Фленокс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛЕНОКС

(FLENOX)

Склад:

діюча речовина: еноксапарин натрію;

1 мл розчину містить: 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

2 000 анти-Ха МО/ 0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

4 000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг;

6 000 анти-Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 60 мг;

8 000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Еноксапарини.

Код АТС В 01А В 05.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Профілактика венозного тромбозу та емболії при ортопедичних або загально хірургічних операціях;

- профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих, які перебувають на ліжковому режимі у зв`язку з гострими захворюваннями (серцева недостатність ІІІ або ІV класу за класифікацією NYHA, дихальна недостатність, тяжкий гострий інфекційний процес, ревматичні захворювання);

- попередження тромбоутворення в екстракорпоральній системі кровообігу при гемодіалізі;

- лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, який супроводжується, або не супроводжується, тромбоемболією легеневої артерії, крім випадків, які потребують проведення тромболітичної терапії чи хірургічного втручання;

- лікування нестабільної стенокардії і гострої фази інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетил саліциловою кислотою.

Протипоказання.

-  Підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низь комолекулярні гепарини (НМГ);

-  в анамнезі - серьйозна гепарин-індукована тромбоцит опенія (ГІТ) II типу, спричинена застосуванням не фракціонованого або низь комолекулярного гепарину (див. «Застереження»);

• геморагічні прояви або схильність до кровотечі у зв'язку із порушенням гемостазу (можливим виключенням може бути дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові, не пов'язане із лікуванням гепарином (див. «Особливості застосування»);

• органічне ураження з ймовірністю виникнення кровотечі;

• клінічно значуща активна кровотеча;

• внутрішньо мозковий крововилив;

• тяжка ниркова недостатність, оскільки не існує відповідних даних досліджень (кліренс креатині ну, розрахований за формулою Кокрофта, становить приблизно 30 мл/хв, (див. «Особливості застосування»), за винятком випадків, коли хворі знаходяться на гемодіалізі).

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю застосовують не фракціонований гепарин. Для розрахунків за допомогою формули Кокрофта використовують найостанніші дані маси тіла (див. «Особливості застосування).

• Хворим, яким застосовують препарати низь комолекулярних гепаринів, не можна проводити спинномозкову або епідуральну анестезію.

• Дитячий вік.

Фленокс не рекомендується застосовувати у наступних ситуаціях:

-  у початковій фазі масивного ішемічного інсульту, з втратою свідомості чи без.

Якщо інсульт викликаний   тромбоемболією, то еноксапарин має бути введений впродовж перших 72 год з моменту виникнення інсульту.

Поки що не встановлена ефективність застосування лікувальних доз низь комолекулярних гепаринів, незалежно від причини, ступеня поширеності та клінічної тяжкості інсульту головного мозку.

-     Гострий інфекційний ендокардит (за винятком деяких тромбогенних захворювань серця).

• Легка та середня ступінь важкості ниркової недостатності (кліренс креатині ну > 30 та < 60 мл/хв).

• Не рекомендується застосовувати у комбінації з такими засобами (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»), як:

• ацетил саліцилова кислота у дозах, що мають знеболювальну, жарознижувальну та протизапальну дії;

- не стероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) для системного застосування;

- Декстран - 40 (парентеральне введення).

Спосіб застосування та дози. 1 мг (0,01 мл) еноксапарину натрію відповідає, приблизно,        100 одиницям активності анти-Ха МО. Фленокс слід вводити підшкірно при профілактичному і лікувальному застосуванні та внутрішньо венно для анти коагуляції у практиці гемодіалізу. Фленокс не дозволяється вводити внутрішньом`язово. Препарат рекомендовано до застосування тільки у дорослих.

Техніка підшкірного введення. Заповнені виробником шприци готові до безпосереднього використання. Не потрібно усувати повітряні міхурці зі шприца перед ін'єкцією, щоб уникнути втрати препарату.

Підшкірну ін'єкцію Фленоксу краще виконувати, коли пацієнт перебуває у лежачому положенні. Вводять препарат у підшкірно-жирову тканину передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий бік. Голку потрібно ввести на цілу довжину вертикально в товщу складки шкіри, утвореною між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно тримати протягом всього введення ін'єкції. Не можна терти місце ін’єкції після введення.

Впродовж усього періоду лікування слід регулярно контролю вати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення гепарин-індукованої тромбоцит опенії (ГІТ).

Профілактика венозного тромбозу.

При операціях у дорослих з помірним ризиком тромбоутворення (наприклад, в абдомінальній хірургії) і у хворих без високого ризику тромбоемболії препарат вводять у дозі 20 мг (0,2 мл;    2 000 анти-Ха МО) 1 раз на добу підшкірно.

Дорослим пацієнтам з високим ризиком тромбоемболій (операції на кульшовому, колінному суглобах; операції в онкологічних хворих) Фленокс вводять підшкірно у дозі 40 мг (0,4 мл;         4 000 анти-Ха) 1 раз на добу. У загальній хірургії перша доза має бути введена за 2 год до оперативного втручання; в ортопедичній хірургії перша доза має бути введена за 12 год до оперативного втручання. Тривалість профілактичного лікування становить, у середньому, 7 - 10 днів. В ортопедії призначають еноксапарин натрію у дозі 40 мг (0,4 мл; 4 000 анти-Ха) 1 раз на добу протягом 4 тижнів.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих, які перебувають на ліжковому режимі: рекомендована доза Фленоксу становить 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МО) 1 раз на добу підшкірно. Фленокс призначають щонайменше на 6 днів, тривалість лікування не більше 14 днів.

Попередження тромбоутворення в екстракорпоральній системі кровообігу при проведенні гемодіалізу: рекомендована доза для дорослих – 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг) маси тіла пацієнта. Фленокс вводять в артеріальну магістраль екстракорпоральної системи кровообігу на початку сеансу діалізу. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення 4-годинного діалізу; при виявленні кілець фібрину може бути введена додаткова доза 0,5 - 1,0 мг/кг (50-100 анти-Ха МО /кг).

Для пацієнтів з високим ризиком кровотечі доза еноксапарину натрію має бути знижена до         0,5 мг/кг при подвійному судинному доступі та до 0,75 мг/кг - при єдиному доступі. При появі фібринових кілець вводять додаткову дозу від 0,5 мг/кг до 1 мг/кг.

