Фемостон - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ФЕМОСТОН

(FEMOSTON)

Склад.

Таблетка ест радіолу

Діюча речовина: естрадіол 1 або 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид безводний колоїдний, магнію стеарат, Опадрі Y-1-7000 білий (тільки таблетки, які містять 1 мг ест радіолу), Опадрі OY-6957 рожевий (тільки таблетки, які містять 2 мг ест радіолу).

Таблетка ест радіолу/дидрогестерону

Діючі речовини: естрадіол 1 або 2 мг, дидрогестерон 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид безводний колоїдний, магнію стеарат, Опадрі II сірий 85F27664 (тільки таблетки, які містять 1 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону), Опадрі OY-02В 22764 жовтий (тільки таблетки, які містять 2 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Препарати, які містять гестагени і естрогени для послідовного застосування.

Код АТС G03F B08.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія для усунення симптомів, обумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок у пост менопаузальному періоді.

Профілактика остеопорозу у жінок у пост менопаузальному періоді при високому ризику переломів у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу.

Протипоказання.

• Діагностований в минулому або підозрюваний рак молочних залоз;

• діагностовані в минулому або підозрювані естроген залежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія);

• встановлені або підозрювані новоутворення, обумовлені застосуванням прогестагену;

• вагінальні кровотечі нез’ясованого генезу;

• нелікована гіперплазія ендометрія;

• наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій) або ідіопатична венозна тромбоемболія в минулому;

• активні або недавні тромбоемболічні захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарду);

• гострі захворювання печінки, а також наявність захворювань печінки в минулому, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;

• відома гіпер чутливість до активних речовин або до будь-якого з неактивних компонентів препарату;

• порфірія;

• вагітність, що діагностована або підозрюється.

Спосіб застосування та дози.

Приймати по одній таблетці, що містить 1 або 2 мг ест радіолу 1 раз на добу, щодня протягом перших 14 днів 28-денного циклу; наступні 14 днів – по одній таблетці на добу, що містить 1 або 2 мг ест радіолу та 10 мг дидрогестерону. Після закінчення 28-денного циклу слід одразу ж починати новий цикл.

Необхідно приймати одну таблетку щодня внутрішньо в послідовності, яка зазначена на упаковці. Лікування повинно бути безперервним.

Для початку і продовження лікування пост менопаузальних симптомів необхідно призначати мінімальні ефективні дози протягом мінімального періоду часу.

Лікування пост менопаузальних симптомів

Зазвичай починати лікування треба з прийому препарату Фемостон, який містить 1 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону. Залежно від клінічного ефекту, далі дозу можна підбирати індивідуально. Якщо симптоми, пов'язані з дефіцитом естрогенів, не зменшуються, дозу можна збільшити шляхом призначення препарату, який містить

2 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону.

Профілактика остеопорозу

При замісній гормональній терапії з метою профілактики остеопорозу в пост менопаузальному періоді, необхідно враховувати очікувані ефекти на кісткову масу, які є дозозалежними, а також індивідуальну переносимість лікування.

Фемостон можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Побічні реакції.

Є повідомлення про такі побічні ефекти терапії Фемостоном:

• часті (1-10%):

головний біль, мігрень, нудота, біль у животі, метеоризм, судоми в нижніх кінцівках, біль у молочних залозах, проривні кровотечі, кровомазання, біль в ділянці таза, астенія, зменшення або збільшення ваги;

• нечасті (<1%):

вагінальний кандидоз, збільшення розмірів фіброміоми матки, депресія, зміни лібідо, нервовість, запаморочення, венозна тромбоемболія, захворювання жовчного міхура, алергічні шкірні реакції, висипання, кропив’янка, свербіж, біль у спині, зміни ерозій шийки матки і кількості шийкового секрету, дисменорея, периферичні набряки;

• рідкі (<0,1%):

непереносимість контактних лінз, збільшення кривизни рогівки, порушення функції печінки, що іноді можуть супроводжуватися астенією, нездужанням, жовтяницею і болем у животі, збільшення молочних залоз, синдром подібний до синдрому передменструального напруження;

• дуже рідкі (<0,01%):

гемолітична анемія, реакції гіпер чутливості, хорея, інфаркт міокарду, інсульт, блювання, хлоазма і меланоз шкіри, які можуть залишатися після відміни препарату, поліморфна еритема, вузлова еритема, судинна пурпура, ангіо невротичний набряк, погіршення перебігу порфірії.

Рак молочної залози

Відповідно до результатів великої кількості епідеміологічних досліджень і одного рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження (Women Health Initiative - WHI), загальний ризик виникнення раку молочної залози зростає зі збільшенням тривалості замісної гормональної терапії (ЗГТ) у жінок, що одержують дане лікування, або в яких ЗГТ проводилося в недавньому минулому.

Для ЗГТ тільки естрогеном результати оцінки відносного ризику (ВР) при повторному аналізі даних 51 епідеміологічного дослідження (в яких ЗГТ тільки естрогеном проводилася більш ніж у 80 % всіх випадків ЗГТ) і епідеміологічного дослідження MWS (Million Women Study) є схожими і складають 1,35 (95 % довірчий інтервал – ДІ:1,21-1,49) і 1,30 (95 % ДІ: 1,21-1,40), відповідно.

Відносно комбінованої ЗГТ (естроген плюс прогестаген) у декількох епідеміологічних дослідженнях були отримані дані про більш високий загальний ризик виникнення раку молочної залози, ніж при моно терапії естрогенами.

