Эрбитукс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕРБІТУКС

(ERBITUX)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: cetuximab;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціювальний, безбарвний або жовтуватий розчин, в якому допускається наявність видимих часток;

склад: 1 мл розчину містить 2 мг цетуксимабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідроген фосфат дигідрат, динатрію фосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні препарати, моноклональні антитіла.

Код АТС L01ХС 06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Цетуксимаб являє собою химерне моноклональне антитіло IgGl, спрямоване проти рецептора епідермального фактора росту (РЕФР).

Сигнальні шляхи РЕФР залучені в контроль виживання клітини, в розвиток клітинного циклу, ангіогенез, міграцію клітин і клітинні інвазії/метастази.

Цетуксимаб зв’язується з РЕФР з афінністю, яка приблизно в 5–10 разів перевищує таку, що характерна для ендогенних лігандів. Цетуксимаб блокує зв’язування ендогенних лігандів РЕФР, що призводить до інгібування функцій рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію РЕФР, що може призводити до негативної регуляції рецептора. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини щодо експресуючих РЕФР пухлинних клітин (залежна від антитіл клітково-опосередкована цито токсичність, ЗАКЦ).

Фармакодинамічні ефекти

У дослідах in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію і індукує апоптоз пухлинних клітин людини, що екс пресують РЕФР. In vitro цетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів в пухлинних клітинах і блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує продукцію ангіогенних факторів в пухлинних клітинах і знижує активність неоваскуляризації і метастазування пухлин.

Імуногенність

Поява анти химерних антитіл у людини (ЛАХА) є результатом дії класу химерних антитіл. Сучасні дані з продуціювання ЛАХА обмежені. В цілому вимірювані титри ЛАХА виявляються у 4,9% вивчених хворих з частотами від 0% до 8,5% в дослідах з подібними показаннями. На сьогодні відсутні чіткі дані про нейтралізуючу дію ЛАХА на цетуксимаб. Поява ЛАХА не корельована з розвитком реакції гіпер чутливості або іншими небажаними ефектами цетуксимабу.

Фармакокінетика

Фармакокінетика цетуксимабу була вивчена при призначенні препарату в формі моно терапії або комбінації з супутньою хіміотерапією, або радіаційною терапією в клінічних дослідженнях. Внутрішньо венні вливання цетуксимабу продемонстрували дозо-залежну фармакокінетику при щотижневому введенні препарату дозами від 5 до 500 мг/м² площі поверхні тіла.

При призначенні цетуксимабу початковою дозою 400 мг/м² площі поверхні тіла середній об’єм розподілу був приблизно еквівалентним судинній ділянці (2,9 л/м² в діапазоні від 1,5 до 6,2 л/м²). Середнє значення К_макс ( + стандартне відхилення) становило 185 +          55 мікрограм в мл. Середній кліренс дорівнював відповідно 0,022 л/г/м² площі поверхні тіла. Цетуксимаб має тривалий період напів виведення зі зміною значень в діапазоні від 70 до 100 годин у вказаній дозі.

Сироваткові концентрації цетуксимабу досягали стабільних значень через три тижні моно терапевтичного застосування цетуксимабу. Середнє значення піку концентрації цетуксимабу становило 155,8 мікрограм на мл через 3 тижні і 151,6 мікрограм в мл через  8 тижнів, в той же час відповідне середнє значення знижених концентрацій складало 41,3 і 55,4 мікрограми в мл, відповідно. У дослідженнях з комбінованого призначення цетуксимабу з іринотеканом середнє значення зниження концентрації відповідало            50 мкг/мл через 12 тижнів і 49,4 мкг/мл через 36 тижнів.

Описані декілька шляхів, які можуть вносити свій вклад в метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до більш дрібних молекул, тобто низь комолекулярних пептидів і амін окислот.

Фармакокінетика у різних груп   пацієнтів

Об’єднаний аналіз усіх клінічних досліджень показав, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку та стану нирок і печінки пацієнтів.

На даний час в дослідженнях брали участь тільки хворі з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки (креатинін сироватки < в 1,5 рази, трансамінази < 5 разів і білірубин < в 1,5 рази верхньої межі норми).

До клінічні дані з безпеки

Шкірна токсичність була основним явищем, зареєстрованим в дослідженнях з вивчення токсичності хронічного введення препарату у мавп Циномолгус, на значущому клінічному рівні. Цетуксимаб викликав у мавп важкі токсичні шкірні і летальні ускладнення при концентрації у 17 разів вищій, ніж у людини при використанні стандартних режимів.

До клінічні дані з генотоксичності і місцевої переносимості, одержані при випадковому введені препарату способами, відмінними від вливань, не показують існування загрози для людини.

Не проводилось формальних досліджень на тваринах з оцінки канцерогенного потенціалу цетуксимабу або з виявлення його впливу на самців і самок або його тератогенного потенціалу.

Токсикологічні дослідження при одночасному призначенні цетуксимабу і іринотекану також не проводились.

На сьогодні відсутні до клінічні дані з впливу анти-РЕФР антитіл на загоювання ран. Однак на до клінічних моделях ран, що загоюються, було показано, що РЕФР-селективні інгібітори тирозинкінази збільшують тривалість загоювання ран.

Показання для застосування.

Препарат Ербітукс у комбінації з іринотеканом призначають для лікування хворих з метастатичним раком прямої і ободовної кишки, експресуючим рецептор епідермального фактора росту (РЕФР), у яких безуспішним було застосування цитотоксичної терапії, що містить іринотекан.

Ербітукс у комбінації з променевою терапією показаний при лікуванні локальних форм сквамозного раку шкіри голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендується виконувати аналіз експресії РЕФР в лабораторії, що має відповідний досвід, з використанням достовірних методів тестування.

