Этопозид - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

Склад:

діюча речовина: еtoposide;

1 мл розчину містить етопозиду, у перерахуванні на 100 % речовину – 20 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, етанол безводний, полі етиленгліколь 300, полісорбат 80, кислота лимонна, моногідрат, натрію цитрат.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Похідні подофілотоксину. Код АТС L01С В 01.

Клінічні характеристики.

Показання. Герміногенні пухлини яєчка, дрібноклітинні пухлини легені.

Протипоказання. Виражена мієлодепресія, виражені порушення функції печінки та нирок (кліренс креатині ну менше 15 мл/хв), вагітність, годування груддю, дитячий вік, підвищення чутливості до подофіліну та його похідних.

Спосіб застосування та дози. Етопозид (застосовується головним чином у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами) вводять внутрішньо венно, в дозі 50 - 100 мг/м² на добу. Курс лікування становить 3 - 5 днів. Повторні курси проводяться не раніше ніж через 10‑20 днів, тільки після нормалізації показників периферичної крові.

При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози етопозиду необхідно зменшувати. Відповідні рекомендації наведені в таблиці 1.

  Таблиця 1

При виборі дози необхідно враховувати мієлосуп ресорну дію інших препаратів при застосуванні у комбінації з Етопозидом, а також побічні ефекти попередньої променевої терапії і хіміотерапії.

Перед введенням Етопозид розводять 0,9 % розчином хлористого натрію або 5 % розчином декстрози до кінцевої концентрації 0,2 - 0,4 мг/мл. Приготований розчин вводять шляхом внутрішньо венного вливання протягом 30 - 60 хв.

Побічні реакції.

З боку системи кровотворення. Зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитів і нейтрофілів (лейкопенія) залежить від дози, що вводиться, і є основним показником, що обмежує дозу Етопозиду. Анемія, мієлосупресія є дозозалежним та дозолімітую чим ефектом. Відновлення показників крові відбувається звичайно на 20-й день після введення стандартної дози препарату. Були зафіксовані рідкісні випадки гострого лейкозу (як з перед лейкозною фазою, так і без неї) у пацієнтів, що отримували   этопозид в моно терапії   або в комплексі з іншими протипухлинними препаратами.

З боку травного тракту. Нудота і блювання виникають у 30 - 40 % пацієнтів і частіше спостерігаються при пероральному застосуванні, ніж при внутрішньо венному. Як правило, ці явища помірні або середньої тяжкості, припиняти лікування через шлунково-кишкові побічні явища доводиться рідко. Також можливі біль у животі, анорексія, пронос, стоматит. При застосуванні високих доз - токсичні реакції з боку печінки (легка тимчасова гіпербілірубінемія і підвищення рівня трансаміназ).

З боку серцево-судинної системи. При швидкому внутрішньо венному введенні в 1 - 2 % хворих відзначалося тимчасове зниження артеріального тиску, який звичайно відновлюється при припиненні інфузії препарату та застосуванні засобів симптоматичної терапії. За необхідності поновлення введення Етопозиду швидкість інфузії необхідно знизити.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи. Сонливість, підвищена втома, у деяких випадках можлива периферична нейропатія.

З боку обміну речовин. Гіперурикемія, при використанні великих доз - метаболічний ацидоз.

З боку репродуктивної системи. Азооспермія, аменорея.

Реакції гіпер чутливості. Симптоми, що нагадують анафілактичні, зокрема підвищення температури, тахікардію, бронхоспазм, задишку відзначали в 0,7 - 2 % пацієнтів. Ці реакції звичайно спостерігаються під час або відразу після введення Етопозиду. У таких випадках рекомендовано припинити введення препарату та призначити симптоматичну терапію. Повідомлялося також про випадки гіпертензії і/або приливів крові до обличчя. Нормалізація АТ зазвичай відбувається протягом декількох годин після припинення інфузії етопозиду. Іноді виникали набряклість обличчя або язика, кашель, рясне потовиділення, ціаноз, відчуття стискання в горлі, ларингоспазм, біль в спині, втрата свідомості. Про виникнення апное, пов'язаного з гіперчутливістю, повідомлялося рідко. В поодиноких випадках анафілаксія може призвести до летального кінця.

Дерматологічні реакції. Оборотна алопеція, у деяких випадках тотальна, виникає у 66 % хворих. Рідко відзначається поява пігментації, свербіж. В одному випадку спостерігався рецидив променевого дерматиту. При використанні етопозиду в дозах, що знаходяться у стадії дослідження, повідомлялося про розвиток генералізованних сверблячих еритематозних п'ятнисто-папульозних висипів, що супроводжуються пери васкулітом.