У дослідженні MWS було продемонстровано, що, у порівнянні з особами, які ніколи не отримували ЗГТ, використання комбінованої (прогестаген плюс естроген) ЗГТ різних типів було пов'язано з більш високим ризиком раку молочної залози (ВР = 2,00, 95 % ДІ: 1,88-2,12) ніж при застосуванні тільки естрогенів (ВР = 1,30, 95 % ДІ: 1,21-1,40) або тиболону (ВР = 1,45; 95 % ДІ: 1,25-1,68).

У дослідженні WHI у всіх пацієнтів ризик дорівнював 1,24 (95 % ДІ: 1,01-1,54) після 5,6 років використання комбінованої (прогестаген плюс эстроген) ЗГТ (кон’юговані конячі естрогени - ККЕ і метилпрогестерону ацетат - МПА) в порівнянні із плацебо.

Абсолютні ризики, розраховані в дослідженнях MWS і WHI, представлені нижче:

На підставі даних про середню захворюваність раком молочної залози в розвинених країнах у дослідженні MWS було встановлено наступне:

• очікується, що рак молочної залози буде діагностований приблизно в 32 з кожних 1000 жінок віком від 50 до 64, які не отримують ЗГТ;

• на 1000 жінок, що недавно отримували або отримують ЗГТ зараз, кількість додаткових   випадків протягом відповідного періоду буде становити

для тих, які отримують замісну терапію тільки естрогеном

• від 0 до 3 (найкраща оцінка = 1,5) при застосуванні протягом 5 років;

• від 3 до 7 (найкраща оцінка = 5) при застосуванні протягом 10 років;

для тих, які отримують комбіновану (естроген плюс прогестаген) ЗГТ

• від 5 до 7 (найкраща оцінка = 6) при застосуванні протягом 5 років;

• від 18 до 20 (найкраща оцінка = 19) при застосуванні протягом 10 років.

У дослідженні WHI було встановлено, що після 5,6 років спостереження за жінками   віком від 50 до 79 років при комбінованій естроген-прогестагеновій ЗГТ (ККЕ і МПА) додатково будуть діагностовані 8 випадків інвазивного раку молочної залози на 10 000 жінок-років.  

Згідно зі статистичними даними дослідження, було встановлено що:

• на 1000 жінок у групі плацебо приблизно 16 випадків інвазивного раку молочної залози були б діагностовані через 5 років;  

• на 1000 жінок, які отримували комбіновану ЗГТ «естроген + прогестаген» (ККЕ і МПА), число додаткових випадків складе від 0 до 9 (найкраща оцінка = 4) при застосуванні протягом 5 років.

Число додаткових випадків раку молочної залози в жінок, які застосовують ЗГТ, є досить подібним до такого в жінок, які почали ЗГТ, незалежно від їх віку на початку використання (від 45 до 65 років).

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв'язку з естроген/прогестагеновою терапією:

• естроген залежні новоутворення як доброякісні, так і злоякісні, наприклад, рак ендометрія, рак яєчників;

• венозна тромбоемболія, тобто тромбоз глибоких вен нижньої кінцівки або тазу і емболія судин легенів, частіше зустрічається серед жінок що отримують ЗГТ, ніж серед тих, хто її не отримують;

• артеріальна тромбоемболія;

• збільшення розміру новоутворень, обумовлених прогестогеном (наприклад, менінгіома);

• можлива деменція.

Рак ендометрія

У жінок з інтактною маткою ризик гіперплазії і раку ендометрія зростає зі збільшенням тривалості моно терапії естрогенами. За даними епідеміологічних досліджень, найкраща оцінка ризику свідчить, що в жінок, які не приймають ЗГТ, очікується, що рак ендометрія буде діагностований приблизно в 5 з кожних 1000   віком між 50 і 65 роками. Залежно від тривалості лікування і дози естрогену, підвищення ризику раку ендометрія серед тих, що приймають тільки естроген, є в 2-12 разів більшим порівняно з тими, хто його не приймає. Додання прогестагену до моно терапії естрогеном значно зменшує даний підвищений ризик.

Передозування.

Не було повідомлень про випадки передозування   Фемостоном.

Як естрадіол, так і дидрогестерон є речовинами з низькою токсичністю. Теоретично при передозуванні можуть виникати такі симптоми як нудота, блювання, сонливість і запаморочення. Малоймовірно, що при передозуванні буде потрібно яке-небудь специфічне симптоматичне лікування. Це також відноситься до випадків передозування у дітей.

Застосування в період вагітності та годування груддю.

Фемостон не показаний для застосування під час вагітності. При настанні вагітності під час лікування Фемостоном прийом препарату слід негайно припинити.

Фемостон не показаний для застосування під час лактації.

Діти.

У зв’язку з недостатністю даних з безпеки та ефективності застосування Фемостону у дітей віком до 18 років, препарат не рекомендується для цієї категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Для лікування симптомів, пов'язаних з пост менопаузою, ЗГТ слід починати тільки за наявності таких симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризику і користі, як мінімум, щорічно, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризик.

Медичне обстеження/спостереження

Перед початком або поновленням замісної гормональної терапії необхідно з'ясувати повний особистий і сімейний анамнез.

Фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів тазу і молочних залоз) необхідно робити, виходячи з даних анамнезу, наявності протипоказань і з урахуванням застережень при використанні. Під час лікування рекомендується проведення регулярних обстежень, частота і обсяг яких визначається індивідуально. Жінки повинні бути поінформовані, про які зміни в молочних залозах необхідно повідомити лікареві або медичній сестрі. Обстеження включно з мамографією необхідно робити відповідно до існуючої практики, модифікованої залежно від індивідуальних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

За наявності кожного із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому і/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтки повинні перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці захворювання можуть рецидиву вати або їх перебіг погіршуватися під час лікування Фемостоном^®.