Ербітукс слід призначати під наглядом лікаря, що має досвід використання антинеопластичних лікарських препаратів. Під час інфузії і протягом як мінімум однієї години після неї потрібен суворий контроль стану хворого.

Доступ до реанімаційного обладнання повинен бути гарантований.

Перед першим вливанням пацієнтам слід призначати премедикацію антигістамінними препаратами. Подібна премедикація рекомендована перед кожним наступним вливанням. Ербітукс призначають один раз на тиждень. Перша доза становить 400 мг цетуксимабу на м² поверхні тіла. В подальшому щотижнева доза дорівнює 250 мг/м².

Для першої дози рекомендований період вливання становить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалість вливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 10 мг/хв, що еквівалентно 5 мл/хв Ербітуксу

2 мг/мл.

Коло ректальний рак

Для лікування метаститичного коло ректального раку Ербітукс використовують у якості моно терапії, а також у комбінації з іринотеканом.

Для визначення дози іринотекану, що призначається одночасно, слід звертатися до інформації про даний лікарський препарат. Як правило, використовується така ж доза іринотекану, яка призначалась в останніх циклах попереднього курсу терапії, що містила іринотекан. Однак слід додержуватись рекомендацій з модифікації доз іринотекану, викладених в інформації про цей лікарський препарат. Іринотекан не можна призначати раніше, ніж за 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресу вання основного захворювання.

Ербітукс вводиться внутрішньо венно через лінію фільтрації з використанням ін фузійного насоса, гравітаційної крапельної системи або шприцевого насоса.

Для першої дози рекомендований період вливання становить 120 хвилин. Для наступних щотижневих доз рекомендована тривалість вливання становить 60 хвилин. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 5 мл/хв.

Сквамозний рак шкіри голови та шиї

Препарат Ербітукс призначається при лікуванні локальних форм сквамозного раку шкіри голови та шиї в комбінації з променевою терапією. Рекомендується призначати терапію Ербітуксом за тиждень до початку променевої терапії і продовжувати до кінця променевої терапії.

Для лікування рецидивуючого та/або метастазую чого сквамозного раку голови та шкіри Ербітукс використовують в якості моно терапії. Рекомендується продовжувати лікування Ербітуксом до реєстрації прогресу вання основного захворювання.

Інструкція з використання і поводження з препаратом

Ербітукс можна вводити за допомогою гравітаційної крапельниці, ін фузійного насоса або шприцевого поршня. Для вливання необхідно використовувати окрему інфузійну лінію, а в кінці вливання лінію слід промити стерильним розчином хлориду натрію            9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій.

Ербітукс являє собою безбарвний розчин, який може містити білуваті аморфні частинки препарату. Ці частинки не впливають на якість препарату. Тим не менше, розчин потрібно профільтрувати через внутрішній фільтр лінії з розміром пор у 0,2 мікрометра або         0,22 мікрометра під час введення препарату.

Ербітукс сумісний з:

• Поліетиленовими, етилвінілацетатними або полівінілхлорид ними сумками;

• Поліетиленовими, етилвінілацетатними або полівінілхлорид ними, полі бутадієновими або поліуретановими ін фузійними наборами;

• Поліетерсульфоновими, поліамідними або полісульфоновими фільтрами ліній.

При підготовці вливання особливої обережності слід додержуватись для підтримання асептичних умов.

Ербітукс слід готувати наступним чином:

• Фільтрація в лінії з ін фузійним насосом або гравітаційною крапельницею:  

візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньте на нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Перенесіть цетуксимаб в стерильний контейнер або сумку, в якій створений вакуум. Повторіть процедуру до одержання розрахованого об’єму. Встановіть відповідний лінійний фільтр в інфузійну лінію і змочіть його Ербітуксом перед початком вливання. Використовуйте для введення гравітаційну крапельницю або ін фузійний насос. Встановіть і контролюйте швидкість введення залежно від вказівок.

• Фільтрація в лінії зі шприцевим насосом:

візьміть стерильний шприц (мінімум 50 мл) і надіньте на нього голку. Відберіть необхідну кількість цетуксимабу з флакона. Зніміть голку і встановіть шприц в шприцевий насос. Візьміть відповідний лінійний фільтр і під’єднайте його до набору для вливання. Під’єднайте інфузійну лінію до шприца. Встановіть і контролюйте швидкість введення у відповідності з вказівками і починайте вливання після змочування лінії Ербітуксом. Повторіть цю процедуру до повного вливання всього розрахованого об’єму.

Фільтри можуть закупорюватись під час інфузії. Якщо стає очевидним, що фільтр забився, його потрібно змінити.

Хімічна і біохімічна стабільність в застосуванні була продемонстрована протягом            20 годин при 25°С.

Ербітукс не містить антибактеріальних консервантів або бактеріостатичних компонентів. З мікро біологічної точки зору, даний препарат слід використовувати негайно після відкриття. Якщо препарат не був використаний одразу, час і умови зберігання готового до застосування препарату перед застосуванням залежать від користувача і, в нормі, не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8°С, за винятком тих випадків, коли розкриття упаковки виконується в контрольованих і стабільних асептичних умовах.

Побічна дія.

Небажані ефекти, описані в даному розділі, відносяться до цетуксимабу. Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпеки цетуксимабу і навпаки, відсутні. При комбінованому застосуванні з іринотеканом небажані ефекти доповнювались такими, що є очікуваними при призначенні іринотекану (такі як діарея 72%, нудота 55%, блювання 41%, мукозити, тобто стоматити 26%, лихоманка 33%, лейкопенія 25%, облисіння 22%). Таким чином, також слід ознайомитись з інформацією про іринотекан.

