх застосуванні необхідно частіше контролю вати рівні циклоспорину в крові і рівні креатині ну в сироватці крові. Препарати, які підвищують ризик появи міопатії при одночасному застосуванні з циклоспорином. При одночасному прийомі циклоспорину з колхіцином і лов астатином підвищується ризик розвитку міопатій. Якщо при застосуванні комбінації вищезгаданих препаратів з’явиться біль у м’язах або м’язова слабкість, необхідно визначити рівень креатинкінази, оскільки існує ризик розвитку рабдоміолізу і гострої ниркової недостатності. З урахуванням того, що ніфедипін може спричинити гіпертрофію ясен, його не слід застосовувати пацієнтам, у яких ясна були уражені під час лікування циклоспорином. При лікуванні циклоспорином може знизитися ефективність вакцинації. Тому при лікуванні Екворалом слід уникати застосування живих ослаблених вакцин. З огляду на те, що препарат може іноді спричиняти гіперкаліємію або загострення вже існуючої гіперкаліємії, слід ретельно контролю вати застосування препаратів, які містять калій, або препаратів, що сприяють підвищенню рівня калію в сироватці. Через це рекомендується контролю вати рівень калію в сироватці, особливо у пацієнтів зі значним порушеннями функції нирок. При сумісному застосуванні препаратів циклоспорин/іміпенем/циластатин необхідно враховувати підвищення концентрації циклоспорину, який спричиняє симптоми нейротоксичності (розгубленість, тремтіння, збудження). Тому необхідно частіше слідкувати за рівнем циклоспорину в крові при застосуванні вищенаведеної комбінації препаратів, а також спостерігати за загальним станом пацієнта з метою запобігання можливим розладам центральної нервової системи. При одночасному застосуванні циклоспорину й інших імунодепресивних препаратів підвищується ризик розвитку інфекційних і лімфопроліферативних захворювань. Тому не слід застосовувати циклоспорин одночасно з вищезгаданими лікарськими препаратами, за винятком кортикоїдів (низькі дози преднізону) та азатіоприну. При одночасному прийомі циклоспорину і вищезгаданих лікарських препаратів необхідно відповідно знизити дози циклоспорину. У разі застосування комбінації всіх трьох препаратів необхідно вести спостереження за пацієнтом з урахуванням вищезгаданого ризику. |
|
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Імунодепресивна дія циклоспорину полягає в його здатності блокувати ранню активацію Т-лімфоцитів та інгібувати синтез цитокінів (особливо інтерлейкіну-2) або активацію їх генів на рівні транскрипції. У результаті дослідження механізму дії доведено, що циклоспорин діє як неактивний попередник лікарського препарату. У поєднанні зі своїм внутрішньоклітинним зв’язуючим протеїном (циклофіліном) він утворює комплекс, який зв’язується з внутрішньоклітинною фосфатазою (кальцинейрин) та інгібує її активність, яка необхідна для активації цитоплазматичної субодиниці нуклеарного фактора активованих Т-лімфоцитів (NFAT). Неактивована клітинна складова NFAT не може проникнути до ядра, в результаті чого є блокованими дозрівання NFAT і транскрипція гена для IL-2. Циклоспорин є потужним імунодепресивним засобом, специфічним для Т-лімфоцитів. Циклоспорин інгібує імунні реакції на алотрансплантат, реакції гіпер чутливості уповільненого типу, реакцію ”трансплантат проти хазяїна“ (РТПХ), а також залежне від Т-клітин утворення антитіл. Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатичних засобів, він не чинить негативної дії на гемопоез і функцію фагоцитів. Пацієнти, яких лікують циклоспорином, менш схильні до інфекцій порівняно з пацієнтами, які застосовують інші імунодепресивні засоби. Циклоспорин сприяє також приживанню трансплантованих тканин, особливо шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку і легень. Ефективність терапії була доведена також при лікуванні різних станів, які, як відомо або припускається, мають ауто імунне походження. Фармакокінетика. Абсорбція Циклоспорин після перорального приймання абсорбується в дванадцяти палій та тонкій кишках, після чого відбувається абсорбція з клубової та товстої кишок. Середня біологічна доступність у здорових добровольців становила приблизно 30 %. Концентрація циклоспорину в крові після прийому внутрішньо досягає максимуму в крові через 1 - 6 годин. У деяких пацієнтів може спостерігатися крива з двома піками, яка виникла через прискорену абсорбцію після прийому їжі або в результаті кишково-печінкової циркуляції. Присутність цитохрому СУР 3А у стінці кишки викликає зниження біологічної доступності внаслідок пре системного метаболізму циклоспорину. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок діареї та підвищується при збільшенні швидкості очищення шлунка. На абсорбцію циклоспорину значною мірою впливає довжина тонкої кишки. Дітям знижують дозу, необхідну для підтримання терапевтичних рівнів, оскільки з віком їх тонка кишка збільшується. Абсорбція циклоспорину знижується внаслідок змін функції кишечнику при порожньо-клубовому анастамозі, хворобі Крона, недостатній секреції жовчі, ентериті, спричиненому хіміотерапією та терапією опромінюванням та РТПХ кишечнику. Рівень абсорбованого циклоспорину менший у представників негроїдної раси (приблизно 30 %) порівняно з представниками європеоїдної раси (приблизно 39 %). При підвищеному рівні три гліцеридів у сироватці біологічна доступність підвищується, а при підвищеному рівні гемоглобіну знижується. Їжа з високим вмістом жиру може сприяти індукції ліпази печінки, внаслідок чого підвищується концентрація циклоспорину в крові. У дітей біологічна доступність препарату, який приймається внутрішньо, значно підвищується при одночасному застосуванні з альфа-токоферил-поліетилен-гліколем 100 (TRGS) – водорозчинною формою вітаміну Е. Розподіл. Приблизно 33 – 37 % циклоспорину містяться у плазмі, з них близько 90 % зв’язані з плазматичними протеїнами, насамперед з ліпопротеїнами. 4 – 9 % циклоспорину містяться у лімфоцитах, 5 – 12 % - у гранулоцитах та 41 – 58 % - в еритроцитах. Циклоспорин належить до ліпофільних речовин, тому він накопи чується в жирах. У печінці, підшлунковій залозі та нирках виявляється більша кількість циклоспорину, ніж у плазмі. Циклоспорин міститься також у ретикулоендотеліальній та ендокринній системах. Він розподіляється у багатьох органах та тканинах людини і проникає у материнське молоко. Найбільші концентрації циклоспорину спостерігаються у жирових тканинах та підшлунковій залозі, також їх велика кількість міститься також у нирках, печінці, селезінці, кістковому мозку, серці, аорті, шкірі, очах та в синовіальній рідині. Об’єм розподілу циклоспорину коливається у діапазоні 3,5 - 13 л/кг. У жінок об’єм розподілу трохи вищий, ніж у чоловіків, внаслідок більшого вмісту жиру в тілі. У пацієнтів після трансплантації нирки визначався об’єм розподілу 4,5 л/кг, у пацієнтів із захворюваннями печінки – 3,9 л/кг та у дітей із серцевою недостатністю – 0,9 л/кг. Об’єм розподілу у дітей, хворих на діабет, високий – приблизно 15 л/кг. Об’єм розподілу циклоспорину у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку змінюється впродовж лікування. На початку терапії його середня величина становила 27,2 л/кг, після трьох тижнів спостерігалося її зниження до 21,8 л/кг. Біо трансформація. Циклоспорин в організмі людини повністю метаболізується ферментною системою монооксигеназ, що каталізуються цитохромом СУР 3А, з утворенням великої кількості первинних метаболітів. Ферменти, які беруть участь у біо трансформації циклоспорину, містяться, головним чином, в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки, а також у травному тракті. Імунодепресивна активність метаболітів циклоспорину значно нижче у порівнянні з основною речовиною. У найбільш активного метаболіту АМ 1 зберігається 10–20% первинної активності, при підвищенні полярності метаболітів їх імунодепресивна активність відповідно зменшується. Розподіл метаболітів циклоспорину в тканині не рівномірний. У порівнянні з кров’ю, більш високі концентрації відзначаються у жирових тканинах та підшлунковій залозі (у 40 разів вищі), а найвищі концентрації - у печінці та нирках (у 190 разів більше). Хоча токсичність метаболітів циклоспорину, яка виявлена під час досліджень на тваринах, низька, проте певною мірою визначає гепато токсичність та нефро токсичність циклоспорину. Одночасне застосування лікарських препаратів, які взаємодіють з системою цитохрому Р-450, може вплинути на метаболізм циклоспорину. Індуктори цитохрому Р-450 зменшують концентрацію циклоспорину в крові, тоді як інгібітори цитохрому Р-450 її підвищують. Грейпфрутовий сік також впливає на метаболізм циклоспорину, тому пацієнтам не рекомендують його вживати. Виведення. Кліренс циклоспорину коливається у діапазоні 0,28 - 3 л/год/кг. Циклоспорин виводиться, головним чином, з жовчю. Частина циклоспорину, яка виділяється з жовчю, повторно абсорбується. Виводиться циклоспорин з крові двофазово. Кінцевий біологічний період напів виведення препарату Екворал коливається у діапазоні від 8 до 18 годин (у середньому 8,4 години). Циклоспорин проникає у материнське молоко. Виявлені концентрації циклоспорину в молоці коливаються у діапазоні від 16 до 263 нг/мл. Невелика кількість циклоспорину виводиться нирками (0,1 – 6 % дози) без змін. У пацієнтів з тяжкими опіками виявлено біологічний період напів виведення - 1-2 години. Більш низький біологічний період напів виведення виявлено у пацієнтів з розладами функцій печінки та нирок, у дітей, у пацієнтів літнього віку та у хворих на діабет. Гемодіаліз не має значного впливу на кліренс циклоспорину. У діалізаті виявлено менш ніж 1 % дози циклоспорину. Плазмаферез виявляє незначний вплив на кліренс циклоспорину. |
|