До них відносяться:

• фіброміома матки або ендометріоз;

• тромбоемболічні захворювання в минулому або наявність факторів ризику   тромбоемболій (див. нижче);

• наявність факторів ризику виникнення естроген залежних пухлин, наприклад, перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;

• артеріальна гіпертензія;

• захворювання печінки (наприклад аденома печінки);

• цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;

• жовчнокам'яна хвороба;

• мігрень або (сильний) головний біль;

• системний червоний вовчак;

• гіперплазія ендометрія   в анамнезі (див. нижче);

• епілепсія;

• бронхіальна астма;

• отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії:

Терапія повинна бути припинена у випадку виявлення протипоказання, а також у наступних ситуаціях:

• поява жовтухи або порушення функції печінки;

• значне підвищення артеріального тиску;

• поява вперше головного болю по типу мігрені;

• вагітність.

Гіперплазія ендометрія

При лікуванні одними естрогенами протягом тривалого часу збільшується ризик гіперплазії і раку ендометрія. Додання до лікування прогестагену протягом, принаймні, 12 днів циклу в жінок із збереженою маткою значно знижує цей ризик.

Кровотечі

Іноді протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кровомазання. Якщо такі виникають при лікуванні через деякий час або тривають після його відміни, необхідно з'ясувати їх причину, що може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень ендометрія.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов'язана з більш високим відносним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такого стану найбільш імовірно протягом першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше.

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є наявність подібних порушень у минулому в пацієнтки або членів її родини, тяжка форма ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м²) і системний червоний вовчак (СЧВ). Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує.

У пацієнток з ВТЕ в анамнезі або тих, які мають стани, що супроводжуються підвищенням зсідання крові, ризик ВТЕ підвищений. ЗГТ може збільшити даний ризик. При наявності тромбоемболій в анамнезі пацієнтки або вираженому сімейному анамнезі, а також при рецидивуючих спонтанних абортах необхідно провести обстеження з метою виключення схильності до тромбоутворення. До завершення ретельної оцінки факторів тромбофілії або початку антикоагулянтної терапії застосування ЗГТ у таких хворих повинно вважатися протипоказаним. У жінок, які вже приймають антикоагулянти, необхідний ретельний аналіз співвідношення ризику-користі використання ЗГТ.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, значній травмі або об’ємному хірургічному втручанні. Як зазвичай у після операційному періоді, необхідно приділяти серйозну увагу профілактичним заходам для попередження ВТЕ після операцій. Якщо планується тривала іммобілізація після хірургічного втручання, а саме після операцій на органах черевної порожнини або ортопедичних операцій на нижніх кінцівках, необхідно розглянути питання про можливість тимчасового припинення ЗГТ за 4 – 6 тижнів до операції. Лікування не можна починати знов до повного відновлення рухової активності жінки.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат треба відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної набряклості ноги, раптового болю в грудній клітці, задишки).

Хвороба коронарних артерій серця

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не було отримано ніяких доказів позитивного впливу на серцево-судинну систему безперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами і МПА. У двох великих клінічних дослідженнях WHI і HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) був продемонстрований можливий підвищений ризик серцево-судинних захворювань протягом першого року лікування і відсутність позитивного ефекту в цілому. Для інших препаратів, які використовують для ЗГТ, є тільки обмежені дані рандомізованих контрольованих досліджень, у яких вивчалися ефекти на серцево-судинну захворюваність або смертність. Тому, невідомо, чи поширюються ці результати також на інші препарати ЗГТ.

Інсульт

У великому рандомізованому клінічному дослідженні (WHI-дослідження)   як вторинний результат було виявлено збільшення ризику виникнення ішемічного інсульту в здорових жінок під час застосування безперервної комбінованої терапії кон’югованими   естрогенами і МПА. Для жінок, які не отримують ЗГТ, установ лено, що частота випадків інсульту, які відбудуться за 5-річний період, складе приблизно 3 на 1000 жінок віком 50-59 років і 11 на 1000 жінок віком 60-69 років. Підраховано, що для жінок, які приймають кон’юговані естрогени і МПА протягом 5 років, кількість додаткових випадків буде в інтервалі від 0 до 3 (найкраща оцінка = 1) на 1000 пацієнток віком 50-59 років і від 1 до 9 (найкраща оцінка = 4) на 1000 пацієнток віком 60-69 років. Невідомо, чи відноситься підвищений ризик виникнення інсульту також до інших препаратів для ЗГТ.

Рак яєчників

Тривале (щонайменше, 5-10 років) застосування препаратів для ЗГТ, які містять тільки естрогені, у жінок з видаленою маткою було пов'язане зі збільшеним ризиком виникнення рака яєчників у декількох епідеміологічних дослідженнях. Неясно, чи буде відрізнятися ризик при тривалому використанні комбінованої ЗГТ і тільки препаратів, які містять естрогени.

Інші стани

Естрогени можуть спричинювати затримку рідини, і тому необхідно уважно слідкувати за станом пацієнтів, що мають порушення функції серця або нирок. За станом пацієнток з кінцевою стадією ниркової недостатності необхідно ретельно спостерігати, тому що очікується, що рівень циркулюючих активних інгредієнтів Фемостону буде в них підвищений.

Жінки з існуючою раніше гіпертри гліцеридемією повинні бути під ретельним спостереженням під час проведення замісної терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, тому що в таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися поодинокі випадки значного збільшення рівня три гліцеридів у плазмі, що приводило до панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), приводячи до збільшення концентрації циркулюючих загальних гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем пов'язаного з білком йоду, тироксину (при аналізі з використанням колонок або радіо імунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіо імунного аналізу). Захоплення трийодтироніну зменшене, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну і тироксину не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці - кортикостероїдзв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормони, - можуть підвищуватися, що приводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів, відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногена/субстрату реніну, альфа-I-анти трипсину, церулоплазміну).