В цілому, клінічно значущих відмінностей між людьми з різною статтю не виявилось.

У комбінації з місцевою променевою терапією голови та шиї додатково відзначаються небажані ефекти, властиві променевій терапії (стоматити, променеві дерматити, дисфагія, лейкопенія, в основному представлена лімфоцитопенією). В рандомізованих клінічних дослідженнях за участю 424 пацієнтів відзначались дещо частіші мукозити та променеві дерматити, ніж у пацієнтів, які отримували лише променеву терапію. Диспное може розвинутись протягом короткого часу після введення цетуксимабу, як частина реакції гіпер чутливості, але подібні випадки також описувались і після декількох тижнів терапії, що, можливо, було пов’язано з основним захворюванням. Ризик виникнення диспное, яке може бути тяжким і тривалим, існує для хворих старшого віку, зі зниженним функціональним статусом і з легеневими захворюваннями в анамнезі.

Якщо у хворого розвивається диспное під час курсу застосування цетуксимабу, рекомендується, відповідно, дослідити його на предмет виявлення ознак прогресуючих захворювань легень. Були описані окремі випадки інтерстиціальних легеневих захворювань, для яких не було виявлено причиною взаємозв’язок із застосуванням цетуксимабу.

Шкірні реакції

Якщо у хворого виявляються важкі шкірні реакції (3 ступінь; НІР-ЗКТ), застосування цетуксимабу необхідно перервати. Поновлення терапії допускається тільки у випадку зниження реакції до 2 ступеня.

Якщо важкі шкірні реакції виникають вперше, лікування можна поновити без зміни рівня дози.

При вторинному або третинному розвитку тяжких шкірних реакцій застосування цетуксимабу знову необхідно перервати. Терапію можна поновити на більш низькому дозовому рівні (200 мг/м² поверхні тіла після другого виникнення реакції і 150 мг/м² – після третього), якщо реакція знизилась до 2 ступеня.

Якщо тяжкі шкірні реакції розвиваються в четвертий раз або не знижуються до 2 ступеня вираженості, необхідно перервати терапію з остаточним припиненням застосування цетуксимабу.

Донині були досліджені тільки хворі з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки (відносно верхньої межі норми: сироватковий креатинін < в 1,5 рази, трансамінази < в       5 разів і білірубіну < в 1,5 рази).

Застосування цетуксимабу не вивчалось у хворих з наступними, одним або більше, параметрами:

• гемоглобін < 9 г/дл;

• число лейкоцитів < 3 000/мм³;

• абсолютне число нейтрофілів < 1 500/ мм³;

• число тромбоцитів < 100 000/ мм³.

Порушення з боку імунної системи

Часті (>1/100, <1/10)

Приблизно у 5% хворих під час застосування цетуксимабу могли розвиватися реакції гіпер чутливості; приблизно половина цих реакцій були тяжкими.

У переліку легких або помірних реакцій (1 або 2 ступеня) входять такі симптоми, як гарячка, озноб, нудота, висип або диспное. Важкі реакції гіпер чутливості (3 або 4 ступеня) зазвичай розвиваються під час першої інфузії цетуксимабу або протягом 1 години після неї. Симптоми включають швидкий розвиток обструкції дихальних шляхів (бронхоспазм, стридор, хрипоту, утруднення при розмові), уртикарії і/або гіпотензії.

Порушення з боку очей

Часті (>1/10)

Розвиток кон’юнктивітів можна очікувати приблизно у 5% хворих.

Респіраторні, тора кальні і медіастенальні порушення

Дуже часті (>1/10)

Диспное описано у 25% хворих на останній стадії раку прямої і ободовної кишки. Підвищення частоти виникнення диспное (іноді важкого) спостерігалось у хворих літнього віку, у пацієнтів зі зниженням функціонального статусу або діагнозом легеневих захворювань, що раніше існував.

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Дуже часті (>1/10)

Шкірні реакції можуть розвиватися більш ніж у 80% пацієнтів; приблизно 15% зареєстрованих реакцій – тяжкі. Як правило, вони представлені в формі акнеподібного висипу і/або не так часто у формі порушень зі сторони нігтів (наприклад, пароніхія). Більшість шкірних реакцій розвиваються протягом першого тижня терапії. Як правило, вони зникають з часом без наслідків після переривання лікування, якщо враховуються зміни в режимі дозування. У відповідності з НІР-ЗКТ, шкірні реакції II ступеня характеризуються висипами, що займають приблизно 50% поверхні тіла, в той час як реакції III ступеня займають також 50% або більшу площу поверхні тіла.

Протипоказання.

Ербітукс протипоканий пацієнтам з відомою тяжкою (III або IV ступеня) гіперчутливістю до цетуксимабу.

Передозування.

Випадки передозування не описані. Однак на даний час відсутній досвід застосування одиничних доз, які б перевищували 500 мг/м² поверхні тіла.

Особливості застосування.

Реакції гіпер чутливості

Якщо у хворого виявляється реакція гіпер чутливості легкого або помірного ступеня (I або II ступінь; Національний інститут раку в США – Загальні критерії токсичності, НІР-ЗКТ), можна зменшити швидкість інфузії. Рекомендується підтримувати подібну низьку швидкість вливання у всіх наступних інфузіях.

У хворих, що одержували цетуксимаб, були описані тяжкі реакції гіпер чутливості (III або IV ступеня). Зазвичай симптоми проявляються під час першої інфузії і протягом 1 години після її закінчення, але могли виявлятися і через декілька годин. Рекомендується попереджувати хворих про можливість подібної пізньої маніфестації симптомів і наставляти їх на необхідність контактування зі своїм лікарем у випадку виникнення симптомів гіпер чутливості. Розвиток важких реакцій гіпер чутливості потребує негайного і остаточного припинення лікування цетуксимабом і може потягнути за собою необхідність надання невідкладної медичної допомоги.