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули 25 мг: м’які желатинові капсули овальної форми, жовтого кольору, що містять оліїсту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого кольору;капсули 50 мг: м’які желатинові капсули довгастої форми, що мають колір охри і містять оліїсту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого кольору; капсули 100 мг: м’які желатинові капсули довгастої форми, коричневого кольору, що містять оліїсту рідину від жовтуватого до жовто-коричневого кольору; після відкриття блістера відчувається характерний запах. |
|
Термін придатності. 3 роки. |
|
Умови зберігання. Зберігати при температурі до 30 º С в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці. Не заморожувати. При температурі вище 40 º С можливе розм’якшення або деформація капсули. Відносна вологість вище 75 % може спричинити розм’якшення, деформацію капсули тощо, особливо забруднення желатину мікро організмами.Упаковка. Капсули № 50 (№ 10х 5) в алюмінієвих блістерах по 25 мг, 50 мг, 100 мг у картонній коробці. |
| Категорія відпуску. За рецептом. |
| Виробник. АЙВЕКС Фармасьютикалз с. р. о. |
|
Місцезнаходження. Вул. Остравска 29, 74770 Опава-Комаров, Чеська Республіка. |
ЭКВОРАЛ® (EQUORAL)
CICLOSPORINUM L04A D01
Teva IVAX Pharmaceuticals
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. 25 мг, № 50
Циклоспорин 25 мг
№ UA/7471/02/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013
капс. 50 мг, № 50
Циклоспорин 50 мг
№ UA/7471/02/02 от 15.02.2008 до 15.02.2013
капс. 100 мг, № 50
Циклоспорин 100 мг
№ UA/7471/02/03 от 15.02.2008 до 15.02.2013
р-р оральный 100 мг/мл фл. 50 мл
Циклоспорин 100 мг/мл
№ UA/7471/01/01 от 18.12.2007 до 18.12.2012
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Иммунодепрессивное действие циклоспорина заключается в его способности блокировать раннюю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез цитокинов, особенно интерлейкина (ИЛ)-2 или активацию их генов на уровне транскрипции. В результате исследования механизма действия доказано, что циклоспорин действует как неактивный предшественник лекарственного препарата. Соединяясь с внутриклеточным связывающим протеином (циклофиллином), он образует комплекс, связывающий и ингибирующий активность внутриклеточной фосфатазы (кальцинейрин), которая необходима для активации цитоплазматической субъединицы нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT). Неактивированная клеточная составляющая NFAT не может проникнуть к ядру клетки, в результате чего блокируются созревание NFAT и транскрипция гена для ИЛ-2.
Циклоспорин — мощное иммунодепрессивное средство, специфическое по отношению к Т-лимфоцитам. Циклоспорин ингибирует иммунные реакции на аллотрансплантат, реакции гиперчувствительности замедленного типа, реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), а также зависимое от Т-клеток образование антител. Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатических средств, он не оказывает отрицательного воздействия на гемопоэз и функцию фагоцитов. Пациенты, получающие терапию циклоспорином, менее склонны к инфекциям по сравнению с пациентами, получающими другие иммунодепрессивные препараты.
Циклоспорин способствует приживанию трансплантированных тканей, особенно кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга и легких.
Эффективность терапии была доказана также при лечении различных состояний, имеющих доказанное или предполагаемое аутоимунное происхождение.
Фармакокинетика. Циклоспорин после перорального приема абсорбируется в двенадцатиперстной и тонкой кишке, после чего происходит абсорбция в подвздошной и толстой кишке. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев составляла около 30%. Концентрация циклоспорина в плазме крови после приема внутрь достигает максимума через 1–6 ч. У некоторых пациентов могут отмечать кривую с двумя пиками, которая возникает в связи с ускоренной абсорбцией после приема пищи или в результате энтерогепатической циркуляции. Присутствие цитохрома СУР 3А в стенке кишки вызывает снижение бидоступности вследствие пресистемного метаболизма циклоспорина. Абсорбция циклоспорина снижается вследствие диареи и повышается при повышении скорости опорожнения желудка. На абсорбцию циклоспорина в значительной степени влияет длина тонкой кишки. Детям снижают дозу, необходимую для поддержания терапевтической концентрации, поскольку с возрастом их тонкая кишка удлиняется. Абсорбция циклоспорина снижается вследствие нарушения функции кишечника при тощеподвздошном анастомозе, болезни Крона, недостаточной секреции желчи, энтерите, вызванном химио- и лучевой терапией кишечника, при РТПХ. Уровень абсорбированного циклоспорина ниже у представителей негроидной расы (около 30%) по сравнению с представителями европеоидной расы (около 39%). При повышенном уровне ТГ в сыворотке крови биодоступность повышается, а при повышенном уровне гемоглобина — снижается. Пища с высоким содержанием жира способствует индукции липазы печени, вследствие чего повышается концентрация циклоспорина в крови. У детей биодоступность препарата при приеме внутрь значительно повышается при одновременном применении с альфа-токоферил-полиэтиленгликолем 100 (TRGS) — водорастворимой формой витамина Е.