Немає ніяких переконливих доказів поліпшення когнітивної функції. В дослідженні WHI були отримані деякі дані про підвищений ризик розвитку деменції в жінок, які отримували безперервну комбіновану терапію ККЕ і МПА після 65 років. Залишається невідомим, чи стосується це також більш молодих жінок у пост менопаузальному періоді або інших препаратів ЗГТ.

Пацієнтки з рідкими спадковими захворюваннями - непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або синдром малабсорбції глюкози-галактози - не повинні приймати даний препарат.

Досвід лікування жінок старше 65 років обмежений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Фемостон не впливає на здатність до керування автомобілем та роботу з машинами і механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Метаболізм естрогенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, що активують ферменти (особливо ферменти системи цитохрому P450), які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. До таких речовин відносяться проти судомні засоби (наприклад фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн), антимікробні засоби (наприклад ріфампіцин, рифабутин) і противірусні засоби (наприклад, невирапін, ефавіренц). Незважаючи на те, що ритонавір і нелвінавір відомі як потужні інгібітори, при одночасному застосуванні із стероїдними гормонами, вони, навпаки, активують зазначені ферменти. Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій дірчастий (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів. Це може привести до ослаблення їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіол

Активний компонент естрадіол хімічно та біологічно подібний ендогенному ест радіолу людини. Естрадіол – це найбільш важливий естроген, що має найвищу активність серед оваріальних гормонів. Ендогенні естрогени беруть участь в здійсненні певних функцій матки і придатків, включно з проліферацією ендометрія і циклічними змінами в шийці матки і піхві. Відомо, що естрогени відіграють важливу роль у метаболізмі кісткової тканини і жирів. Крім того, естрогени впливають на автономну нервову систему і можуть викликати непрямий позитивний психотропний ефект.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівняна з дією прогестерону, що вводиться парентерально. В контексті замісної гормональної терапії дидрогестерон сприяє повній секреторній трансформації стимульованого естрогенами ендометрія матки і таким чином забезпечує захист проти зумовленого естрогенами ризику гіперплазії та/або карциноми ендометрія, не викликаючи андроген них побічних ефектів.

У зв'язку   з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, моно терапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії і раку ендометрія. Додання до терапії прогестагена значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія в жінок зі збереженою маткою.

Дані клінічних досліджень

Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч

Зменшення виразності симптомів менопаузи досягалося протягом перших кількох тижнів лікування. Регулярні менструальноподібні реакції (середня тривалість 5 днів) при застосуванні препарату Фемостон, який містить 2 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону, спостерігалися приблизно у 90% жінок. Менструація звичайно починалася в день прийому останньої таблетки прогестагенової фази. Проривні маткові кровотечі і/або кровомазання реєструвалися приблизно в 10% жінок. Протягом першого року терапії аменорея (відсутність кровотечі або кровомазання) відмічалася в 5 - 15 % жінок на цикл.

Регулярні менструальноподібні реакції при застосуванні препарату Фемостон, який містить 1 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону, відмічалися у 75-80% жінок. День початку менструації, її тривалість, а також число жінок з періодичними менструальноподібними реакціями були такими ж, що і при застосуванні препарату Фемостон, який містить 2 мг ест радіолу   і  10 мг   дидрогестерону,   але   жінок   з   відсутністю менструацій було більше  (10-25 % на 1 цикл).

Профілактика остеопорозу

Недостатність естрогенів у менопаузі пов'язана з підвищеним обміном кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект естрогенів діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, що і в жінок, які не одержували зазначену терапію.

Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) і мета-аналізу досліджень свідчать про те, що поточна ЗГТ переважно в здорових жінок у вигляді моно терапії або в комбінації із прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців і інших видів переломів, що виникають внаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини і/або діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.

Після двох років лікування препаратом Фемостон, який містить 2 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону, мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ) в поперековому відділі хребта збільшилася на 6,7% ± 3,9% (середнє значення ± стандартне відхилення). Під час лікування МЩКТ у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незмінною у 94,4% жінок. У жінок, що приймали препарат Фемостон, який містить 1 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону, МЩКТ у поперековому відділі хребта збільшилася на 5,2% + 3,8%. МЩКТ у поперековому відділі хребта зросла або залишилася незмінною під час лікування у 93,0% жінок.

Фемостон також впливав на МЩКТ стегнової кістки. Після двох років терапії 1 мг ест радіолу МЩКТ у шийці стегнової кістки збільшилася на 2,7% ± 4,2%, на 3,5% ± 5,0% у зоні вертіла і на 2,7% ± 6,7% у трикутнику Уарда. Після двох років лікування естрадіолом у дозі 2 мг дані показники дорівнювали 2,6% ± 5,0%; 4,6% ± 5,0% і 4,1% ± 7,4% відповідно. МЩКТ в трьох зонах стегнової кістки зросла або залишилася незмінною після терапії естрадіолом в дозі  1 і 2 мг у 67-78% і 71-88% жінок відповідно.

Фармакокінетика.

Естрадіол

Після перорального прийому мікронізованого ест радіолу відбувається його швидке і повне всмоктування зі шлунково-кишкового тракту, після чого він інтенсивно метаболізується. Головними некон'югованими і кон'югованими метаболітами є естрон і естрону сульфат, які також мають естроген ну активність як безпосередньо, так і після їх перетворення в естрадіол. Естрону сульфат може піддаватися кишково-печінковому метаболізму. Естрон і естрадіол виводяться з сечею переважно у вигляді глюкуронідних сполук. Естрогени екскретуються з материнським молоком.