Донині часу застосування препарату було вивчено тільки у хворих з адекватним рівнем функціонування нирок і печінки.

Цетуксимаб не досліджували на окремих хворих з раніше діагностованими гематологічними порушеннями.

Необхідність оптимізації дози у вибірці пацієнтів літнього віку відсутня, але досвід застосування препарату обмежений в групі осіб віком 75 років і старше.

Спеціальну увагу слід приділяти хворим зі зниженим функціональним статусом і відомим діагнозом серцево-легеневих захворювань.

Не була вивчена безпека і ефективність цетуксимабу у педіатричних хворих.

Відомі обмежені дані про застосування цетуксимабу в комбінації з радіаційною терапією при захворюванні на рак прямої і ободовної кишки.

Вагітність і лактація

Рецептор епідермального фактора росту (РЕФР) залучається в розвиток плода, а відносно інших антитіл IgGl було встановлено, що вони здатні долати плацентарний бар’єр. Дані щодо застосування препарату у вагітних жінок або у жінок в період лактації, відсутні. Рекомендується призначати цетуксимаб під час вагітності тільки у тому випадку, коли потенційна користь перевищує ризик для плода.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування цетуксимабом і протягом   1 місяця після останньої дози, оскільки невідомо, чи екскретується цетуксимаб в грудне молоко.

Вплив на здатність керувати автомобілем і технікою

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керування технікою не проводились. Якщо хворий відзначає пов’язані з лікуванням симптоми, що торкаються його здатності до концентрації і реакції, рекомендується відмовитись від керування автомобілем та технікою до зникнення виявлених ефектів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дані про те, що іринотекан впливає на профіль безпеки Ербітуксу і навпаки, відсутні.

Формальне дослідження зі взаємодії показало, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасному призначенні одиничних доз іринотекану (350 мг/м² площі поверхні тіла). Також не змінювалась фармакокінетика іринотекану при одночасному застосуванні цетуксимабу.

Інших формальних досліджень зі взаємодії цетуксимабу у людини не проводилось.

У відсутності даних з досліджень по сумісності забороняється змішувати даний лікарський препарат з іншими лікарськими препаратами.

Необхідно використовувати окремі лінії для вливань.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 º С до 8 º С.

НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.

Встановлена стабільність препарату Ербітукс 2 мг/мл після відкриття флакона –            20 годин при температурі 25°С.

Ербітукс не містить антимікробних консервантів і бактеріостатичних агентів. Рекомендується використати препарат негайно після відкриття флакона.

У випадку невикористання препарату негайно після відкриття допускається зберігання протягом не більше 24 годин при температурі від 2 º С до 8 º С (на розсуд споживача).

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 50 мл препарату у флаконі зі скла, укупореного бромбутиловою пробкою з алюмінієвою обкаткою; по 1 флакону у картонній коробці.

Виробник. Мерк КГаА.

Адреса.  D - 64293 Дармштадт, Франкфуртер штрасе 250, Німеччина.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/инф. 5 мг/мл фл. 10 мл, № 1

р-р д/инф. 5 мг/мл фл. 20 мл, № 1

р-р д/инф. 5 мг/мл фл. 50 мл, № 1

р-р д/инф. 5 мг/мл фл. 100 мл, № 1

№ 730/10-300200000 от 21.05.2010 до 21.05.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgGl, направленное против рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР контролируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы.
Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающую таковую, характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность).
Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, относящимися к HER-семейству.
Белковый продукт протоонкогена KRAS (Kirsten rat sarcoma — Кирстен-саркома у крыс с 2 вирусными онкогенными гомологами) является центральным нисходящим передатчиком сигнала от РЭФР. В опухолях активация KRAS с помощью РЭФР содействует РЭФР-опосредованной повышенной пролиферации, выживанию и продуцированию проангиогенных факторов.
KRAS — один из наиболее часто активированных онкогенов человеческого рака. Мутации гена KRAS приводят к значительной активации белка KRAS независимо от РЭФР-сигнализации.
Фармакодинамические эффекты
В опытах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.
Колоректальный рак
Диагностический анализ (EGFR pharmDx^TM) использовали для иммуногистохимического определения РЭФР-экспрессии в опухолевом материале. Около 75% пациентов с метастазирующим колоректальным раком, прошедших скрининг для клинических исследований, имели РЭФР-выраженную опухоль, поэтому считали, что они могут получать лечение цетуксимабом.
При метастазирующем колоректальном раке частота развития KRAS-мутаций находится в пределах 30–50%. Недавно полученные данные демонстрируют, что пациенты с метастазирующим колоректальным раком KRAS дикого типа имеют значительно более высокие шансы пользы от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаб и химиотерапия.
Эффективность цетуксимаба в качестве монопрепарата или в комбинации с химиотерапией изучали в ходе 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований и в нескольких продолжающихся исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях всего было включено 3734 пациента с метастазирующим колоректальным раком, у которых определяли РЭФР-экспрессию и общее состояние ECOG ≤2. У большинства этих пациентов общее состояние оценивали на уровне ECOG ≤1.
Статус KRAS признавали как прогнозирующий фактор для лечения цетуксимабом в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях. Мутационный статус KRAS был доступен для 1261 пациента. Лишь в исследовании EMR 62 202-007 было невозможно сделать анализ.
Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

• EMR 62 202-013: это рандомизированное исследование пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение по поводу метастазирующей патологии, сравнивало комбинацию цетуксимаба и иринотекана + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота (599 пациентов) с такой же монохимиотерапией (599 больных). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 64%.