Лікування тромбозу глибоких вен, який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії, у пацієнтів без будь-яких серйозних клінічних симптомів: будь-яку підозру на виникнення тромбозу глибоких вен слід негайно підтвердити за допомогою відповідних методів дослідження.

Дозування.

Фленокс призначають підшкірно 1 раз на добу в дозі 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МО/кг); або двічі на добу, в разовій дозі 1 мг/кг (100 анти-Ха МО/кг), кожні 12 годин. Поки що у пацієнтів з масою тіла більше 100 кг та менше 40 кг корекція дози НМГ не вивчалася. НМГ може бути менш ефективним у пацієнтів з масою тіла більше 100 кг та призводити до підвищеного ризику виникнення кровотечі у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг. Тому необхідно ретельно контролю вати клінічний стан цих пацієнтів.

Тривалість лікування тромбозу глибоких вен.

При лікуванні із застосуванням низь комолекулярного гепарину слід якомога швидше перейти на прийом пероральних антикоагулянтів, якщо протипоказання відсутні. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, включно із часом, який необхідний для досягнення пероральними коагулянтами рівноважного стану, за винятком тих випадків, коли важко досягти рівноважного стану (див. «Особливі заходи безпеки. Контроль кількості тромбоцитів»). Тому терапію пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q.

Рекомендована разова доза Фленоксу становить 1 мг/кг (100 анти-Ха/кг) підшкірно через кожні 12 годин; одночасно призначають ацетил саліцилову кислоту перорально (рекомендовані дози: від 75 до 325 мг перорально після початкової (навантажувальної) дози 160 мг).

Тривалість лікування, щонайменше, 2 – 8 діб, до клінічної стабілізації стану пацієнта.

Оскільки клінічних даних щодо одночасного застосування еноксапарину та тромболітичних препаратів немає, то, якщо виникне необхідність у проведенні тромболітичної терапії, ін'єкції еноксапарину слід припинити та розпочати стандартне лікування.

Побічні реакції.

Геморагічні прояви викликані переважно:

• супутніми факторами ризику, при яких існує ймовірність виникнення кровотечі - є органічні ураження, вік, ниркова недостатність, мала маса тіла та деякі комбінації лікарських засобів (див. «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

• Невиконанням терапевтичних рекомендацій, а саме: тривалості лікування та корекції дози з урахуванням маси тіла пацієнта (див. «Застереження»). Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення гематоми спинного мозку під час спинномозкової анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії, що проводилися після застосування низь комолекулярного гепарину.

Ці побічні ефекти призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, включно із довготривалим або постійним паралічем (див. «Особливості застосування»).

Можливе виникнення гематоми у місці проведення підшкірної ін'єкції. Цей ризик зростає, якщо порушується рекомендована техніка проведення ін'єкції або застосовуються невідповідні засоби для її проведення. Тверді ущільнення, які минають через кілька днів, можуть виникати внаслідок запалення. Однак це не вимагає припинення лікування.

Повідомлялося про випадки виникнення тромбоцит опенії. Існує два її типи:

тип I, що спостерігається у більшості випадків, зазвичай є тромбоцит опенією середньої тяжкості (більше 100 000/мм³), яка виникає до 5 дня лікування та не вимагає припинення терапії.

Тип II - це дуже рідкісна серйозна імуноалергічна тромбоцит опенія (ГІТ) її поширеність залишається недостатньо вивченою (див. «Застереження»).

Можливе також безсимптомне та зворотнє підвищення кількості тромбоцитів. Дуже рідко повідомлялося про виникнення некрозу шкіри у місці ін'єкції. Появі цих явищ може передувати виникнення пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних бляшок. У таких випадках терапію слід негайно припинити.

Рідко виникають алергічні прояви з боку шкіри або системні реакції, які у деяких випадках призводили до припинення лікування. Дуже рідко спостерігалися випадки васкуліту, пов'язаного з підвищеною чутливістю шкіри.

Як і у випадку застосування не фракціонованих гепаринів, при тривалому лікуванні не можна виключати ризик розвитку остеопорозу.

Повідомлялося про виникнення гіперкаліємії та транзиторне підвищення рівнів трансаміназ.

Передозування.

Випадкове передозування, після підшкірного введення значних доз низь комолекулярного гепарину може призвести до появи геморагічних ускладнень. Нейтралізують дію еноксапарину повільним внутрішньо венним введенням протаміну сульфату, при цьому враховують, що:

- ефективність протаміну сульфату значно нижча, ніж та, що спостерігається при передозуванні не фракціонованого гепарину;

- перед застосуванням протаміну сульфату, через можливість виникнення небажаних явищ (зокрема анафілактичного шоку), слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик. Нейтралізацію проводять шляхом повільного внутрішньо венного введення протаміну (сульфату або гідро хлориду).

Необхідні дози протаміну залежать від:

1. введеної дози низь комолекулярного гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну нейтралізують 100 анти-Ха МО низь комолекулярного гепарину), якщо еноксапарин натрію вводився впродовж останніх 8 год;

2. часу, що минув після ін'єкції низь комолекулярного гепарину:

-       інфузія 50 антигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину

натрію може проводитися, якщо еноксапарин натрію вводився більше ніж 8 год тому, або якщо необхідно ввести другу дозу протаміну;

-       якщо еноксапарин вводився більше ніж 12 год тому, то необхідності у введенні протаміну немає. Зазначені вище рекомендації призначені для пацієнтів з нормальною функцією нирок, які застосовують повторні дози препарату.

Проте повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Крім того, через особливості абсорбції низь комолекулярного гепарину, ця нейтралізація може бути тимчасовою та вимагати розподілення загальної розрахованої дози протаміну на декілька ін'єкції (від 2 до 4), які проводяться впродовж 24 год. Виникнення небажаних наслідків після прийому низь комолекулярного гепарину внутрішньо, навіть у великих кількостях, є малоймовірними (не спостерігалося жодного випадку), оскільки ступінь всмоктування цієї речовини у шлунку та кишківнику є незначним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Еноксапарин натрію можна призначати вагітним лише за наявності суворих показань та під пильним наглядом лікаря. Еноксапарин натрію не рекомендується застосовувати у вагітних жінок з про тезованими серцевими клапанами.