Дидрогестерон  

У середньому 63% міченого дидрогестерону після перорального прийому екскретується з сечею, період виведення становить 72 години. Дидрогестерон повністю метаболізується, основний метаболіт – 20-альфа-дигідродидрогестерон (ДГД). Цей метаболіт виявляється в сечі головним чином у вигляді глюкуроніду. Усі метаболіти зберігають структуру 4,6-дієн-З-он конфігурації без 17-альфа-гідроксилювання, що і пояснює відсутність естрогенної і андрогенної дії. У разі перорального прийому дидрогестерону концентрація ДГД у плазмі вище, ніж дидрогестерону. Співвідношення AUC і Сmax ДГД до дидрогестерону складають 40 і 25 відповідно.

Дидрогестерон швидко абсорбується. Значення Тmax для дидрогестерону і ДГД варіюють у межах 0,5 - 2,5 годин.   Період напів виведення дидрогестерону і ДГД становить 5-7 і 14-17 годин відповідно.

На відміну від прогестерону дидрогестерон не виділяється з сечею у вигляді прегнандіолу. Завдяки цьому залишається можливість визначити синтез ендогенного прогестерону за екскрецією прегнандіолу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Таблетка, яка містить 1 мг ест радіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, біла таблетка з маркуванням у вигляді букви S і Δ під нею з одного боку і 379 – з іншого боку. Діаметр таблетки – 7 мм;

таблетка, яка містить 2 мг ест радіолу: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, цегляно-червона таблетка зі скошеним краєм і маркуванням у вигляді букви S і Δ під нею з одного боку і 379 – з іншого боку. Діаметр таблетки – 7 мм;

таблетка, яка містить 1 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, сіра таблетка з маркуванням у вигляді букви S і Δ під нею з одного боку і 379 – з іншого боку. Діаметр таблетки – 7 мм;

таблетка, яка містить 2 мг ест радіолу і 10 мг дидрогестерону: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, жовта таблетка зі скошеним краєм і маркуванням у вигляді букви S і Δ під нею з одного боку і 379 – з іншого боку. Діаметр таблетки – 7 мм.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Комбі-упаковка: по 28 таблеток у блістері з ПВХ/ПВДХ- або ПВХ-плівки і алюмінієвої фольги (14 таблеток, що містять естрадіол + 14 таблеток, що містять естрадіол і дидрогестерон). В картонних коробках по 1 або 3 блістери.

Категорія відпуску. За рецептом

Виробник. Солвей   Біолоджікалз Б. В., Нідерланди.

Місцезнаходження. Solvay Biologicals B.V., Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.

Адреса представництва в Україні: 04114 м. Київ, вул. Вишгородська, 63

Фармакодинамика. комбинированный эстроген-гестагенный препарат.
Эстрадиол
Эстрадиол химически и биологически идентичен натуральному человеческому половому гормону эстрадиолу. Среди овариальных гормонов он обладает наивысшей активностью. Эстрадиол вызывает циклические изменения в матке, шейке матки и влагалище и обеспечивает поддержание тонуса и эластичности мочеполовых путей. Эстрадиол также играет важную роль в сохранении костной ткани, обеспечивая профилактику остеопороза и переломов. Пероральный прием эстрогенов положительно влияет на обмен липидов, оказывает благоприятное влияние на вегетативную нервную систему и непрямое позитивное влияние на психоэмоциональную сферу.
Дидрогестерон
Дидрогестерон представляет собой прогестаген, эффективный при пероральном приеме, действие которого сопоставимо с действием прогестерона, вводимого парентерально. В контексте заместительной гормональной терапии дидрогестерон способствует полной секреторной трансформации эндометрия матки, предотвращая таким образом риск развития гиперплазии и/или карциномы эндометрия, обусловленных эстрогенами, не исключая андрогенных побочных эффектов. В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Применение в терапии прогестагена снижает индуцированный эстрогенами риск развития гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.
Данные клинических исследований
Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля менструальноподобных кровотечений
Уменьшение выраженности симптомов менопаузы достигалось на протяжении первых недель лечения. Регулярные менструальноподобные реакции (средняя продолжительность 5 дней) при применении препарата Фемостон, который содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, наблюдались приблизительно у 90% женщин. Менструация обычно начиналась в день приема последней таблетки прогестагеновой фазы. Прорывные маточные кровотечения и/или кровомазания регистрировались приблизительно у 10% женщин. На протяжении первого года терапии аменорею (отсутствие кровотечения или кровомазания) отмечали у 5–15% женщин на цикл.
Регулярные менструальноподобные реакции при применении препарата Фемостон, который содержит 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, отмечали у 75–80% женщин. День начала менструации, ее продолжительность, а также число женщин с периодическими менструальноподобными реакциями были такими же, как и при применении препарата Фемостон, который содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, но женщин с отсутствием менструаций было больше (10–25% на 1 цикл).
Профилактика остеопороза
Недостаточность эстрогенов в период менопаузы связана с повышенным обменом костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект эстрогенов действует только во время их применение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость снижения костной массы такая же, как и у женщин, не получавших указанную терапию.
Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и цель-анализа исследований свидетельствуют о том, что проводимая ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедреной кости, позвонков и других видов переломов, которые возникают вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированым остеопорозом, но данные об этом ограничены.
После двух лет лечения препаратом Фемостон, который содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7±3,9%. Во время лечения МПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 94,4% женщин. У женщин, принимавших препарат Фемостон, который содержит 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,2+3,8%. МПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной во время лечения у 93,0% женщин.
Фемостон влияет на МПКТ бедренной кости. После 2 лет терапии 1 мг эстрадиола МПКТ шейки бедренной кости увеличилась на 2,7±4,2%, на 3,5±5,0% в зоне вертела и на 2,7±6,7% в треугольнике Уарда. После 2 лет лечения эстрадиолом в дозе 2 мг данные показатели составляли 2,6±5,0%; 4,6±5,0% и 4,1±7,4% соответственно. МПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизмененной после терапии эстрадиолом в дозе 1 и 2 мг у 67–78% и 71–88% женщин соответственно.
Фармакокинетика.
Эстрадиол
После приема внутрь микронизированный эстрадиол быстро всасывается и интенсивно метаболизируется. Главными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты обладают эстрогенной активностью как непосредственно, так и после их превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может поддаваться кишечно–печеночному метаболизму. Главными соединениями, содержащимися в моче, являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Эстрогены проникают в грудное молоко.
Дидрогестерон
После введения внутрь примерно 63% дидрогестерона экскретируется с мочой. Препарат полностью выводится через 72 ч. В организме дидрогестерон полностью метаболизируется. Главным метаболитом дидрогестерона является 20-α-дигидродидрогестерон (ДГД), находящийся преимущественно в моче в виде конъюгата глюкуроновой кислоты. Общей особенностью всех метаболитов является сохранение ими конфигурации 4,6-диен-З-она и отсутствие реакции гидроксилирования под действием 17α-гидроксилазы. Этим объясняется отсутствие эстрогенных и андрогенных эффектов у дидрогестерона. После введения дидрогестерона внутрь концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает уровень исходного вещества. Дидрогестерон быстро всасывается. Время достижения максимальной концентрации для дидрогестерона и ДГД варьирует в пределах 0,5–2,5 ч. Периоды полувыведения для дидрогестерона и ДГД составляют соответственно 5–7 и 14–17 ч. В отличие от прогестерона дидрогестерон не выводится с мочой в виде прегнандиола. Таким образом, сохраняется возможность для анализа образования эндогенного прогестерона на основе измерения экскреции прегнандиола.

ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузальный период.
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов в случае непереносимости или наличии противопоказаний для применения других препаратов для профилактики остеопороза.

для начала и продолжения лечения при постменопаузальных симптомах необходимо назначать минимально эффективные дозы на протяжении минимального периода.
Фемостон в первые 14 дней 28-дневного цикла принимают ежедневно по 1 таблетке, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней — ежедневно по 1 таблетке, содержащей 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. После окончания 28-дневного цикла следует начинать новый цикл. Лечение должно быть непрерывным. Таблетки следует принимать в последовательности, указанной на упаковке.
Лечение постменопаузальных симптомов
Обычно начинают с приема препарата Фемостон, содержащего 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. В зависимости от клинического эффекта далее дозу подбирают индивидуально. Если выраженность симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов, не уменьшается, дозу можно повысить, назначив препарат, который содержит 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.
Профилактика остеопороза
При ЗГТ необходимо учитывать индивидуальную переносимость лечения, а также то, что ожидаемое действие препарата на костную ткань является дозозависимым.
Фемостон Конти по 1 таблетке 1 раз в сутки ежедневно, без перерывов, независимо от приема пищи.
Профилактика остеопороза
При ЗГТ необходимо учитывать индивидуальную переносимость лечения, а также то, что ожидаемое действие препарата на костную ткань является дозозависимым.

повышенная чувствительность к компонентам препарата; диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, карцинома эндометрия и другие гормонозависимые опухоли диагностированные или предполагаемые; вагинальное кровотечение неустановленной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий или идиопатическая венозная тромбоэмболия в анамнезе; артериальная тромбоэмболия, в том числе недавно перенесенная (например стенокардия, инфаркт миокарда); острые и хронические заболевания печени, а также их наличие в анамнезе при отсутствии нормализации показателей функционального состояния; порфирия; установленная или предполагаемая беременность.

