Флударабин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛУДАРАБІН " ЕБЕВЕ"
(FLUDARABIN "EBEWE")

Склад:

діюча речовина: fludarabine phosphate;

1 мл концентрату містить 25 мг флударабіну фосфату

допоміжні речовини: натрію гідро фосфат дигідрат, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код АТС L01B B05.

Клінічні характеристики.

Показання.

В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ).

Флударабін " Ебеве" застосовується як терапія першої або другої лінії за умови достатньої функції кісткового мозку. Терапія першої лінії флударабіну фосфатом показана на пізніх стадіях захворювання (III/IV стадії за класифікацією Rai, стадії С за класифікацією Binet) або на раніших стадіях за наявності відповідної симптоматики.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної субстанції або інших компонентів препарату.  

Виражені порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 30  мл/хв).

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період вагітності та годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Лікування дорослих .

Звичайно початкова доза Флударабіну " Ебеве" становить 25  мг/м² поверхні тіла на добу. Препарат вводять внутрішньо венно щодня протягом 5 днів (1 курс). Курси повторюють з інтервалами 28 діб.

Необхідну кількість препарату набирають у шприц. У разі введення шляхом внутрішньо венної струминної ін'єкції концентрат у шприці розводять 10  мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно препарат може бути розведений 100  мл 0,9 % розчину натрію хлориду і введений шляхом внутрішньо венної інфузії протягом приблизно 30 хв.

Оптимальна тривалість лікування точно не визначена. Вона залежить від терапевтичної ефективності і переносимості терапії. Рекомендується проводити лікування Флударабіном " Ебеве" до досягнення максимальної відповіді на терапію (зазвичай потрібно 6 курсів), після чого препарат відміняють.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Інформація про застосування Флударабіну " Ебеве" для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки відсутня. Призначати препарат таким хворим слід з обережністю і лише у випадках, коли очікувана користь від лікування переважає потенційний ризик.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Якщо кліренс креатині ну становить 30 - 70  мл/хв, дози Флударабіну " Ебеве" необхідно знижувати на 50 % і ретельно контролю вати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатині ну нижче 30  мл/хв лікування Флударабіном " Ебеве" протипоказане.

Побічні реакції.

Далі перелічені небажані ефекти і реакції, відзначені у хворих, які отримували флударабін: дуже поширені ( > 1/10); поширені (> 1/100, < 1/10);   непоширені (> 1/1000, < 1/100); рідко поширені (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000) включаючи поодинокі випадки.

Інфекції та інвазії.

Поширені – інфекції (зокрема пневмонія), опортуністичні інфекції (зокрема ре активація латентних вірусних інфекцій, спричинених вірусами Herpes zoster і Епштейна-Барр (ВЕБ), або прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія).

У поодиноких випадках – лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна-Барра у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

З боку системи крові і лімфатичної системи.

Поширені – пригнічення функції кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцит опенія, анемія) Мієлосупресія може бути тяжкою і кумулятивною.

У поодиноких випадках – мієлодиспластичний синдром (переважно у хворих, які до, після або одночасно з флударабіну фосфатом одержували терапію алкілуючими препаратами або променеву терапію). Моно терапія флударабіну фосфатом не підвищує ризик розвитку мієлодиспластичного синдрому.

З боку імунної системи.

Непоширені – ауто імунні реакції (зокрема ауто імунна гемолітична анемія, ауто імунна тромбоцит опенія, тромбоцит опенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса).

Метаболічні розлади.

Поширені – анорексія.

Непоширені – синдром лізису пухлини (з такими проявами, як гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратна кристалурія і ниркова недостатність). На початковій фазі розвитку цього синдрому також може виникати біль у стегні і боці.

З боку нервової системи.

Поширені – периферична нейропатія.

Непоширені – сплутаність свідомості.

У поодиноких випадках – коматозний стан, ажитація, судомні напади.  

З боку органів зору.

Поширені – порушення зору.

У поодиноких випадках – неврит зорового нерва, зорова нейропатія і сліпота.

З боку серцево-судинної системи.

У поодиноких випадках – серцева недостатність і аритмія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітини і середостіння.

Поширені – пневмонія.

Непоширені – легеневі реакції гіпер чутливості (легеневі інфільтрати, пневмоніт, фіброз легенів), що супроводжуються задишкою і кашлем.

З боку травної системи.

Поширені – шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, діарея, стоматит, втрата апетиту). Нечасто – шлунково-кишкові кровотечі (переважно пов'язані з тромбоцит опенією), відхилення рівнів панкреатичних ферментів.

Непоширені – відхилення рівнів печінкових ферментів.

З боку шкіри і підшкірних тканин.

Поширені – шкірні висипання.

У поодиноких випадках – синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

З боку нирок і сечовидільної системи.

У поодиноких випадках – геморагічний цистит.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції.

Поширені – пропасниця, стомлюваність, слабкість, нездужання, озноб, набряки.

Передозування.

Високі дози флударабіну фосфату спричиняють необоротне ураження центральної нервової системи з такими проявами, як сліпота, коматозний стан і летальний кінець. Передозування також може спричинити тяжку тромбоцит опенію і нейтропенію внаслідок пригнічення функції кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну невідомий. У разі передозування препарат відміняють і призначають підтримуюче лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують у період вагітності або годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування флударабіну фосфату дітям не встановлені, тому пацієнтам цієї вікової категорії препарат не призначають.

Особливі заходи безпеки

Препарат необхідно вводити лише внутрішньо венно. Хоча не повідомлялося про місцеві реакції при пара венозному введенні флударабіну фосфату, однак необхідно вжити заходів для запобігання екстравазації.

Розводити Флударабін " Ебеве" необхідно в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим повинен займатися підготовлений персонал.