Ніколи не можна проводити спинномозкову або епідуральну анестезію хворим під час лікування препаратами НМГ.

Годування груддю. На період лікування слід утримуватися від годування груддю.

Діти. Не застосовують, оскільки даних відповідних досліджень немає.

Особливі заходи безпеки. Препарат не дозволяється вводити внутрішньом`язово. При застосуванні еноксапарину натрію потрібен суворий нагляд за хворими. Рекомендується визначати кількість тромбоцитів до початку лікування і протягом усього курсу лікування. Моніторинг кількості тромбоцитів необхідний незалежно від показань за якими призначається препарат та його дозування.

Особливості застосування.

Лабораторний контроль.

Контроль кількості тромбоцитів.

Гепарин-індукована тромбоцит опенія (ГІТ).

Існує ризик виникнення серйозної, іноді тромбогенної, гепарин-індукованої тромбоцит опенії (яка також спостерігалася при застосуванні не фракціонованого гепарину і значно рідше -при застосуванні НМГ) імунного походження - ГІТ II типу.

Через наявність такого ризику необхідно визначати кількість тромбоцитів незалежно від терапевтичних показань та дози, що застосовується.

Визначення кількості тромбоцитів необхідно проводити до введення препарату або не пізніше ніж через 24 год після початку лікування, а потім - два рази на тиждень протягом всього періоду лікування.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів не перевищує 100 000/мм та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30%-50% порівняно з попереднім аналізом крові. ГІТ розвивається, переважно, від 5 до 21-го дня після початку лікування гепарином (найчастіше виникає на 10 день).

Однак, у пацієнтів із гепарин-індукованою тромбоцит опенією в анамнезі це ускладнення може виникати і значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-го дня лікування. Слід намагатися виявити пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. Крім того, ризик появи рецидиву при повторному застосуванні гепарину спостерігається впродовж багатьох років, а іноді триває необмежений період часу.

В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом, який вимагає консультації із спеціалістом.

Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30%-50% порівняно із вихідними показниками) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показник не досяг критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках повинні бути вжиті наступні заходи:

1. Негайне повторне проведення підрахунку кількості тромбоцитів для отримання підтвердження.

2.  Припинення лікування Фленоксом, якщо отримані результати підтверджують зниження кількості тромбоцитів або навіть вказують на їх збільшення, якщо іншої очевидної причини цього не виявлено.

Для проведення тесту на агрегацію тромбоцитів іn vitro та імунологічного дослідження, зразок крові необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак, у таких умовах негайні заходи, яких необхідно вжити, ґрунтуються не на результатах тесту на агрегацію тромбоцитів іn vitro, а на імунологічному досліджені, при проведенні якого виникають труднощі, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести, а їх результати можна отримати, в найкращому випадку, тільки через кілька годин. Проте, ці дослідження необхідні, так як можуть допомогти діагностувати подібне ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування Фленоксом дуже високий.

3.  Профілактика або лікування тромбоемболічних ускладнень, пов'язаних із ГІТ.

Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, Фленокс слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої хімічної групи, наприклад, натрію данапаридом або гірудином, призначеним у лікувальних чи профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта.

Перехід на пероральні антикоагулянти може проводитися тільки після того, як кількість тромбоцитів повернулася до норми, оскільки існує ризик погіршення перебігу тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами.

Слід проводити більш інтенсивний моніторинг та лабораторні дослідження (протромбі новий час, виражений через міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) або контролю вати ефекти, спричинені пероральними антикоагулянтами.

Оскільки існує певний проміжок часу, доки пероральний антикоагулянт досягне максимуму своєї дії, слід продовжувати введення гепарину в еквівалентній дозі таким чином, щоб МНС у двох послідовно виконаних аналізах залишалося в необхідних терапевтичних межах.

Моніторинг анти фактора Ха активності.

Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням доз, розрахованих у залежності від маси тіла хворого та без спеціального моніторингу лабораторних показників, то корисність проведення лабораторних досліджень з метою оцінки ефективності НМГ поки що не визначена.

Однак, моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для зменшення ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях, які найчастіше пов'язані із ризиком передозування.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ та виникають через дози, що вводяться, пацієнтам із:

• легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну - приблизно від 30 до        60 мл/хв, розрахований за формулою Кокрофта). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею, на відміну від стандартного не фракціонованого гепарину, у випадку будь-якої ниркової недостатності може виникати відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ (див. «Протипоказання»);

• значними відхиленнями маси тіла від норми (дуже мала маса тіла і навіть кахексія, ожиріння);

• кровотечами нез'ясованої етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовується у відповідності до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для того, щоб виявити можливу кумуляцію гепарину при повторному введенні препарату, рекомендовано проводити забір крові в момент найвищої активності препарату (ґрунтуючись на наявних даних), тобто, приблизно, через 4 год після проведення третьої ін'єкції, якщо лікарський засіб вводиться у вигляді підшкірних ін'єкцій 2 рази на добу.

Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину, наприклад, кожні 2 чи 3 дні, слід вирішувати індивідуально, в залежності від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Анти-Ха активність, що спостерігається, залежить від НМГ та режимів дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 год після 7 ін'єкції еноксапарину у дозі 100 анти-Ха МО/кг/на ін'єкцію, два рази на добу, становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення було розраховане у клінічних дослідження під час яких вивчення анти-Ха активності проводилося хромогенним методом (амідолітичним).

Контроль активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ).

Деякі НМГ спричиняють помірне збільшення показника аЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього тесту не встановлено, то немає необхідності проводити моніторинг лікування із його урахуванням.

• Ситуації, які супроводжуються певним ризиком.

Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у таких випадках:

- печінкова недостатність;

- виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту або будь-яке інше органічне ураження з ймовірністю виникнення кровотечі;

- судинне хоріоретинальне захворювання;

- після хірургічного втручання на головному та/або спинному мозку;

- поперекова (люмбальна) пункція, оскільки існує ризик внутрішньої спинномозкової кровотечі. Проведення пункції слід відкласти при одночасному прийомі інших ліків, які впливають на гемостаз (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Препарати низь комолекулярних гепаринів не є взаємозамінними препаратами. Низь комолекулярні гепарини відрізняються за молекулярною масою, питомими значеннями активності проти фактора Ха, дозуванням. Необхідно суворо дотримуватися способів застосування, рекомендованих конкретно для кожного з препаратів низь комолекулярних гепаринів.