Приблизительно 33–37% циклоспорина содержится в плазме крови, из них около 90% связаны с плазматическими протеинами, прежде всего с липопротеинами. 4–9% циклоспорина содержится в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Циклоспорин относится к липофильным веществам, поэтому он накапливается в жирах. В печени, поджелудочной железе и почках выявляют большее количество циклоспорина, чем в плазме крови. Циклоспорин содержится также в ретикулоэндотелиальной и эндокринной системах, распределяется во многих органах и тканях человека и проникает в грудное молоко. Максимальную концентрацию циклоспорина определяют в жировой ткани и поджелудочной железе, большое его количество содержится также в почках, печени, селезенке, костном мозге, сердце, аорте, коже, тканях глаза и в синовиальной жидкости. Объем распределения колеблется в диапазоне 3,5–13 л/кг массы тела. У женщин объем распределения несколько выше, чем у мужчин, вследствие большего содержания жира в теле. У пациентов после трансплантации почки объем распределения составляет 4,5 л/кг, у пациентов с заболеваниями печени — 3,9 л/кг и у детей с сердечной недостаточностью — 0,9 л/кг. Объем распределения у детей с сахарным диабетом высокий — около 15 л/кг. Объем распределения циклоспорина у пациентов после трансплантации костного мозга изменяется в процессе лечения. В начале терапии его средняя величина составляет 27,2 л/кг, после 3 нед лечения отмечено ее снижение до 21,8 л/кг.
Циклоспорин в организме человека полностью метаболизируется ферментной системой монооксигеназ, которая катализируется цитохромом СYР 3А с образованием большого количества первичных метаболитов. Ферменты, принимающие участие в биотрансформации циклоспорина, содержатся главным образом в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, а также в пищеварительном тракте. Иммунодепрессивная активность метаболитов циклоспорина значительно ниже по сравнению с основным веществом. У наиболее активного метаболита АМ1 сохраняется 10–20% первичной активности, при повышении полярности метаболитов их иммунодепрессивная активность соответственно снижается. Распределение метаболитов циклоспорина в тканях неравномерное. По сравнению с плазмой крови более высокие концентрации отмечают в жировой ткани и поджелудочной железе (в 40 раз выше), а наиболее высокие — в печени и почках (в 190 раз выше). Хотя токсичность метаболитов циклоспорина, которая была выявлена во время исследований на животных, низкая, она определяет гепато- и нефротоксичность циклоспорина.
Одновременное применение лекарственных препаратов, взаимодействующих с системой цитохрома Р450, может влиять на метаболизм циклоспорина. Индукторы цитохрома Р450 снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови, в то время как ингибиторы цитохрома Р450 ее повышают. Грейпфрутовый сок также влияет на метаболизм циклоспорина, поэтому пациентам не рекомендуется его употребление.
Клиренс циклоспорина колеблется в диапазоне 0,28–3 л/ч/кг. Циклоспорин выводится, в основном, с желчью. Часть циклоспорина, которая выделяется с желчью, повторно абсорбируется. Выведение циклоспорина из крови двухфазное. Конечный Т½ препарата Экворал колеблется в диапазоне 8–18 ч (в среднем 8,4 ч).
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Выявлены концентрации циклоспорина в грудном молоке в диапазоне 16–263 нг/мл. Небольшое количество неизмененного циклоспорина выводится почками (0,1–6% дозы). У пациентов с тяжелыми ожогами Т½ составляет 1–2 ч. Меньший Т½ выявлен у пациентов с нарушением функций печени и почек, детей, лиц пожилого возраста и у больных сахарным диабетом. Гемодиализ значительно не влияет на клиренс циклоспорина. В диализате выявлено менее 1% дозы циклоспорина. Плазмаферез оказывает незначительное влияние на клиренс циклоспорина.
ПОКАЗАНИЯ:
Трансплантация
Трансплантация паренхиматозных органов
Профилактика и лечение отторжения тканей после трансплантации почки, печени, сердца, легких, поджелудочной железы или после комбинированной трансплантации сердца и легких.
Трансплантация костного мозга
Профилактика отторжения после трансплантации костного мозга.
Профилактика или лечение заболевания, вызванного РТПХ.
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит
Активный средний или задний увеит неинфекционной этиологии, угрожающий зрению, в случаях, когда традиционная терапия неэффективна или существует риск развития тяжелых побочных реакций. Увеит Бехчета с повторным воспалением сетчатки.
Нефротический синдром
Резистентный к стероидам и зависимый от стероидов нефротический синдром у взрослых и детей как результат клубочковой нефропатии с минимальными изменениями, очаговым и сегментарным гломерулосклерозом или мембранозным гломерулонефритом.
Препарат Экворал можно применять для достижения и поддержания ремиссии, а также для поддержания ремиссии, достигнутой за счет приема стероидов, что позволяет прекратить их прием.