Інші токсичні прояви. Периферична нейро токсичність (1–2%). Зрідка відзначаються: залишковий присмак в роті, лихоманка, пігментація, дисфагія, сліпота коркового генезу; спостерігався рецидив променевого дерматиту (1 випадок), метаболічний ацидоз, токсична дія на ЦНС (незвичайна втомлюваність, затруднена хода, відчуття оніміння або поколювання в пальцях рук та ніг, слабкість), м’язові   судоми, гіперурикемія, флебіт (біль в місці ін’єкції ), при попаданні під шкіру – виражена   місцево подразнювальна дія.

Передозування. Загальні дози 2,4 - 3,5 г/м², що вводилися внутрішньо венно протягом трьох днів, призводили до тяжкого запалення слизових оболонок і токсичного ураження кісткового мозку.

У хворих, які отримували вищі, порівняно з рекомендованими, дози етопозиду, відмічався метаболічний ацидоз і спостерігалися випадки токсичного вливу на печінку.

Антидоту для застосування у разі передозування препарату Етопозид немає. Хворим з ознаками передозування треба негайно відмінити Етопозид і призначити детоксикацій ну і симптоматичну терапію.

У випадку передозування можуть вживатися такі заходи:

при нудоті, блюванні – проти блювотні засоби;

при алергічних реакціях – відміна препарату, кортикостероїди, симпатоміметичні засоби, антигістамінні препарати, плазмозамінники;

при бронхоспазмі – амінофілін, кортикостероїди;

при гіпотензії – відміна препарату, плазмозамінники;

при гіперурикемії – алопуринол.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Етопозид протипоказано при вагітності. За необхідності застосування у період лактації слід припинити годування груддю.

Під час лікування і протягом 3 місяців після його закінчення пацієнткам дітородного віку необхідно використовувати ефективні методи контрацепції.

Експериментальними дослідженнями встановлено, що Етопозид має тератогенну та ембріотоксичну дію.

Діти. Препарат протипоказаний дітям.

Особливі заходи безпеки. При приготуванні та введенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно бути обережними і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові промити чистою водою.

Особливості застосування.

1. Етопозид треба застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

2. Пригнічення   функції   кісткового   мозку   є токсичним ефектом, що обмежує дозу Етопозиду. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати склад формених елементів крові - на початку терапії, у перерві та перед кожним наступним курсом лікування Етопозидом. У разі зниження кількості тромбоцитів нижче 50 х 10⁹/л і/або абсолютної кількості нейтрофілів до 0,5 х 10⁹/л терапію необхідно припинити.

3. У разі виникнення симптомів, які нагадують анафілактичні, зокрема озноб, пропасниця, тахікардія, бронхоспазм, задишка, введення препарату слід припинити і почати терапію з використанням кортикостероїдів і/або антигістамінних засобів.

4. З обережністю застосовують у пацієнтів, що раніше приймали променеву та хіміотерапію, хворим з вітряною віспою, оперізувальним герпесом, при інфекційних ураженнях слизових оболонок, порушеннях серцевого ритму, підвищеному ризику розвитку інфаркту міокарда, порушеннях функції печінки, захворюваннях нервової системи (епілепсія), хронічному алкоголізму.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Під час лікування слід утримуватися від занять, що потребують підвищеної уваги і швидких психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У разі супутньої променевої терапії або терапії іншими препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку, цитотоксична та мієлосупресивна дія етопозиду може посилюватися.

Синергічний протипухлинний ефект виявляється при застосуванні етопозиду разом із цисплатином, карбоплатином, мітоміцином С, циклофосфамідом, BCNU, вінкристином, дактиноміцином і цитозинарабінозидом.

Фенілбутазон, саліцилат натрію і ацетил саліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв’язаний з білками плазми.

Експериментально виявлена перехресна резистентність між антрациклінами і етопозидом.

Нерозбавлений концентрат не повинен контактувати з акриловими полімерами (що можуть входити до складу шприців та ін фузійних систем) або полімерами на основі акрилнітрилу, бутадієну і стиролу, оскільки він може спричинити ушкодження або протікання систем. При використанні розбавлених розчинів цього не спостерігається

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Етопозид є напівсинтетичною похідною подофілотоксину і має властивість переривати клітинний цикл на пре мітотичній фазі, що призводить до акумуляції клітин на пізніх фазах S та G2. Хоча точний механізм дії етопозиду нез'ясований, схоже, що його цитотоксичний ефект приводить до поодиноких і подвійних розривів ланцюжків ДНК і   з'єднань між білками та ДНК. Цитотоксичний ефект етопозиду полягає у порушенні процесу розрізання-зшивки ДНК під впливом ферменту топоізомерази II. Ензим ковалентно зв'язується з ДНК, утворюючи протеїн асоційовані розриви.