Застереження.

• Ризик виникнення кровотечі.

Слід дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалості лікування). Недотримання цих рекомендацій може призвести до виникнення кровотечі, особливо у хворих з групи підвищеного ризику (пацієнти літнього віку, хворі із нирковою недостатністю, тощо).

Випадки серйозної кровотечі спостерігалися:

• у пацієнтів літнього віку, зокрема внаслідок вікового погіршення функції нирок;

• у пацієнтів з нирковою недостатністю;

• якщо маса тіла становить менше 40 кг;

• якщо терапія проводиться довше рекомендованого терміну лікування, який становить 10 днів;

• при невиконанні терапевтичних рекомендацій, зокрема щодо тривалості лікування та корекції лікувальних доз з урахуванням маси тіла;

• при одночасному прийомі інших ліків (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У будь-якому випадку необхідно ретельно контролю вати стан пацієнтів літнього віку та хворих із нирковою недостатністю, а також якщо лікування триває більше 10 днів. Аналіз на визначення анти-Ха активності у деяких випадках може бути корисним для виявлення кумуляції препарату.

• Ризик виникнення гепарин - індукованої тромбоцит опенії (ГІТ).

Якщо у пацієнта, який отримує НМГ (у лікувальних чи профілактичних дозах) виникне тромбоемболічне ускладнення:

• погіршення перебігу тромбозу, лікування якого проводиться,

• флебіт,

• легенева тромбоемболія,

• гостра ішемія нижніх кінцівок,

• або навіть інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт, завжди слід розглянути можливість виникнення ГІТ та негайно визначити кількість тромбоцитів.

Запобіжні заходи при застосуванні.

- Кровотеча.

При застосуванні Фленоксу, як і при лікуванні антикоагулянтами, може виникати кровотеча. У випадку виникнення кровотечі слід встановити її причину та розпочати відповідне лікування.

- Функція нирок.

Перед початком лікування низь комолекулярним гепарином дуже важливо оцінити функцію нирок, зокрема у хворих віком 75 років і старше, шляхом визначення кліренсу креатині ну (ККр) за допомогою формули Кокрофта та найостанніших показників вимірювання маси тіла.

У пацієнтів чоловічої статі: ККр = (140 - вік) х маса тіла / 0,814 х сироватковий креатинін, де вік виражається у роках, маса тіла - у кг, а сироватковий креатинін - у мкмоль/л.

Для пацієнток ця формула повинна бути скоригована шляхом множення отриманого результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражається у мг/мл, отримане значення необхідно помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування НМГ протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну - близько 30 мл/хв) за винятком випадків, коли хворі знаходяться на гемодіалізі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Можливе виникнення гіперкаліємії при одночасному застосуванні гепарину (низь комолекулярного та не фракціонованого) з калієвими солями, калій зберігаючи ми діуретиками, інгібіторами ангіотензин - перетворюючого ферменту, антагоністами ангіотензину II, не стероїдними протизапальними засобами, циклоспоринами та такролімусом, триметопримом.

Виникнення гіперкаліємії може залежати від факторів ризику, пов'язаних із перебігом захворювання. Ризик значно збільшується, коли зазначені вище препарати застосовуються одночасно.

Небажані комбінації:

-  із саліцилатами та ацетил саліциловою кислотою у дозах, що мають знеболювальну, жарознижувальну та протизапальну дію.

Збільшення ризику виникнення кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ушкодження слизової оболонки шлунка та дванадцяти палої кишки);

- з не стероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (для системного застосування):
збільшення ризику виникнення кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗЗ
та ушкодження слизової оболонки шлунка та дванадцяти палої кишки).

Якщо не можна уникнути одночасного застосування, потрібно проводити ретельний клінічний контроль за станом хворого.

- з Декстраном - 40 (парентеральне введення):

збільшення ризику виникнення кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією Декстрану-40).

Комбінації, застосування яких вимагає спеціальних запобіжних заходів:

-  застосування з пероральними антикоагулянтами.

Потенціювання антикоагулянтого ефекту.

Клінічний моніторинг слід посилити в той час, коли гепарин замінюється пероральними антикоагулянтами.

Комбінації, які слід враховувати:

-   застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетил саліцилової кислоти у дозах, що мають знеболювальну, жарознижувальну та протизапальну дію; НПЗЗ): абсиксимаб, ацетил саліцилова кислота у дозах для анти агрегації, що застосовується при кардіологічних та неврологічних захворюваннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан.

Підвищений ризик виникнення кровотечі.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Еноксапарин - це низь комолекулярний гепарин (НМГ), у якому розділено антитромботичну та антикоагулянт ну активність стандартного гепарину.

Він має більш високу анти-Ха активність, ніж анти-IIа або анти тромбінову активність (для еноксапарину співвідношення складає 3,6).

При застосуванні у профілактичних дозах еноксапарин не має значного впливу на аЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час).

При застосуванні лікувальних доз препарату аЧТЧ може бути пролонгований та у 1,5 - 2,2 рази перевищувати контрольний час максимальної активності. Ця пролонгація відображає залишкову анти тромбінову активність.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні параметри препарату оцінюються за змінами анти-Ха та анти-IIа активності у плазмі в часі у рекомендованих діапазонах доз.

Біодоступність.

При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та практично повністю (майже на 100 %). Максимальна активність у плазмі спостерігається у період між 3 та 4 год після введення.

Ця максимальна активність (виражена у анти-Ха МО) становить 0,18 + 0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43 ±0,11 (після введення 4000 анти-Ха МО), та 1,01 ± 0,14 (після введення 10000 анти-Ха МО). У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Відмінності у показниках в окремого пацієнта та між пацієнтами досить незначні. Після повторного підшкірного введення здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан було досягнуто на 2 день, при цьому середня активність еноксапарину була майже на 15 % вище, ніж та, що спостерігалася при одноразовому введенні. Стабільні рівні активності еноксапарину є досить прогнозованими при введенні одноразових доз. Після повторного підшкірного введення 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу рівноважний стан був досягнутий у період між 3 та 4 днем, при цьому середня АUС була на 65% вища, ніж та, що спостерігалася при одноразовому введенні, а максимальна та мінімальна анти-Ха активність складала 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Відповідно до показників фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця у досягненні рівноважного стану очікується також і для терапевтичного діапазону доз.