Ревматоидный артрит
Лечение тяжелого высокоактивного ревматоидного артрита у пациентов в случае, если традиционная терапия с помощью медленно действующих противоревматических лекарственных препаратов неэффективна или нецелесообразна.
Псориаз
Лечение пациентов с тяжелой формой псориаза, у которых традиционная терапия оказалась неэффективной или нецелесообразной.
Атопический дерматит
Кратковременное лечение (8 нед) пациентов с тяжелой формой атопического дерматита, у которых традиционная терапия была неэффективной или нецелесообразной.
ПРИМЕНЕНИЕ:
суточную дозу Экворала следует разделить на две отдельные дозы, которые нужно принимать с интервалом 12 ч (утром и вечером). Необходимо регулярно контролировать уровень циклоспорина в крови для определения оптимального режима дозирования и достижения необходимой целевой концентрации. Учитывая отличия в биодоступности разных форм циклоспорина для перорального применения, нельзя переводить пациентов с одной формы препарата на другую без надлежащего контроля уровня циклоспорина и креатинина в сыворотке крови и АД.
Трансплантация паренхиматозных органов
Применение Экворала необходимо начинать не позже чем за 12 ч до оперативного вмешательства; следует применять препарат в дозе 10–15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (утром и вечером). Указанную суточную дозу необходимо применять на протяжении 1–2 нед с момента операции, затем постепенно снижать ее в зависимости от уровня циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут, которую также следует разделить на 2 приема (утром и вечером). Коррекцию дозы следует проводить под контролем уровня циклоспорина в крови и функции почек.
Если Экворал применяют сочетанно с другими иммунодепрессантами (например с ГКС или другими комбинациями), можно в начале лечения принимать Экворал в более низких дозах (3–6 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема (утром и вечером)).
Трансплантация костного мозга
В большинстве случаев преимущество отдают в/в инфузии циклоспорина; рекомендованная доза составляет 3–5 мг/кг/сут. Указанную дозу применяют непосредственно после трансплантации на протяжении 2 нед, и только после этого следует начинать прием пероральной поддерживающей дозы, составляющей около 12,5 мг/кг/сут. При нарушениях со стороны ЖКТ, которые могут обусловить снижение абсорбции, показан пероральный прием в более высоких дозах или в/в введение циклоспорина.
Если препарат принимают в начале лечения перорально, рекомендованная доза Экворала составляет 12,5–15 мг/кг/сут; прием начинают за 1 день до трансплантации и продолжают принимать в поддерживающей дозе на протяжении 3–6 мес. После этого постепенно снижают дозу в течение 1 года с момента трансплантации и только после этого прекращают прием препарата.
У некоторых пациентов после прекращения приема Экворала возникает РТПХ. Реакция организма на повторное продолжение лечения обычно положительная. Для лечения умеренно выраженного хронического заболевания, вызванного РТПХ, применяют лекарственный препарат в низких дозах.
Эндогенный увеит
Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг/кг/сут, которые распределяют на 2 приема и применяют до достижения ремиссии активного увеита и повышения остроты зрения. В рефрактерных случаях доза может быть временно повышена до максимальной — 7 мг/кг/сут.
Если для достижения ремиссии или устранения острого воспалительного процесса монотерапии Экворалом недостаточно, дополнительно можно применять системные кортикостероиды, например преднизон в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг массы тела.
Для поддерживающего лечения дозу препарата следует снизить до минимально эффективной, не превышающей 5 мг/кг/сут и применять до достижения ремиссии.
Нефротический синдром
Если функция почек пациента, исключая наличие протеинурии, нормальная, для достижения ремиссии взрослым пациентам и детям старше 6 лет рекомендуется применять в дозе 5 и 6 мг/кг/сут соответственно. При нарушении функции почек, начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. В случае недостаточной эффективности монотерапии Экворалом, прежде всего у пациентов, резистентных к стероидам, рекомендуется применять Экворал одновременно с пероральными ГКС в низких дозах. Если через 3 мес лечения не было достигнуто удовлетворительного терапевтического эффекта у пациентов с гломерулонефритом с минимальными изменениями и очаговым сегментарным гломерулосклерозом, лечение Экворалом следует прекратить.
Дозу per os необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента в зависимости от эффективности препарата (контроль протеинурии) и его безопасности (прежде всего в зависимости от уровня креатинина в сыворотке крови), с целью определения минимальной эффективной поддерживающей дозы. Однако доза не должна превышать 5 и 6 мг/кг/сут у взрослых пациентов и детей соответственно.
Ревматоидный артрит
Рекомендуется, чтобы начальная терапия длилась 12 нед. Дозу 2,5 мг/кг/сут, распределенную на 2 приема (утром и вечером), рекомендуют применять в течение первых 6 нед. Если клинический эффект лечения недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента; однако доза не должна превышать 4 мг/кг/сут. Дозу для поддерживающего лечения следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости препарата.