Данные эффективности, которые генерируются в этом исследовании, сведены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал, FOLFIRI — иринотекан + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

• EMR 62 202-047: это рандомизированное исследование пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее не получали лечения по поводу метастазирующей патологии, сравнивало комбинацию цетуксимаба и оксалиплатина + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота (169 пациентов) с такой же монохимиотерапией (168 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 58%.

Данные эффективности, которые генерируются в этом исследовании, сведены в таблице ниже.

ДИ — доверительный интервал, FOLFOX — оксалиплатин + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

• CA225006: это рандомизированное исследование пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые получали первичное комбинированное лечение оксалиплатин + фторпиримидин для лечения метастазирующего заболевания, сравнило комбинацию цетуксимаба и иринотекана (648 пациентов) с монотерапией иринотеканом (650 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 64%.

В этом исследовании не могла быть продемонстрирована существенная разница во времени общего выживания. При прогрессировании заболевания лишь у 50% пациентов из группы получавших иринотекан как монотерапию было инициировано лечение агентами, нацеленными на РЭФР, что, вероятнее всего, повлияло на результаты выживания. Коэффициент объективного ответа и время выживания без прогрессирования существенно улучшились при приеме цетуксимаба. Однако, поскольку не был проведен независимый анализ объективных визуализированных данных, эти результаты необходимо интерпретировать с осторожностью.

• EMR 62 202-007: это рандомизированное исследование пациентов с метастазирующим колоректальным раком, сравнивало комбинацию цетуксимаба с иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов) после неудачного лечения иринотеканом метастазирующего заболевания в качестве последнего лечения.

Комбинация цетуксимаба с иринотеканом по сравнению с монотерапией цетуксимабом сократила общий риск прогрессирования заболевания на 46% и значительно увеличила объективный коэффициент ответа. В рандомизированном исследовании улучшение по времени общего выживания не достигло статистической значимости; однако при дальнейшем лечении около 50% пациентов из группы цетуксимаба в качестве монотерапии получили комбинацию цетуксимаба и иринотекана после прогрессирования заболевания, которое могло повлиять на общее время выживания.
Цетуксимаб как монотерапия

• CA225025: это рандомизированное исследование пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее получили лечение оксалиплатином, иринотеканом и фторпиримидинами, сравнивало добавление цетуксимаба в качестве монотерапии к наилучшему поддерживающему лечению (287 пациентов), с наилучшим поддерживающим лечением (285 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке, на статус KRAS, составила 59%.

Добавление цетуксимаба к наилучшему поддерживающему лечению сократило общий риск смерти среди общей исследуемой популяции на 23% и общий риск прогрессирования заболевания на 32%. Предыдущие данные пациентов с опухолями KRAS дикого типа продемонстрировали более выраженное положительное влияние цетуксимаба на общее время выживания и время выживания без прогрессирования.
Сквамозный рак головы и шеи. Иммуногистохимическое определение РЭФР-экспрессии не выполняли в связи с тем, что у более 90% пациентов со сквамозным раком головы и шеи выявлены опухоли, которые экспрессируют РЭФР.
Цетуксимаб в комбинации с радиотерапией для лечения локального прогрессирующего заболевания

• EMR 62 202-006: это рандомизированное исследование сравнило комбинацию цетуксимаба и радиотерапии (211 пациентов) с монорадиотерапией (213 пациентов) у пациентов с локальным прогрессирующим сквамозным раком головы и шеи. Прием цетуксимаба начинали за 1 нед до начала радиотерапии и продолжали до конца периода радиотерапии.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

ДИ — доверительный интервал, OS — общая выживаемость, «+» означает, что верхняя граница не была достигнута к дате окончания.
Пациенты с хорошим прогнозом, в зависимости от стадии опухоли, показателя общего состояния Карнофского (KPS) и возраста, получили более явную пользу, когда цетуксимаб добавляли к радиотерапии. Никакой клинической пользы не было выявлено у пациентов с KPS ≤80 в возрасте 65 лет и старше.
Применение цетуксимаба в сочетании с химиорадиотерапией до этого момента не исследовали адекватным путем. Поэтому, соотношение польза/риск для этой комбинации еще не было установлено.
Цетуксимаб в комбинации с платина-химиотерапией при рецидивирующем и/или метастазирующем заболевании

• EMR 62 202-002: это рандомизированное исследование пациентов с рецидивирующим и/или метастазирующим сквамозным раком головы и шеи, которые ранее не получали химиотерапию для лечения этого заболевания, сравнило комбинацию цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина + инфузии флуороурацила (222 пациента) с такой же монохимиотерапией (220 пациентов). Лечение в группе цетуксимаба состояло из 6 циклов платина-химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, после чего цетуксимаб применяли в качестве поддерживающей терапии на период прогрессирования заболевания.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

ДИ — доверительный интервал, CTX — платина-химиотерапия, ORR — коэффициент объективного ответа, OS — общая выживаемость, PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.
Пациенты с хорошим прогнозом, в зависимости от стадии опухоли, показателя общего состояния KPS и возраста, получали более явную пользу, когда цетуксимаб добавляли к платина-химиотерапии. В отличие от выживаемости без прогрессирования заболевания, никакой пользы не отмечено в общей выживаемости у пациентов с KPS ≤80 в возрасте 65 лет и старше.
Цетуксимаб в качестве монотерапии после неудачной химиотерапии рецидивирующего и/или метастазирующего заболевания

• EMR 62 202-016: это открытое неконтролируемое исследование в одной ветке изучало лечение цетуксимабом в качестве монотерапии среди 103 пациентов с рецидивирующим или метастазирующим сквамозным раком головы и шеи после неудачной химиотерапии первой линии.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