Етопозид також пригнічує проникнення нуклеозидів крізь плазматичну мембрану, що перешкоджає синтезу й відновленню ДНК.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення етопозиду пікова концентрація в плазмі становить 30 мкг/мл. Етопозид активно метаболізується в організмі. Препарат виводиться двофазно: у дорослих з нормальною функцією нирок і печінки період напів виведення в   середньому становить приблизно 1,5 години з періодом остаточного виведення 3 - 11 год.

Максимальні рівні концентрації в плазмі та площа під кривою, яка описує зміну концентрації у плазмі, з часом збільшуються прямо пропорційно з дозами вище 100 - 600 мг/м².

Етопозид не накопи чується в   плазмі при   щоденному застосуванні у дозі 100 мг/м² протягом 5  днів. Виведення препарату із плазми крові та нирковий кліренс не залежать від дози. Зв'язування з білками плазми становить 94 %.

Препарат виявляється у плевральній рідині, слині, тканині печінки, селезінці, нирках, міометрії,   тканинах   мозку.   Рівень   виведення   етопозиду   із сечею варіює у межах від 5,1   до

14,6 мл/хв/м², що становить приблизно 36 % повного розподілу препарату.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості. Прозорий, від майже безбарвного до слабо жовтого кольору розчин.

Несумісність. Етопозид не слід розбавляти буферними розчинами з рН > 8, оскільки у цьому разі можливе утворення осаду.

Термін придатності. 2 роки з дати виготовлення in bulk.

Умови зберігання. В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 º С. Уникати заморожування.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 мл (100 мг) у флаконах, 1 флакон в пачці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник: ВАТ «Київ медпрепарат» (пакування із in bulk фірми-виробника «Фрезеніус Кабі Околоджи Лімітед», Індія).

Адреса. Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.

Торговое название препарата: 
Этопозид-Эбеве.

Международное непатентованное название: 
Этопозид (etoposide).

Лекарственные формы: 
раствор для инфузий концентрированный

СОСТАВ

1 мл раствора содержит:
Активное вещество: этопозид 20,0 мг.
Вспомогательные вещества:  макроголь, полисорбат  80, бензиловый  спирт,  лимонная кислота, этанол.

ОПИСАНИЕ 
Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: 
противоопухолевое средство растительного происхождения.

Код ATX: L01CB01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы П. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга.  Этопозид" проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.  Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид  активно   метаболизируется   в   организме.   Выделение   этопозида   при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем  составляет приблизительно  0,6  -  2  часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 — 10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется с калом.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Основными показаниями к применению Этопозида-Эбеве являются герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида-Эбеве при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам;

• Миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже  1500/мкл и/или тромбоцитов ниже
  75000/мкл);
• Выраженные нарушения функции печени;
• Острые инфекции;
• Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия; детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Внутривенно Этопозид-Эбеве вводится в течение 30-60 минут при этом дозы Этопозида-Эбеве обычно составляют 50-100 мг/м2 в день в течение 4-5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения Этопозида-Эбеве через день по 100-125 мг/м2 в 1, 3 и 5 дни.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед внутривенным введением, Этопозид-Эбеве разбавляют в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны органов кроветворения:

Снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Эбеве. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы:

Тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.Со стороны сердечно-сосудистой системы: При быстром внутривенном введении у 1 -2% больных отмечалось временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Эбеве скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции:

Симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении глюкокортикостероидов или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции:

Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Другие токсические проявления:

Изредка отмечаются периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при внутривенном введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено. Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН. В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции,   не   рекомендуется   во   время   химиотерапии   применять   живые   вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основными проявлениями передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Этопозид-Эбеве следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

При работе с Этопозидом-Эбеве следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Этопозида-Эбеве. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Этопозида-Эбеве. Если до начала терапии Этопозидом-Эбеве проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение Этопозида-Эбеве необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Мужчины и женщины, получающие терапию Этопозидом-Эбеве, должны использовать надежные методы контрацепции.

Изредка у пациентов, получающих терапию Этопозидом-Эбеве в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Перед использованием следует использовать визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Раствор Этопозида-Эбеве для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

ФОРМА ВЫПУСКА

Раствор во флаконах коричневого стекла по 50 мг/2,5 мл, 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл и 400 мг/20 мл. По 1 флакону в упаковке вместе с инструкцией по применению.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ 
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 25°С

Срок годности: 
3 года 
Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. 
Хранить в месте, недоступном для детей

Условия отпуска из аптек 
По рецепту врача