Псориаз
Для достижения ремиссии рекомендуется начальная доза 2,5 мг/кг/сут, распределенная на 2 приема (утром и вечером). Если в результате лечения на протяжении 1 мес улучшения состояния пациента не отмечено, суточную дозу можно постепенно повышать; однако доза не должна превышать 5 мг/кг/сут. У пациентов без признаков клинического улучшения на протяжении 6 нед терапии при приеме в дозе 5 мг/кг/сут лечение Экворалом следует прекратить. У пациентов, состояние которых требует быстрого улучшения, необходимо применять в качестве начальной дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного терапевтического эффекта лечение препаратом можно прекратить.
В случае рецидива заболевания необходимо начать лечение Экворалом с применением уже определенной эффективной дозы.
Однако некоторые пациенты нуждаются в постоянной терапии. Для поддерживающей терапии следует определить дозу индивидуально, придерживаясь наиболее низкой эффективной дозы, которая не должна превышать 5 мг/кг/сут.
Атопический дерматит
Рекомендуется применять препарат в суточной дозе 2,5–5 мг/кг/сут, распределенной на 2 приема на протяжении 8 нед. Если после применения в начальной дозе 2,5 мг/кг/сут положительный клинический эффект не отмечают на протяжении 2 нед, дозу можно быстро повысить до максимальной — 5 мг/кг/сут. В особенно тяжелых случаях можно достичь быстрого терапевтического эффекта, начав лечение с применения в дозе 5 мг/кг/сут. После достижения положительного клинического эффекта дозу препарата следует постепенно снижать и в зависимости от состояния пациента полностью прекратить применение Экворала. При вероятном рецидиве необходимо провести новый курс лечения.
Дети
Дозы для детей соответствуют дозам для взрослых пациентов. Капсулы можно применять детям в возрасте старше 6 лет.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста отмечают большую вероятность повышения АД и уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 50% исходной величины после лечения на протяжении 3–4 мес. Поэтому следует придерживаться осторожности при дозировании и контролировать уровень креатинина и циклоспорина в крови.
Пациенты, находящиеся на диализе
Дозу препарата не следует корригировать во время и после диализа.
Дозы при некоторых патологических состояниях
Пациентам с кистоподобным фиброзом легких и диабетом необходимо применение препарата в более высоких дозах. Циклоспорин вызывает нейротоксический эффект у пациентов с гипохолестеринемией. Поэтому таким больным рекомендуется применять препарат в сниженных дозах (дозу следует снизить на 50% в случае 50% снижения уровня ХС в сыворотке крови). Пациентам с избыточной массой тела следует применять в дозе, исходя из идеальной массы тела, а не реальной.
Капсулы необходимо глотать целыми, не разжевывать, запивать достаточным количеством воды; препарат нужно принимать регулярно, каждые 12 ч, придерживаясь одной схемы (до еды или между приемами пищи).
На протяжении 1 ч до и после применения препарата не рекомендуется пить грейпфрутовый сок.
Контроль уровня циклоспорина в крови
Для контроля уровня циклоспорина в цельной крови преимущество отдают методам с применением специфических моноклональных антител, хотя можно также использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Начальное наблюдение у пациентов непосредственно после трансплантации можно проводить с помощью специфических моноклональных антител или путем одновременной оценки как специфическими, так и неспецифическими моноклональными антителами с целью обеспечения дозирования, гарантирующего соответствующую иммуносупрессию. На практике обычно определяют концентрацию циклоспорина методом RIА в пробах цельной крови при наиболее его низком уровне, то есть перед применением следующей дозы. Методом RIА с использованием неспецифических моноклональных антител определяют концентрацию циклоспорина и его метаболитов. Терапевтический диапазон уровня точно не установлен, стандартный диапазон определяет завод-производитель, который поставляет диагностические наборы. Уровни циклоспорина определяют на протяжении первых 2 нед после трансплантации 2 раза в сутки, на протяжении 3–6 нед — 1 раз в неделю, во время амбулаторного наблюдения пациента — 1 раз в 2–3 мес. При изменении дозы контроль проводят не ранее чем через 2 дня. Терапевтический диапазон у больных с аутоиммунными заболеваниями не унифицированный, а индивидуальный. Концентрация циклоспорина в крови является лишь одним из многих факторов, определяющих клиническое состояние пациента, которыми руководствуются при подборе и коррекции дозы препарата.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам препарата; дети в возрасте до 6 лет.
В случае показаний, не связанных с трансплантацией, применение препарата противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (за исключением нефротического синдрома) или печени, у пациентов с АГ, у которых выявляют слабо выраженную реакцию на соответствующее лечение, у пациентов с неконтролируемыми инфекциями (в основном опоясывающий лишай с риском генерализации заболевания и ветряная оспа), а также у пациентов со злокачественными опухолями. В случае ревматоидного артрита препарат не следует назначать пациентам в возрасте до 18 лет.