ДИ — доверительный интервал, DCR — коэффициент контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или постоянным заболеванием), ORR — коэффициент объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS — общая выживаемость, TTP — время до прогрессирования.
Иммуногенность. Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерных антител. Современные данные по продуцированию ЧАХА ограничены. В целом измеряемые титры ЧАХА выявляют у 3,4% больных. На сегодня отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелировало с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба.
Фармакокинетика
В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозе 5–500 мг/м² площади поверхности тела.
При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентен сосудистому участку (2,9 л/м² в диапазоне 1,5–6,2 л/м²). Среднее значение С_mах (± стандартное отклонение) составляло 185+55 мкг/мл. Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м² площади поверхности тела. Т_½ цетуксимаба длительный с изменением значений в диапазоне 70–100 ч в указанной дозе.
Сывороточные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед применения цетуксимаба в качестве монотерапии. Среднее значение С_mах составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл — через 8 нед. В тот же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследованиях по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации соответствовало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед.
Описано несколько путей, которые могут влиять на метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот.
Фармакокинетика у разных групп пациентов. Объединенный анализ всех клинических исследований продемонстрировал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния функции почек и печени пациентов.
На данное время в проведенных исследованиях принимали участие только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (креатинин в сыворотке крови в более чем1,5 раза, трансаминазы в 5 раз и билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы).
Доклинические данные по безопасности
Дозозависимые изменения в коже, которые начались при приеме в дозах, эквивалентных применяемым у людей, были главными полученными данными в исследованиях токсичности у животных. Исследование эмбрионально-зачаточной токсичности у макак — поедателей крабов не показало никаких признаков тератогенности. Однако, в зависимости от дозы, отмечена увеличенная частота абортов.
Доклинические данные относительно генотоксичности и локальной переносимости, включая случайные пути применения, не продемонстрировали специфической опасности для людей. Никаких формальных исследований на животных не было проведено с целью установления канцерогенного потенциала цетуксимаба или для определения влияния на фертильность самцов и самок.
Исследования токсичности общего применения цетуксимаба и химиотерапевтических веществ не проводили.
На сегодня нет никаких доклинических данных относительно влияния цетуксимаба на заживление ран. Но в доклинических моделях заживления ран РЭФР селективные тирозин-киназные ингибиторы продемонстрировали замедленное заживление ран.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение пациентов с РЭФР-выраженными рецепторами эпидермального фактора роста, метастазирующим колоректальным раком KRAS дикого типа:

• метастазирующий колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией как I линия терапии;
• монотерапия при метастазирующем колоректальном раке в случаях неэффективного предшествующего применения химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана.

Лечение пациентов со сквамозным раком головы и шеи:

• локальные формы сквамозного рака головы и шеи в комбинации с лучевой терапией как I линия терапии;
• рецидивирующий и/или метастазирующий сквамозный рак кожи головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе платины;
• монотерапия рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака кожи головы и шеи в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Эрбитукс следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт использования антинеопластических лекарственных препаратов. Во время инфузии и на протяжении как минимум 1 ч после нее необходимо проводить строгий контроль состояния больного.
Должен быть гарантированный доступ к реанимационному оборудованию.
Перед первым вливанием пациентам следует назначить премедикацию антигистаминными и кортикостероидными препаратами. Подобная премедикация рекомендована перед каждой последующей инфузией. Эрбитукс назначают 1 раз в неделю. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на м² поверхности тела, в дальнейшем еженедельная доза — 250 мг/м².
Для первой дозы рекомендованный период вливания составляет 120 мин. Для последующих еженедельных доз рекомендованная продолжительность вливания — 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.
Колоректальный рак
Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс используют в качестве монотерапии, а также в комбинации с химиотерапией.
Рекомендуется, чтобы выявление мутационного состояния KRAS выполнялось квалифицированной лабораторией, где применяется валидированный метод тестирования.
Для дозирования или рекомендованных модификаций доз химиотерапевтических веществ, которые применяют параллельно, см. информацию для этих препаратов. Их не следует применять ранее, чем за 1 ч до завершения инфузии Эрбитукса.
Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания.
Сквамозный рак кожи головы и шеи
При лечении локальных форм сквамозного рака головы и шеи препарат Эрбитукс назначают в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется назначать терапию Эрбитуксом за неделю до начала и продолжать до конца лучевой терапии.
При лечении рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и шеи Эрбитукс назначают в комбинации с химиотерапией на основе платины в качестве поддерживающей терапии после лечения Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию назначают не ранее, чем через 1 ч после завершения инфузии Эрбитукса.
Для лечения рецидивирующего и/или метастазирующего сквамозного рака головы и шеи в случаях неэффективного предыдущего применения химиотерапии Эрбитукс используют в качестве монотерапии. Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до регистрации прогрессирования основного заболевания.
Инструкция по использованию и обращению с препаратом
В/в Эрбитукс можно вводить с помощью гравитационной капельницы, инфузионного насоса или шприцевого поршня. Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную линию, а в конце вливания линию следует промыть стерильным р-ром хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.
Эрбитукс 5 мг/мл представляет собой бесцветный р-р.
Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

• полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными контейнерами;
• полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полеолефиновыми термопластическими или полиуретановыми инфузионными системами;
• полипропиленовыми шприцами или шприцевыми насосами.