Анти- Ха активність у плазмі після підшкірного введення майже у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти- Ха активність спостерігається, приблизно, через 3-4 год після підшкірної ін'єкції, досягаючи 0,13 анти- Ха МО/мл після повторного введення дози 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.

Розподіл.

Об'єм розподілу еноксапарину натрію за анти-Ха активністю становить, приблизно, 5 л і майже відповідає об'єму крові, що циркулює.

Метаболізм.

Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та де полімеризації).

Виведення.

Після підшкірної ін'єкції період напів виведення за анти-Ха активністю у низь комолекулярних гепаринів є більш тривалим, порівняно з цим показником у не фракціонованих гепаринів.

Елімінація еноксапарину є моно фазною, при цьому період напів виведення становить близько     4 год після одноразового підшкірного введення та майже 7 год при введенні повторних доз. Для низь комолекулярних гепаринів характерний більш швидкий спад анти-IIа активності у плазмі порівняно з анти-Ха активністю.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться з сечею (ненасичуваний механізм), а також із жовчю.

Нирковий кліренс речовин з анти-Ха активністю складає 10% введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних метаболітів - 40% дози.

Групи підвищеного ризику:

*   пацієнти літнього віку:

Оскільки у цій віковій категорії спостерігається фізіологічне зниження функції нирок, то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або режим введення при профілактичному лікуванні.

У пацієнтів старше 75 років дуже важливо систематично контролю вати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування препаратами НМГ.

*    Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну > 30 мл/хв): в окремих випадках може бути корисним проведення моніторингу анти-Ха активності з метою виключення можливості передозування, якщо еноксапарин застосовується у лікувальних дозах.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості. Прозора безбарвна або світло-жовтого кольору рідина.

Несумісність. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.   Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл або 0,8 мл у шприці.

По 1 шприцу в блістер. По 1, 2 і 10 блістерів (з препаратом активністю 2000 анти-Ха МО,     4000 анти-Ха МО, 6000 анти-Ха МО) і по 1 і 2 блістери (з препаратом активністю 8000   анти-   Ха МО), вкладених в пачку.

По 2 шприца в блістер. По 1 і 5 блістерів (з препаратом активністю 2000 анти-Ха МО,           4000 анти-Ха МО, 6000 анти-Ха МО) і по 1 блістеру (з препаратом активністю 8000 анти-         Ха МО), вкладених в пачку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ “Фармак”.

Місцезнаходження. Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 2000 анти-Ха МЕ шприц 0,2 мл, блистер, № 1, № 2, № 10

р-р д/ин. 4000 анти-Ха МЕ шприц 0,4 мл, блистер, № 1, № 2, № 10

р-р д/ин. 6000 анти-Ха МЕ шприц 0,6 мл, блистер, № 1, № 2, № 10

р-р д/ин. 8000 анти-Ха МЕ шприц 0,8 мл, блистер, № 1, № 2

Эноксапарин натрий

10000 МЕ анти-Ха/мл

Прочие ингредиенты: вода для инъекций.

№ UA/9353/01/01 от 02.02.2009 до 02.02.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Эноксапарин — низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором разделены антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина.
Он имеет более высокую анти-Ха активность, чем анти-ІІа или антитромбиновую активность (для эноксапарина соотношение составляет 3,6).
При применении в профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного влияния на АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).
При применении лечебных дозах препарата АЧТВ может быть пролонгировано и в 1,5–2,2 раза превышать контрольное время максимальной активности. Эта пролонгация отражает остаточную антитромбиновую активность.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по изменениям анти-Ха и анти-ІІа активности в плазме крови во времени в рекомендованных диапазонах доз.
Биодоступность. При п/к введении эноксапарин всасывается быстро и практически полностью (почти 100%). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3–4 ч после введения.
Эта максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18+0,04 (после введения 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 (после введения 4000 анти-Ха МЕ), и 1,01±0,14 (после введения 10 000 анти-Ха МЕ). В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Отличия в показателях у отдельного пациента и между пациентами довольно незначительные. После повторного п/к введения здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние было достигнуто на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина была почти на 15% выше, чем отмеченная при однократном введении. Стабильные уровни активности эноксапарина достаточно прогнозируемы при введении однократных доз. После повторного п/к введения 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесное состояние было достигнуто в период между 3-м и 4-м днем, при этом средняя АUС была на 65% выше, чем наблюдавшаяся при однократом введении, а максимальная и минимальная анти-Ха активность составляла 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Согласно показателям фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в достижении равновесного состояния можно ожидать также и для терапевтического диапазона доз.
Анти-Ха активность в плазме крови после п/к введения почти в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Ха активность отмечается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции, достигая 0,13 анти-Ха МЕ/мл после повторного введения в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.
Распределение. Объем распределения эноксапарина натрия по анти-Ха активности составляет около 5 л и почти соответствует объему циркулирующей крови.
Метаболизм. Метаболизм эноксапарина происходит преимущественно в печени (путем десульфатизации и деполимеризации).
Выведение. После п/к инъекции Т_½ по анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов является более продолжительным по сравнению с этим показателем у нефракционированных гепаринов.
Элиминация эноксапарина монофазная, при этом Т_½ составляет около 4 ч после однократного п/к введения и почти 7 ч при введении повторных доз. Для низкомолекулярных гепаринов характерна более быстрое снижение анти-ІІа активности в плазме крови по сравнению с анти-Ха активностью.
Эноксапарин и его метаболиты выводятся с мочой (ненасыщаемый механизм), а также с желчью.
Почечный клиренс веществ с анти-Ха активностью составляет 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных метаболитов — 40% дозы.
Группы повышенного риска:

• пациенты пожилого возраста: поскольку в этой возрастной категории выявляют физиологическое снижение функции почек, то элиминация препарата более медленная. Это не влияет на дозирование или режим введения при профилактическом лечении.

У пациентов в возрасте старше 75 лет очень важен контроль функции почек с помощью формулы Кокрофта до начала лечения препаратами низкомолекулярного гепарина;

• пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин): в отдельных случаях может быть необходимым проведение мониторинга анти-Ха активности с целью исключения возможности передозировки, если эноксапарин применяется в лечебных дозах.