Одновременное лечение препаратами, содержащими такролимус.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
побочные действия, как правило, зависят от дозы, при ее снижении отмечают уменьшение их выраженности. Чаще всего выявляют гипертрихоз, тремор, нарушение функции почек, АГ (особенно у пациентов после трансплантации сердца), нарушение функции печени, утомляемость, гипертрофию десен, нарушения со стороны ЖКТ (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея), острую боль в конечностях (на протяжении первой недели лечения).
Нефротоксичность циклоспорина может быть разной степени тяжести. Обычно она развивается через 2–3 мес после трансплантации и исчезает после снижения дозы. Более выраженную нефротоксичность с быстрым повышением уровня мочевины и креатинина в крови, которую необходимо отличать от отторжения ткани, могут отмечать через сравнительно короткое время после трансплантации. Только у некоторых пациентов одновременно могут отмечать нефротоксичность и отторжение, которые также устраняются путем снижения дозы. На протяжении лечения циклоспорином возможно развитие хронической прогрессирующей нефротоксичности, проявляющейся значительным нарушением функции почек и их морфологическими изменениями (интерстициальный фиброз с одновременной атрофией канальцев). Иногда выявляют также токсическую тубулопатию, перитубулярный капиллярный застой, артериолопатию и фокальный интерстициальный фиброз с одновременной атрофией канальцев. Симптомы хронической нефротоксичности возникают вследствие продолжительного применения препарата в высоких дозах, а также в случае сохранения высокого уровня циклоспорина в крови на протяжении длительного времени; причем симптомы нефротоксичности могут стать необратимыми.
Развитие АГ (11,2–50%) зависит от многих факторов: исходного состояния здоровья пациента (состояние функции почек, сопутствующее заболевание сердца), одновременного приема лекарственных препаратов (например стероиды и др.). Поэтому трудно определить причинную связь между развитием АГ и терапией циклоспорином. Повышение АД отмечают приблизительно у 50% пациентов после трансплантации почки и у большинства больных после трансплантации сердца.
Кроме нефротоксичности и гипертензии, к наиболее частым побочным эффектам относят гипертрихоз и тремор. Тремор и гирсутизм выявляли у 21–55% пациентов после трансплантации почки, печени и сердца.
Гиперплазия десен отмечена у 4–16% пациентов после трансплантации. После прекращения лечения циклоспорином происходила регрессия или симптомы полностью исчезали через 1–2 мес.
Гепатотоксичность (4%) выявляли при применении циклоспорина в высоких дозах. Транзиторное повышение уровня билирубина в сыворотке крови на протяжении первых месяцев лечения отмечали у 20% пациентов после трансплантации почки. Повышение уровня ферментов печени определяли не так часто. Повышение уровня билирубина и ферментов печени отмечали при концентрациях циклоспорина, превышающих 500 нг/мл, и пероральных дозах выше 17 мг/кг/сут. Клиническая значимость гепатотоксичности, вызванной циклоспорином, намного меньше по сравнению с клинической значимостью нефротоксичности.
Реже отмечали головную боль, акне, кожную сыпь аллергического происхождения, нарушение функции печени (несимптоматическая гепатотоксичность), гиперкалиемию (растерянность, аритмия, нарушение чувствительности и отеки конечностей или лица (губ), затрудненное дыхание, нервозность, утомленность и слабость, ощущение тяжести в нижних конечностях), гиперурикемию, гипомагниемию (судороги), нарушения со стороны ЖКТ (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, редкие испражнения), увеличение массы тела, отеки, панкреатит и малигнизацию (прежде всего кожи). Аритмия бывает, как правило, первым симптомом гиперкалиемии, ее можно выявить с помощью проведения ЭКГ-обследования. Гиперкалиемия иногда может быть связана с гиперхлоремическим метаболическим ацидозом. В отдельных случаях лейкопения и тромбоцитопения могут быть связаны с микроангиопатической гемолитической анемией, гиперлипидемией, лимфопролиферативными нарушениями, симптомами энцефалопатии (растерянность, нарушение зрения, слуха, подвижности, снижение способности распознавать предметы).
Выявляли также наличие злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений (прежде всего лимфом, 1–6%), однако их частота была подобна таковой у пациентов, получающих традиционную терапию. Кроме того, при лечении циклоспорином фиксировали большое количество злокачественных новообразований кожи, включая базалиому, эпидермоидный рак, саркому Капоши, кератоакантомы и злокачественную меланому. При развитии лимфопролиферативных нарушений у пациентов с псориазом отмечали довольно быстрое устранение их после прекращения терапии.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
в случае приема циклоспорина с пищей может изменяться (снижение или повышение) концентрация циклоспорина в крови в результате влияния на абсорбцию. В некоторых случаях абсорбция остается без изменений. Для обеспечения постоянного уровня абсорбции на протяжении применения циклоспорина необходимо принимать препарат, придерживаясь одной схемы (до еды, после еды или между приемами пищи).
Пища с высоким содержанием жира способствует индукции липазы печени, в результате чего повышается концентрация циклоспорина в крови.