Часто (1–10%): головная боль, мигрень, тошнота, боль в животе, метеоризм, судороги нижних конечностей, боль в молочных железах, прорывные кровотечения, кровомазание, боль в области таза, астения, уменьшение или увеличение массы тела.
Нечасто (≤1%): вагинальный кандидоз, увеличение размеров фибромиомы матки, депрессия, изменения либидо, раздражительность, головокружение, венозная тромбоэмболия, заболевания желчного пузыря, аллергические кожные реакции, сыпь, крапивница, зуд, боль в спине, изменения эрозии шейки матки и количества шеечного секрета, дисменорея, периферические отеки.
Редко (≤0,1%): непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы, нарушения функции печени, которые могут сопровождаться астенией, недомоганием, желтухой и болью в животе, увеличение молочных желез, синдром, подобный предменструальному.
Очень редко (≤0,01%): гемолитическая анемия, реакции гиперчувствительности, хорея, инфаркт миокарда, инсульт, рвота, хлоазма и меланодермия, которые могут сохраняться после отмены препарата, полиморфная эритема, узловая эритема, сосудистая пурпура, ангионевротический отек, ухудшение состояния при порфирии.
Рак молочной железы
Согласно результатам большого количества эпидемиологических исследований и одного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования (Women Health Initiative — WHI), общий риск возникновения рака молочной железы возрастает с увеличением продолжительности ЗГТ у женщин, получающих данное лечение, или у которых ЗГТ проводили в недавнем прошлом.
Для ЗГТ только эстрогеном результаты оценки относительного риска (ОР) при повторном анализе данных 51 эпидемиологического исследования (в которых ЗГТ только эстрогеном проводили более чем у 80% пациенток) и эпидемиологического исследования MWS (Million Women Study) являются похожими и составляют 1,35 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,21–1,49) и 1,30 (95% ДИ 1,21–1,40) соответственно.
Относительно комбинированной ЗГТ (Эстроген плюс прогестаген) в нескольких эпидемиологических исследованиях были получены данные о более высоком общем риске возникновения рака молочной железы, чем при монотерапии эстрогенами.
В исследовании MWS было продемонстрировано, что по сравнению с пациентами, которые никогда не получали ЗГТ, использование комбинированной (прогестаген плюс эстроген) ЗГТ разных типов было связано с более высоким риском рака молочной железы (ОР = 2,00, 95% ДИ = 1,88–2,12) чем при применении только эстрогенов (ОР = 1,30, 95% ДИ = 1,21–1,40) или тиболона (ОР = 1,45; 95% ДИ = 1,25–1,68).
В исследовании WHI у всех пациентов риск равнялся 1,24 (95% ДИ = 1,01–1,54) после 5,6 лет использования комбинированной (прогестаген плюс эстроген) ЗГТ (конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ) и метилпрогестерону ацетат (МПА) по сравнению с плацебо.
Абсолютные риски, рассчитанные в исследованиях MWS и WHI, представлены ниже.
На основании данных о средней заболеваемости раком молочной железы в развитых странах в исследовании MWS было установлено следующее: можно ожидать, что рак молочной железы будет диагностирован приблизительно у 32 из 1000 женщин в возрасте от 50 до 64 лет, которые не получают ЗГТ;
на 1000 женщин, которые недавно получали или получают ЗГТ, количество дополнительных случаев на протяжении соответствующего периода будет представлять для тех, которые получают заместительную терапию только эстрогеном:
от 0 до 3 (наилучшая оценка = 1,5) при применении на протяжении 5 лет;
от 3 до 7 (наилучшая оценка = 5) при применении на протяжении 10 лет;
для тех, которые получают комбинированную (эстроген плюс прогестаген) ЗГТ:
от 5 до 7 (наилучшая оценка = 6) при применении на протяжении 5 лет;
от 18 до 20 (наилучшая оценка = 19) при применении на протяжении 10 лет.
В исследовании WHI установлено, что после 5,6 года наблюдения за женщинами в возрасте 50–79 лет при комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ (КЛЭ и МПА) дополнительно будут диагностированы 8 случаев инвазивного рака молочной железы на 10 000 женщин/лет.
Согласно статистическим данным исследования, установлено что:
на 1000 женщин в группе плацебо приблизительно 16 случаев инвазивного рака молочной железы были бы диагностированы через 5 лет;
на 1000 женщин, которые получали комбинированную ЗГТ эстроген + прогестаген (КЛЭ и МПА), число дополнительных случаев составит от 0 до 9 (наилучшая оценка = 4) при применении на протяжении 5 лет.
Число дополнительных случаев рака молочной железы у женщин, применяющих ЗГТ, подобный таковому у женщин, которые начали ЗГТ независимо от их возраста в начале использования (45–65 лет).
Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией:
эстрогензависимые новообразования как доброкачественные, так и злокачественные, например, рак эндометрия, рак яичника;
венозная тромбоэмболия, то есть тромбоз глубоких вен нижних конечностей или таза и эмболия сосудов легких, чаще встречается среди женщин, которые получают ЗГТ, чем среди тех, которые ее не получают;
артериальная тромбоэмболия;
увеличение размера новообразований, обусловленных прогестагеном (например менингиома);
деменция.
Рак эндометрия
У женщин с интактной маткой риск гиперплазии и рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности монотерапии эстрогенами. По данным эпидемиологических исследований, наилучшая оценка риска свидетельствует, что у женщин, не принимающих ЗГТ, можно ожидать, что рак эндометрия будет диагностирован приблизительно у 5 из 1000 случаев в возрасте 50–65 лет. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена, риск развития рака эндометрия среди тех, кто принимает только эстроген, в 2–12 раз больше по сравнению с теми, кто его не принимает. Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном значительно снижает данный повышенный риск.