ПОКАЗАНИЯ:

• профилактика венозного тромбоза и эмболии при ортопедических или общехирургических операциях;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных терапевтического профиля, которым предписан постельный режим с острыми заболеваниями (сердечная недостаточность ІІІ или ІV класса по классификации NYHA, дыхательная недостаточность, тяжелый острый инфекционный процесс, ревматические заболевания);
• предупреждение тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения при гемодиализе;
• лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, кроме случаев, которые нуждаются в проведении тромболитической терапии или хирургического вмешательства;
• лечение нестабильной стенокардии и острой фазы инфаркта миокарда без зубца Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

ПРИМЕНЕНИЕ:

1 мг (0,01 мл) эноксапарина натрия соответствует приблизительно 100 единицам активности анти-Ха МЕ. Фленокс следует вводить п/к при профилактике и лечении и в/в для антикоагуляции при проведении гемодиализа. Фленокс нельзя вводить в/м! Препарат рекомендован для применения только у взрослых.
Техника п/к введения
Заполненные производителем шприцы готовы для непосредственного использования. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией во избежание потери препарата.
П/к инъекцию Фленокса необходимо проводить в положении пациента лежа, поочередно в левую или правую наружную сторону брюшной стенки, используя разные места для каждого введения. Иглу следует ввести на полную длину вертикально в толщину складки кожи, сделанную осторожно большим и указательным пальцами. Складку кожи необходимо удерживать на протяжении всего введения препарата. Нельзя тереть место инъекции после введения.
В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Профилактика венозного тромбоза
При оперативных вмешательствах у взрослых с умеренным риском тромбообразования (например в абдоминальной хирургии) и у больных без высокого риска тромбоэмболии препарат вводят п/к в дозе 20 мг (0,2 мл; 2000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки п/к.
Взрослым пациентам с высоким риском тромбоэмболий (операции на тазобедренном, коленном суставах; операции у больных онкологического профиля) Фленокс вводят п/к в дозе 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) 1 раз в сутки. В общей хирургии первая доза должна быть введена за 2 ч, в ортопедической — за 12 ч до оперативного вмешательства. Длительность профилактического лечения составляет в среднем 7–10 дней. В ортопедии доказана эффективность применения эноксапарина натрия в дозе 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха) 1 раз в сутки на протяжении 4 нед.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных, пребывающих на постельном режиме: рекомендованная доза Фленокса составляет 40 мг (0,4 мл; 4000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки п/к. Фленокс назначают минимум на 6 дней, максимальная длительность лечения — не более 14 дней.
Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном кровообращении при проведении гемодиализа
Рекомендуемая доза для взрослых — 1 мг/кг массы тела пациента. Фленокс вводят в артериальную магистраль контура в начале сеанса диализа. Антикоагулянтного эффекта этой дозы, как правило, достаточно для проведения 4-часового сеанса гемодиализа; при выявлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза препарата — 0,5–1,0 мг/кг (50–100 анти-Ха МЕ).
Для пациентов с высоким риском кровотечения доза эноксапарина натрия должна быть снижена до 0,5 мг/кг при двойном сосудистом доступе и до 0,75 мг/кг — при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг.
Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии у пациентов без любых серьезных клинических симптомов: любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен необходимо немедленно подтвердить с помощью соответствующих методов исследования.
Дозирование
Фленокс назначают п/к 1 раз в сутки в дозе 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ) или 2 раза в сутки в разовой дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ) каждые 12 ч. До настоящего времени у пациентов с массой тела >100 и <40 кг коррекцию дозы низкомолекулярного гепарина не изучали. Низкомолекулярные гепарины могут быть менее эффективными у пациентов с массой тела >100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела <40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов.
Продолжительность лечения тромбоза глубоких вен
При лечении с применением низкомолекулярного гепарина необходимо как можно быстрее перейти на прием пероральных антикоагулянтов при отсутствии противопоказаний. Длительность лечения низкомолекулярными гепаринами не должна превышать 10 дней, включительно со временем, которое необходимо для достижения пероральными коагулянтами равновесного состояния, за исключением тех случаев, когда тяжело достичь равновесного состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q
Рекомендованная разовая доза Фленокса составляет 1 мг/кг п/к (100 анти-Ха МЕ) каждые 12 ч; одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту перорально (рекомендованные дозы 75–325 мг перорально после начальной (нагрузочной) дозы 160 мг).
Длительность лечения не менее 2–8 сут до клинической стабилизации состояния пациента.
Поскольку клинических данных относительно одновременного применения эноксапарина и тромболитических препаратов нет, то в случае необходимость в проведении тромболитической терапии инъекции эноксапарина следует прекратить и начать стандартное лечение.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• наличие в анамнезе серьезной гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина;
• геморрагические проявления или склонность к кровотечению в связи с нарушением гемостаза (возможным исключением может быть диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, не связанное с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;
• клинически значимое активное кровотечение;
• внутримозговое кровоизлияние;
• тяжелая почечная недостаточность, поскольку не существует соответствующих данных исследований (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, составляет около 30 мл/мин, за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применяют нефракционированный гепарин. Для расчетов с помощью формулы Кокрофта используют последние показатели массы тела.
Больным, применяющим препараты низкомолекулярных гепаринов, нельзя проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию.
Детский возраст
Фленокс не рекомендуется применять в следующих ситуациях:

• в начальной фазе массивного ишемического инсульта, с потерей сознания или без;
• если инсульт вызван тромбоэмболией, то эноксапарин должен быть введен в течение первых 72 ч с момента возникновения инсульта;
• пока не установлена эффективность применения лечебных доз низкомолекулярных гепаринов, независимо от причины, степени распространенности и клинической тяжести инсульта головного мозга;
• острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых тромбогенных заболеваний сердца);
• легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >30 и <60 мл/мин).