При подготовке вливания следует соблюдать особую осторожность для поддержания асептических условий.
Эрбитукс 5 мг/мл необходимо готовить следующим образом:
Введение при помощи инфузионного насоса или гравитационной капельницы (после разведения стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида): возьмите контейнер для инфузий соответствующего размера со стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида. Рассчитайте необходимое количество Эрбитукса. Перенесите необходимый объем стерильного 0,9% р-ра натрия хлорида из контейнера для инфузий с помощью соответствующего шприца и соответствующей иглы. Возьмите стерильный шприц и наденьте на него иглу. Наберите необходимое количество Эрбитукса из флакона. Перенесите Эрбитукс в стерильный контейнер. Повторите процедуру до получения рассчитанного объема. Соедините инфузионную линию. Начинайте вливание после смачивания линии разбавленным Эрбитуксом. Используйте для введения гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше.
Введение при помощи инфузионного насоса или гравитационной капельницы (без разведения): возьмите стерильный шприц (минимум 50 мл) и наденьте на него иглу. Наберите необходимое количество цетуксимаба из флакона. Перенесите цетуксимаб в стерильный вакуумный контейнер. Повторите процедуру до получения рассчитанного объема. Соедините инфузионную линию. Начинайте вливание после смачивания линии Эрбитуксом. Используйте для введения гравитационную капельницу или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше.
Введение при помощи линии со шприцевым насосом: возьмите стерильный шприц и наденьте на него иглу. Наберите необходимое количество Эрбитукса из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевый насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу. Установите и контролируйте скорость введения в соответствии с указаниями, которые приведены выше, и начинайте вливание после смачивания линии Эрбитуксом или стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида. Повторите эту процедуру, если необходимо, до полного вливания всего рассчитанного объема.
Химическая и физическая стабильность в применении была продемонстрирована в течение 48 ч при температуре 25 °С (для Эрбитукса 5 мг/мл), если р-р приготовлен, как приведено выше.
Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов. С микробиологической точки зрения, данный препарат следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован сразу, ответственность относительно срока и условий хранения готового к применению препарата (в норме они не должны превышать 24 ч при температуре 2–8 °С) несет потребитель.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

пациенты с известными тяжелыми (III или IV степени по общим критериям токсичности Национального института рака, США — NCI-CTC) гиперчувствительными реакциями на цетуксимаб.
Перед началом комбинированного лечения необходимо учесть противопоказания для химиотерапевтических веществ или радиотерапии, которые применяются параллельно.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

приведенные ниже определения используют для идентификации частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Знак сноски (*) указывает на то, что дополнительная информация относительно соответствующих нежелательных эффектов представлена.
Нарушения со стороны ЦНС
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: конъюнктивит; иногда: блефарит, кератит.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Иногда: эмболия легочной артерии.
Нарушения со стороны ЖКТ
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Очень часто: кожные реакции*.
Частота неизвестна: суперинфекция кожных поражений*.
Расстройства метаболизма и системы питания
Очень часто: гипомагнеземия.
Часто: дегидрация, в частности, вторичная до диареи или воспаления слизистой оболочки; гипокальциемия; анорексия, которая может привести к уменьшению массы тела.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: тромбоз глубоких вен.
Общие нарушения и состояние в месте введения
Очень часто: мягкие или умеренные реакции, связанные с инфузией*; мягкие — умеренные воспаления слизистой оболочки, которые могут привести к носовому кровотечению. Часто: тяжелые реакции, связанные с инфузией, усталость*.
Нарушения со стороны желчевыводящих путей
Очень часто: повышение уровня печеночных энзимов (АсАТ, АлАТ, ЩФ).
Реакции, связанные с инфузией
Мягкие или умеренные реакции, связанные с инфузией, часто включали такие симптомы, как лихорадка, простуда, головокружение или одышка, и отмечены в близкой временной связи главным образом с первой инфузией Эрбитукса. Тяжелые реакции, связанные с инфузией, могут возникать часто, но редко приводить к летальному исходу. Как правило, они развиваются на протяжении или в пределах 1 ч после начальной инфузии Эрбитукса, но могут возникнуть через несколько часов или после следующих инфузий. Хотя механизм, лежащий в основе этого, не был определен, некоторые реакции могут быть по своей природе анафилактоидными/анафилактическими и включать такие симптомы, как бронхоспазм, крапивница, повышение или снижение АД, потеря сознания или шок. Изредка отмечались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.
Для ознакомления с клиническими реакциями, связанными с инфузией препарата, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Комбинированное лечение с местной лучевой терапией
В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно отмечают побочные эффекты, характерные для лучевой терапии (мукозиты, лучевые дерматиты, дисфагия или лейкопения, в основном представленная лимфоцитопенией). В рандомизированных клинических исследованиях при участии 424 пациентов установлено, что возникновение острых мукозитов и лучевых дерматитов, как и нежелательных эффектов, связанных с проведением лучевой терапии, отмечали незначительно чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Эрбитуксом, чем у пациентов, которые получали только лучевую терапию.
В целом клинически значимых отличий между людьми различного пола не выявлено.
Кожные реакции
Кожные реакции могут развиваться более чем у 80% пациентов, они в основном представлены акнеподобными высыпаниями и/или реже — зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражениями ногтей (например паронихия). Около 15% кожных реакций — тяжелые, включая отдельные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развиваются в пределах первых 3 нед терапии. Обычно они исчезают без последствий после приостановки лечения, если следовать рекомендованной коррекции режима дозирования. В соответствии с NCI-CTC, кожные реакции II степени характеризуются высыпаниями, занимающими около 50% поверхности тела, в то время как реакции III степени — 50% и более площади поверхности тела.
Поражения кожи, спровоцированные Эрбитуксом, могут предрасположить пациентов к суперинфекциям (например S. aureus), что может привести к последующим осложнениям, например гиподермиту, рожистому воспалению или, с потенциальным фатальным результатом, к стафилококковому токсическому эпидермальному некролизу или сепсису.
Если у больного появляются тяжелые кожные реакции (III степень по NCI-CTC), применение цетуксимаба необходимо прекратить. Возобновление терапии допускается только в случае снижения реакции до II степени.
Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение может быть продолжено без изменения уровня дозирования.
При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба необходимо снова прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м² поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м² — после третьего), в случае, если реакция снизилась до II степени.
Если тяжелые кожные реакции развиваются в 4-й раз или не снижаются до II степени выраженности, необходимо прервать терапию с окончательным прекращением применения цетуксимаба.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