Флавоновые вещества, содержащиеся в грейпфрутовом соке, действуют на цитохром СYР 3А, в связи с этим не рекомендуется пить грейпфрутовый сок за 1 ч до и после приема препарата.
Употребление большого количества алкогольных напитков может повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации почки.
Применение в период беременности или кормления грудью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований относительно применения препарата в период беременности не проводили, поэтому применять препарат беременным можно лишь в том случае, когда ожидаемая польза от его применения превышает вероятный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко, поэтому при лечении Экворалом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет. Пациентам этой возрастной категории препарат назначают в другой лекарственной форме.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Препараты, усиливающие нефротоксичность циклоспорина
Аминогликозидные антибиотики, амфотерицин В, кетоконазол, триметоприм, мелфалан, ципрофлоксацин, колхицин, цефалоспориновые антибиотики, НПВП, ингибиторы АПФ, циметидин, ранитидин, такролимус.
Препараты, усиливающие действие циклоспорина
Хинидин и его производные, теофиллин и его производные, вальпроат натрия и его производные.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови за счет ингибирования ферментов (в основном цитохрома СYР 3А), осуществляющие его метаболизм и выведение
Пероральные противозачаточные средства, ГКС, макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин), имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства (метронидазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол), антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), антагонисты кальция (дилтиазем, нифедипин, нимодипин, никардипин, верапамил), флуорохинолон, пристинамицин, доксициклин, пропафенон, аллопуринол, бромокриптин, даназол, метоклопрамид.
При одновременном применении вышеупомянутых лекарственных средств и циклоспорина отмечают повышение частоты побочных эффектов, прежде всего нефротоксичность.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в крови за счет индукции ферментов, прежде всего цитохрома СYР 3А, осуществляющие метаболизм и выведение циклоспорина
Противоэпилептические средства (небарбитураты — фенитоин, карбамазепин), барбитураты, бензодиазепины, бутирофенон и его производные, гестагены и эстрогены, включая их комбинации, октреотид, тиклопидин, аминоглютетимид, фенотиазин, рифампицин, изониазид, метамизол, триметоприм и сульфамидин при в/в введении, а также препараты, содержащие Hypericum perforatum (зверобой продырявленный).
Следует с осторожностью применять Экворал одновременно с вышеупомянутыми лекарственными средствами. При их применении необходимо чаще контролировать уровень циклоспорина и креатинина в сыворотке крови.
Препараты, повышающие риск появления миопатии при одновременном применении с циклоспорином
При одновременном приеме циклоспорина с колхицином и ловастатином повышается риск развития миопатии. Если при применении комбинации вышеупомянутых препаратов появляются боль в мышцах или мышечная слабость, необходимо определить уровень креатинкиназы, поскольку существует риск развития рабдомиолиза и ОПН.
С учетом того, что нифедипин может быть причиной гипертрофии десен, его не следует применять у пациентов, у которых десна были поражены во время лечения циклоспорином.
При лечении циклоспорином может снизиться эффективность вакцинации, поэтому при терапии Экворалом следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Учитывая то, что препарат может иногда вызывать гиперкалиемию или обострение уже существующей гиперкалиемии, следует тщательно контролировать применение препаратов, содержащих калий или способствующих повышению уровня калия в сыворотке крови. В связи с этим рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со значительным нарушением функции почек.
При одновременном применении препаратов циклоспорин/имипенем/циластатин необходимо учитывать повышение концентрации циклоспорина, что является причиной симптомов нейротоксичности (растерянность, тремор, возбуждение). Поэтому необходимо чаще следить за уровнем циклоспорина в крови при применении вышеприведенной комбинации препаратов, а также наблюдать общее состояние пациента с целью предотвращения возможных нарушений со стороны ЦНС.
При одновременном применении циклоспорина и других иммунодепрессантов повышается риск развития инфекционных и лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому не следует применять циклоспорин одновременно с вышеупомянутыми лекарственными препаратами, за исключением ГКС (низкие дозы преднизона) и азатиоприна. При одновременном приеме циклоспорина и вышеупомянутых лекарственных препаратов необходимо соответственно снизить дозу циклоспорина. В случае необходимости применения комбинации этих препаратов следует наблюдать за состоянием пациента с учетом вышеупомянутого риска.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
при превышении дозы могут возникать нарушения функции почек, имеющее транзиторный характер и исчезающие после отмены препарата. Учитывая медленную абсорбцию циклоспорина из капсул, в случае передозировки рекомендуется вызвать рвоту не позднее чем через 2 ч после приема препарата проводить симптоматическое лечение.
Путем диализа или гемоперфузии с применением активированного угля циклоспорин невозможно вывести из организма. Симптомы нефротоксичности или гепатотоксичности в большинстве случаев исчезают после снижения дозы препарата.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке при температуре до 30 °С. Не замораживать.
При температуре выше 40 °С возможны размягчение или деформация капсулы. Относительная влажность выше 75% может вызвать размягчение, деформацию капсулы и т.п., особенно загрязнение желатина микроорганизмами.
Реклама