Не рекомендуется применять в комбинации с такими средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):

• ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие;
• НПВП для системного применения;
• Декстран-40 (парентеральное введение).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

геморрагические проявления, вызванные преимущественно сопутствующими факторами риска, при которых существует вероятность возникновения кровотечения — органические поражения, возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела и некоторые комбинации лекарственных средств (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
невыполнением терапевтических рекомендаций, а именно: продолжительности лечения и коррекции дозы с учетом массы тела пациента. Сообщалось о единичных случаях возникновения гематомы спинного мозга во время спинномозговой анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии, которые проводились после применения низкомолекулярного гепарина.
Эти побочные эффекты приводили к неврологическим расстройствам разной степени тяжести, с длительным или постоянным параличом включительно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Возможно возникновение гематомы в месте проведения п/к инъекции. Этот риск возрастает, если нарушается рекомендованная техника проведения инъекции или применяются несоответствующие средства для ее проведения. Твердые уплотнения, которые исчезают через несколько дней, могут возникать вследствие воспаления. Однако это не требует прекращения лечения.
Сообщалось о случаях возникновения тромбоцитопении. Существует два ее типа:
тип I, который отмечают в большинстве случаев, как правило, является тромбоцитопенией средней тяжести (>100 000/мм³), возникающий до 5-го дня лечения и не требующий прекращения терапии.
Тип II — это очень редкая тяжелая иммуноаллергическая тромбоцитопения, ее распространенность остается недостаточно изученной.
Возможно также бессимптомное и обратимое повышение количества тромбоцитов. Очень редко сообщалось о возникновении некроза кожи в месте инъекции. Появлению этих побочных эффектов может предшествовать возникновение пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных бляшек. В таких случаях терапию следует немедленно прекратить.
Редко возникают аллергические проявления со стороны кожи или системные реакции, которые в некоторых случаях приводили к прекращению лечения. Очень редко отмечают случаи васкулита, связанного с повышенной чувствительностью кожи.
Как и в случае применения нефракционированных гепаринов, при продолжительном лечении нельзя исключать риск развития остеопороза.
Сообщалось о возникновении гиперкалиемии и транзиторном повышении уровня трансаминаз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат не разрешается вводить в/м. При применении эноксапарина натрия необходим строгий контроль состояния больного. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и на протяжении всего курса лечения. Мониторинг количества тромбоцитов необходим независимо от показаний, по которым назначается препарат, и его дозирования.
Лабораторный контроль
Контроль количества тромбоцитов
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также отмечена при применении нефракционированного гепарина и значительно реже — при применении низкомолекулярого гепарина) иммунного происхождения — гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа.
В связи с наличим такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и дозы, которая применяется.
Определение количества тромбоцитов следует проводить до введения препарата или не позже чем через 24 ч после начала лечения, а затем 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения.
Следует предположить возникновение гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если количество тромбоцитов не превышает 100 000/мм и/или если наблюдается снижение количества тромбоцитов на 30–50% по сравнению с предыдущим анализом крови. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается преимущественно с 5-го до 21-го дня после начала лечения гепарином (чаще всего — на 10-й день).
Однако у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи отмечали также и после 21-го дня лечения. Необходимо выявлять пациентов с таким анамнезом путем детального опроса до начала лечения. Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда длится неограниченный период.
Во всех случаях возникновение гепарин-индуцированная тромбоцитопения является неотложным состоянием, при котором требуется консультация специалиста.
Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если отмечают снижение количества тромбоцитов, необходимо провести следующие мероприятия:
1. Немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения.
2. Прекращение лечения Фленоксом, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или же указывают на их повышение, если другой очевидной причины этого не выявлено.
Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов in vitro и иммунологического исследования, образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным р-ром. Однако в таких условиях необходимые неотложные мероприятия основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов in vitro, а на иммунологическом исследовании, при проведении которого возникают трудности, поскольку существует лишь несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить, в наилучшем случае, только через несколько часов. Однако эти исследования необходимы, так как могут помочь диагностировать подобное осложнение, поскольку риск возникновения тромбоза при продолжении лечения Фленоксом очень высокий.
3.Профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией
Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, Фленокс следует заменить антитромботическим средством, которое относится к другой химической группе, например, натрия данапаридом или гирудином, назначенным в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.
Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов возвратилось к норме, поскольку существует риск ухудшения течения тромбоза при применении пероральных антикоагулянтов.
Замена гепарина пероральными антикоагулянтами
Необходимо проводить более интенсивный мониторинг и лабораторные исследования (протромбиновое время — МНО) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.
Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, необходимо продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе таким образом, чтобы МНО в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических границах.
Мониторинг антифактора-Ха активности
Поскольку большинство клинических исследований, которые продемонстрировали эффективность низкомолекулярных гепаринов, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, то польза проведения лабораторных исследований с целью оценки эффективности низкомолекулярных гепаринов пока еще не определена.
Однако мониторинг анти-Ха активности может быть необходимым для снижения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще всего связаны с риском передозировки.
Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний для применения низкомолекулярных гепаринов и возникают в связи с вводимыми дозами пациентам с:

• легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку низкомолекулярный гепарин выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, в случае любой степени почечной недостаточности может возникать относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к его применению (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ);
• значительным отклонением массы тела от нормы (очень низкая масса тела и даже кахексия, ожирение);
• кровотечением невыясненной этиологии.

В отличие от этого, мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если низкомолекулярный гепарин применяется в соответствии с терапевтическими рекомендациями (в частности относительно продолжительности лечения) или во время проведения гемодиализа.
Для того чтобы выявить возможную кумуляцию гепарина при повторном введении препарата, рекомендовано проводить забор крови в момент наивысшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть, приблизительно через 4 ч после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде п/к инъекций 2 раза в сутки.
Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровня гепарина, например, каждые 2–3 дня, необходимо решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность корректирования дозы НМГ.
Наблюдаемая анти-Ха активность зависит от низкомолекулярного гепарина и режима дозирования.
По информации, которая основывается на существующих данных, среднее значение (±стандартное отклонение), которое отмечали через 4 ч после 7-й инъекции эноксапарина в дозе 100 анта-ха МЕ/кг/на инъекцию 2 раза в сутки, составляло 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл.
Это среднее значение было рассчитано в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха активности проводилось хромогенным методом (амидолитическим).
Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Применение некоторых низкомолекулярных гепаринов может быть причиной умеренного повышения показателя АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, то нет необходимости проводить мониторинг лечения с учетом АЧТВ.
Ситуации, сопровождающиеся определенным риском
Контроль за проведением лечения необходимо повысить в таких случаях:

• печеночная недостаточность;
• язва желудочно-кишечного тракта или любое другое органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;
• сосудистое хориоретинальное заболевание;
• после хирургического вмешательства на головном и/или спинном мозге;
• поясничная (люмбальная) пункция, поскольку существует риск внутреннего спинномозгового кровотечения. Проведение пункции следует отложить при одновременном приеме другого лекарственного средства, влияющего на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Препараты низкомолекулярных гепаринов не являются взаимозаменяемыми препаратами. Низкомолекулярные гепарины отличаются по молекулярной массе, удельным значениям активности против фактора Ха, дозированию. Необходимо строго соблюдать способ применения, рекомендованный конкретно для каждого препарата низкомолекулярных гепаринов.
Предостережение
Риск возникновения кровотечения
Необходимо придерживаться рекомендованных режимов дозирования (дозы и продолжительности лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью и т.п.).
Случаи серьезного кровотечения отмечали:

• у пациентов пожилого возраста, в частности вследствие возрастного снижения функции почек;
• пациентов с почечной недостаточностью;
• если масса тела составляет <40 кг;
• если терапия проводится дольше рекомендованного срока лечения, составляющего 10 дней;
• при невыполнении терапевтических рекомендаций, в частности относительно продолжительности лечения и коррекции лечебных доз с учетом массы тела;
• при одновременном приеме другого лекарственного средства. В любом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью, а также если лечение длится больше 10 дней. Анализ на определение анти-Ха активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата.

Риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Если у пациента, который получает низкомолекулярный гепарин (в лечебных или профилактических дозах) возникнет тромбоэмболическое осложнение:

• ухудшение течения тромбоза, лечение которого проводится,
• флебит,
• легочная тромбоэмболия,
• острая ишемия нижних конечностей, или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт, всегда нужно рассмотреть возможность возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении и немедленно определить количество тромбоцитов.

Предупредительные меры при применении
Кровотечение
При применении Фленокса, как и при лечении антикоагулянтами, может возникать кровотечение. В случае возникновения кровотечения следует установить его причину и начать соответствующее лечение.
Функция почек
Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, в частности у больных в возрасте ≥75 лет, путем определения клиренса креатинина (КК) с помощью формулы Кокрофта и последних показателей измерения массы тела.
У пациентов мужского пола:
КК=(140–возраст)·масса тела/0,814·сывороточный креатинин,
где возраст выражается в годах, масса тела в кг, а сывороточный креатинин — в мкмоль/л.
Для женщин эта формула должна быть скорректирована путем умножения полученного результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражается в мг/мл, полученное значение необходимо умножить на коэффициент 8,8.
Применение низкомолекулярного гепарина противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина около 30 мл/мин) за исключением случаев, когда больные находятся на гемодиализе.
Применение в период беременности и кормления грудью. Эноксапарин натрия можно назначать в период беременности только при наличии строгих показаний и под постоянным контролем врача. Эноксапарин натрия не рекомендуется применять у беременных с протезированными сердечными клапанами. Во время лечения следует прекратить кормление грудью.
Никогда нельзя проводить спинномозговую или эпидуральную анестезию больным во время лечения препаратами низкомолекулярного гепарина.
Дети. Не применяют, поскольку данных соответствующих исследований применения препарата у детей нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

возможно возникновение гиперкалиемии при одновременном применении гепарина (низкомолекулярного и нефракционированного) с калиевыми солями, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, НПВП, циклоспоринами и такролимусом, триметопримом.
Возникновение гиперкалиемии может зависеть от факторов риска, связанных с течением заболевания. Риск значительно повышается, если указанные выше препараты применяются одновременно.
Нежелательны комбинации с:

• салицилатами и ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Повышение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием салицилатов и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки);
• НПВП (для системного применения): повышение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием НПВП и повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки).

Если нельзя избежать одновременного применения, необходимо проводить тщательный клинический контроль состояния больного.

• Декстраном-40 (парентеральное введение): повышение риска возникновения кровотечения (угнетение функции тромбоцитов под действием Декстрана-40).

Комбинации, применение которых требует специальных предупредительных мер:

• применение с пероральными антикоагулянтами. Потенцирование антикоагулянтного эффекта. Клинический мониторинг следует усилить при замене гепарина пероральными антикоагулянтами.

Комбинации, которые следует учитывать:

• применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; НПВП): абсиксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах для антиагрегации, которая применяется при кардиологических и неврологических заболеваниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан. Повышенный риск возникновения кровотечения.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

случайная передозировка после п/к введения значительных доз низкомолекулярного гепарина может привести к появлению геморрагических осложнений. Нейтрализуют действие эноксапарина медленным в/в введением протамина сульфата, при этом учитывают, что:

• эффективность протамина сульфата значительно ниже, чем отмечаемая при передозировке нефракционированного гепарина;
• перед применением протамина сульфата, в связи с возможностью возникновения побочных явлений (в частности анафилактического шока), необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск. Нейтрализацию проводят путем медленного в/в введения протамина (сульфата или гидрохлорида).

Необходимые дозы протамина зависят от:

• введенной дозы низкомолекулярного гепарина (100 антигепариновых ЕД протамина нейтрализуют 100 анти-Ха МЕ низкомолекулярного гепарина), если эноксапарин натрия вводили в течение последних 8 ч;
• времени, которое прошло после инъекции низкомолекулярного гепарина: инфузия 50 антигепариновых ЕД протамина на 100 анти-Ха МЕ эноксапарина натрия может проводиться, если после введения эноксапарина натрия прошло более 8 ч, или в случае, если необходимо ввести вторую дозу протамина;
• если после введения эноксапарина натрия прошло более 12 ч, то необходимости во введении протамина нет. Указанные выше рекомендации учитывают для пациентов с нормальной функцией почек, которые применяют повторные дозы препарата.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха активность эноксапарина невозможно.
Кроме того, в связи с особенностью абсорбции низкомолекулярного гепарина эта нейтрализация может быть временной и потребуется распределение общей рассчитанной дозы протамина на несколько инъекции (2–4), которые проводятся в течение 24 ч. Возникновение побочных последствий после приема низкомолекулярного гепарина внутрь, даже в больших количествах, являются маловероятными (не выявлено ни одного случая), поскольку степень всасывания этого вещества в ЖКТ незначительна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.