реакции, связанные с инфузией
Если у пациентов отмечают легкие или умеренные реакции, связанные с инфузией, то можно снизить скорость инфузии. Рекомендуется и в дальнейшем поддерживать такую сниженную скорость инфузии.
Тяжелые реакции, связанные с инфузией, были выявлены у всех пациентов, которые получали терапию Эрбитуксом. Обычно симптомы возникали на протяжении первой инфузии и в период до 1 ч после ее окончания, но могли развиться и через несколько часов или при дальнейших инфузиях. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности такого позднего приступа и проинструктировать их, чтобы они связались с врачом при появлении реакций, связанных с инфузией. В случае тяжелых реакций, связанных с инфузией, требуется немедленно и навсегда прекратить терапию Эрбитуксом и применить неотложную терапию, если это необходимо. Рекомендуется уделять специальное внимание ослабленным пациентам, а также больным с кардиопульмональным заболеванием в анамнезе.
Кожные реакции: см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Респираторные нарушения
Было сообщено об отдельных случаях интерстициального легочного нарушения с неизвестной каузальной связью с Эрбитуксом. Если диагностируется интерстициальный легочный процесс, то необходимо прекратить применение Эрбитукса и назначить соответствующее лечение.
Электролитические нарушения
Отмечали постепенное снижение уровня магния в плазме крови, которое могло привести к тяжелой гипомагнеземии. Гипомагнеземия обратима при отмене Эрбитукса. В дополнение может возникнуть гипокалиемия вследствие диареи. Также может развиться гипокальциемия; в частности, в комбинации с платина-химиотерапией выраженность гипокальциемии может увеличиваться.
Определение уровня электролитов в плазме крови рекомендуется проводить до начала лечения и периодически — на протяжении лечения Эрбитуксом. При необходимости рекомендуется коррекция электролитов.
Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения
У пациентов, получающих цетуксимаб в комбинации с платина-химиотерапией, отмечают повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может привести к последующим инфекционным осложнениям, таким как лихорадочная нейтропения, пневмония или сепсис. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг таких пациентов, в частности, при наличии кожных поражений, воспалений слизистой оболочки или диареи, которые могут спровоцировать возникновение инфекций.
Период беременности и кормления грудью. РЭФР причастен к развитию плода, также было установлено, что антитела IgGl проникают через плацентарный барьер. Данные исследований на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата. Однако, в зависимости от дозы, отмечена повышенная частота абортов. Данные относительно применения препарата у женщин в период беременности и кормления грудью отсутствуют. Поэтому настойчиво рекомендуется применять Эрбитукс в период беременности или у женщин, не пользующихся контрацептивными средствами, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения цетуксимабом и на протяжении 2 мес после последней дозы, поскольку неизвестно, экскретируется ли цетуксимаб в грудное молоко.
Дети. Безопасность и эффективность Эрбитукса у детей не устанавливали.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять техникой не проводили. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, снижающие его способность к концентрации внимания и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и техникой до исчезновения подобных эффектов.
Специальные случаи
На сегодня исследовали только пациентов с адекватной почечной и печеночной функциями (плазменный креатинин ≤1,5 раза, уровень трансаминазы ≤5 раз и билирубин ≤1,5 раза от верхней граничной нормы). Эрбитукс не исследовали у пациентов с одним или более следующими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин <9 г/дл, количество лейкоцитов <3000/мм³, абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³, количество тромбоцитов <100 000/мм³.
Не требуется никакой коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, но такой опыт ограничивается пациентами в возрасте от 75 лет.
Опыт по применению цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при колоректальном раке ограничен.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

запрещается смешивать данный препарат с другими препаратами, за исключением приведенных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Необходимо использовать отдельные линии для вливаний.
В комбинации с платина-химиотерапией частота тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении может возрастать и, таким образом, приводить к высшему показателю инфекционных осложнений, таких как лихорадочная нейтропения, пневмония и сепсис по сравнению с моноплатина-химиотерапией (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В комбинации с инфузионным флуороурацилом частота сердечной ишемии, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также частоту ладонно-подошвенного синдрома (пальмарно-плантарного), повысилась по сравнению с инфузионным флуороурацилом.
Формальное исследование применения Эрбитукса в комбинации с иринотеканом у людей свидетельствует, что фармакокинетика обоих препаратов остается неизменной. Клинические данные не продемонстрировали никакого влияния на профиль безопасности Эрбитукса.
При комбинации Эрбитукса с химиотерапевтическими препаратами необходимо принять во внимание информацию относительно этих препаратов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

на сегодня существует ограниченный опыт применения разовых доз выше 400 мг/м² площади поверхности тела или еженедельного применения доз выше 250 мг/м² площади поверхности тела.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в холодильнике при температуре от 2–8 °С.
Не замораживать.
Установлена химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс 5 мг/мл после вскрытия флакона — 48 ч при температуре 25 °С, если р-р приготовлен как приведено выше.
Эрбитукс не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов. Рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия флакона.
В случае неиспользования препарата немедленно после вскрытия допускается хранение на протяжении не более 24 ч при температуре от 2–8 °С (на усмотрение потребителя).