ЗГТ нужно начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Во всех случаях необходимо проводить тщательный анализ риска и пользы, как минимум ежегодно и лечение целесообразно продолжать только если польза превышает риск.
Перед назначением ЗГТ или ее возобновлением необходимо провести тщательное общее и гинекологическое обследование пациентки, изучить ее индивидуальный и семейный анамнез для выявления возможных противопоказаний и факторов риска. В период лечения рекомендуется проведение регулярных обследований, частота и объем которых определяют индивидуально, с обязательным обследованием молочных желез и/или проведением маммографии, при необходимости модифицированной.
Заболевания, при которых необходимо наблюдение за состоянием пациенток: фибромиома матки или эндометриоз; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или наличие факторов риска тромбоэмболии (см. ниже); наличие факторов риска возникновения эстрогензависимых опухолей, например первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы; АГ; заболевания печени (например аденома печени); сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них; желчнокаменная болезнь; мигрень или (выраженная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже); эпилепсия; БА; отосклероз.
Следует прекратить применение препарата: при выявлении противопоказания к применению, а также при развитии желтухи или нарушений функции печени, значительном повышении АД, появлении (впервые) головной боли по типу мигрени, беременности.
Гиперплазия эндометрия. При лечении только эстрогенными препаратами на протяжении продолжительного времени, повышается риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Добавление к лечению прогестагена на протяжении по крайней мере 12 дней цикла у женщин с сохраненной маткой, значительно снижает этот риск.
Кровотечения. Иногда в первые месяцы лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровомазания. Если они возникают при лечении спустя некоторое время или их отмечают после отмены препарата, необходимо выяснить их причину (биопсия эндометрия для исключения злокачественных новообразований).
Венозная тромбоэмболия. При ЗГТ повышается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такого состояния наиболее вероятно на протяжении первого года лечения. Факторами риска развития ВТЭ являются тромбоэмболия в анамнезе пациентки или членов ее семьи, тяжелая форма ожирения (индекс массы тела 30 кг/м²) и системная красная волчанка. При наличии тромбоэмболии в анамнезе, а также при повторяющихся спонтанных абортах необходимо провести обследование с целью исключения склонности к тромбообразованию. До завершения тщательной оценки факторов тромбофилии или начала антикоагулянтной терапии, применение ЗГТ у таких больных считается противопоказанным. У женщин, принимавших антикоагулянты, необходимо провести тщательный анализ соотношения риск/польза использования ЗГТ.
Риск развития тромбоэмболии повышается при продолжительной иммобилизации, значительной травме или объемном хирургическом вмешательстве. Как и для всех больных в послеоперационный период, особое внимание следует уделять профилактическим мерам по предупреждению тромбоэмболических осложнений после операций. Если планируется продолжительная иммобилизация после хирургического вмешательства, а именно после операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях, необходимо рассмотреть вопрос о возможности временного прекращения ЗГТ за 4–6 нед до операции. Лечение нельзя возобновлять до полного восстановления двигательной активности женщины.
Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат необходимо отменить. Пациенток нужно предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например болезненная отечность ноги, внезапная боль в грудной клетке, одышка).
Болезнь коронарных артерий сердца. В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено никаких докзательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему при беспрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. В двух больших клинических исследованиях WHI и HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) был продемонстрирован возможный повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении первого года лечения и отсутствие положительного эффекта в целом. Для других препаратов, которые используются для ЗГТ, есть только ограниченные данные рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффекты на сердечно-сосудистые заболевания или смертность. Поэтому не известно, распространяются ли эти результаты также на другие препараты ЗГТ.
Инсульт. В большом рандомизированном клиническом исследовании (WHI-исследование) как вторичный результат было выявлено повышение риска возникновения ишемического инсульта у здоровых женщин во время применения беспрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. Для женщин, не получающих ЗГТ, установлено, что частота случаев инсульта за 5-летний период составит приблизительно 3 на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 11 на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет. Подсчитано, что для женщин, принимающих конъюгированные эстрогены и МПА на протяжении 5 лет, количество дополнительных случаев возможно в интервале от 0 до 3 (наилучшая оценка = 1) на 1000 пациенток в возрасте 50–59 лет и от 1 до 9 (наилучшая оценка = 4) на 1000 пациенток в возрасте 60–69 лет. Не известно, относится ли повышенный риск возникновения инсульта также к другим препаратам для ЗГТ.
Рак яичника. Продолжительное (по меньшей мере 5–10 лет) применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстрогены, у женщин с удаленной маткой было связано с повышением риска возникновение рака яичника. Не известно, будет ли отличаться риск при продолжительном использовании комбинированной ЗГТ и препаратов, которые содержат только эстрогены.
Другие состояния. Эстрогены могут служить причиной задержки жидкости, и потому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушениями функции сердца или почек. За состоянием пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности необходимо постоянное наблюдение, поскольку возможно повышение уровня циркулирующих активных ингредиентов Фемостона.
Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под постоянным наблюдением во время проведения ЗГТ, так как при лечении эстрогенами наблюдались единичные случаи значительного повышения уровня ТГ в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита.
Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина, приводя к повышению концентрации циркулирующих общих гормонов щитовидной железы, которую определяют по уровню связанного с белком йода, тироксина (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или трийодтиронина (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина снижен, что указывает на повышенный уровень тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных трийодтиронина и тироксина не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови — кортикостероидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, — могут повышаться, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут возрастать концентрации других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).
Нет убедительных доказательств улучшения когнитивной функции. В исследовании WHI получены данные о повышенном риске развития деменции у женщин, получавших беспрерывную комбинированную терапию эстрогеном и прогестероном в возрасте старше 65 лет. Остается не известным, касается ли это также более молодых женщин в постменопаузальный период или других препаратов ЗГТ.
Пациентки с редкими наследственными заболеваниями — непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы — не должны принимать данный препарат. Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.
Применение в период беременности и кормления грудью
Фемостон не показан для применения во время беременности. При наступлении беременности во время лечения Фемостоном прием препарата нужно немедленно прекратить. Фемостон не рекомендуется применять в период кормления грудью.
Дети
В связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения Фемостона у детей в возрасте до 18 лет, препарат не рекомендуется для данной возрастной группы пациентов.
Препарат Фемостон не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами.

метаболизм эстрогенов может усиливаться при одновременном применении с веществами, которые активируют ферменты (системы цитохрома P450), принимают участие в метаболизме лекарственных средств. К таким веществам относятся противосудорожные средства (например фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антимикробные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренс). Ритонавир и нелвинавир при одновременном применении со стероидными гормонами активируют вышеуказанные ферменты. Растительные препараты, компонентом которых является зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), усиливают метаболизм эстрогенов и прогестагенов, что может привести к ослаблению их эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Сведений о взаимодействии дидрогестерона с другими лекарственными средствами нет.

эстрадиол и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. Теоретически при передозировке возможны тошнота, рвота, сонливость, головокружение. Маловероятно, что при передозировке будет необходимо специфическое симптоматическое лечение. Это также относится к случаям передозировки у детей.

при температуре до 30 °С.