При маніпуляціях і приготуванні розчинів препарату необхідно дотримуватися правил поводження з цито токсичними речовинами. Необхідно вжити заходів, аби розчин флударабіну фосфату не потрапив на шкіру і слизові оболонки, зокрема, користуватися одноразовими рукавичками і захисними окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку ретельно промити водою з милом. Необхідно уникати вдихання препарату.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Усі відходи, включаючи залишки препарату, мають знищуватися шляхом високотемпературного спалювання.

Особливості застосування.

Лікування Флударабіном " Ебеве" має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

При лікуванні гострого лейкозу флударабіну фосфатом у високих дозах були відзначені тяжкі неврологічні ефекти, включаючи сліпоту, коматозний стан і смерть. Токсичні ураження центральної нервової системи спостерігалися у 36 % пацієнтів, які одержували внутрішньо венно дози, приблизно у 4 рази вищі за рекомендовані при хронічному лімфолейкозі (96  мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5 - 7 днів). При терапії флударабіну фосфатом у дозах, рекомендованих при хронічному лімфоцитарному лейкозі, тяжкі неврологічні ефекти відзначаються рідко (коматозний стан, судомні напади, ажитація) або епізодично (сплутаність свідомості). Пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак неврологічних побічних ефектів.

Вплив флударабіну фосфату на центральну нервову систему при тривалому застосуванні не вивчено.

Ослабленим пацієнтам флударабіну фосфат слід призначати з обережністю і лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Особливо це стосується хворих з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцит опенією, анемією та/або гранулоцит опенією), імунодефіцитом або опортуністичними інфекціями в анамнезі.

При лікуванні флударабіну фосфатом може спостерігатися тяжке пригнічення функції кісткового мозку (анемія, тромбоцит опенія, нейтропенія). Крім того, може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча пригнічення функції кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, при лікуванні флударабіну фосфатом необхідний ретельний моніторинг гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є потужним антинеопластичним засобом, який може чинити значний побічний токсичний вплив. Пацієнти, котрі одержують препарат, повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак гематологічних і не гематологічних токсичних ефектів. Рекомендується періодично контролю вати кількість формених елементів периферичної крові для виявлення розвитку анемії, нейтропенії і тромбоцит опенії.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних засобів, необхідна обережність при терапії флударабіну фосфатом, якщо в процесі подальшого лікування планується забір стовбурних клітин з наступною ауто трансплантацією.

Були відзначені випадки розвитку посттранс фузійної реакції " трансплантат проти хазяїна" (спричиненої імунокомпетентними донорськими лімфоцитами) після переливання неопроміненої крові пацієнтам, які одержували флударабіну фосфат. Ця реакція часто призводить до летального наслідку, тому пацієнти, які потребують гемотрансфузії до або після лікування флударабіну фосфатом, повинні одержувати винятково опромінену кров.

Повідомлялося про поодинокі випадки оборотного загострення наявного раку шкіри під час або ж після лікування флударабіну фосфатом.

У хворих на хронічний лімфолейкоз з великими пухлинними масами лікування флударабіну фосфатом може спричинити синдром лізису пухлини вже в перший тиждень терапії. Тому необхідно вживати відповідних заходів для запобігання розвитку цього ускладнення в пацієнтів групи ризику.

Незалежно від наявності або відсутності ауто імунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса, під час або після лікування флударабіну фосфатом іноді розвиваються загрожуючі життю або навіть фатальні ауто імунні реакції (зокрема ауто імунна гемолітична анемія, ауто імунна тромбоцит опенія, тромбоцит опенічна пурпура, пемфігус, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія під час лікування флударабіну фосфатом, відзначався рецидив гемолізу після поновлення лікування флударабіном. Необхідно пильно стежити за ознаками можливого розвитку ауто імунної гемолітичної анемії (такими, як зниження рівня гемоглобіну і позитивна проба Кумбса) у пацієнтів, що одержують Флударабін " Ебеве". У разі розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії флударабіну фосфатом. Най поширенішими лікувальними заходами при ауто імунній гемолітичній анемії є трансфузії опроміненої крові і терапія адренокортикостероїдами.

Загальний кліренс з організму головного метаболіту 2-фтор-ара-А корелює з кліренсом креатині ну, що свідчить про важливість ниркової екскреції у процесі елімінації флударабіну. У пацієнтів з порушеннями функції нирок було відзначено збільшення експозиції препарату (площі під фармакокінетичною кривою для 2-фтор-ара-А). У разі підозрюваних порушень функції нирок або ж при лікуванні хворих віком 70 років і старше необхідно визначати кліренс креатині ну. Якщо він становить 30 - 70  мл/хв, дози Флударабіну " Ебеве" необхідно знижувати на 50 % і ретельно контролю вати гематологічні показники для своєчасного виявлення токсичних ефектів. При кліренсі креатині ну нижче 30  мл/хв лікування Флударабіном " Ебеве" протипоказане.

Літнім пацієнтам (старше 75 років) препарат слід призначати з обережністю через недостатність клінічних даних щодо застосування флударабіну фосфату для лікування таких хворих.

Чоловіки і жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і протягом 6 місяців після закінчення терапії флударабіну фосфатом.  

Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час і після лікування флударабіну фосфатом.

Пацієнтам, резистентним до флударабіну фосфату, не слід призначати хлорамбуцил, оскільки більшість таких хворих резистентні і до хлорамбуцилу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив флударабіну фосфату на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами не вивчався, але враховуючи вплив на нервову систему та орган зору, під час лікування флударабіном слід утриматися від керування авто транспортом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Застосування флударабіну фосфату в поєднанні з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу часто призводило до летального кінця через високу легеневу токсичність. Тому не рекомендується призначати флударабіну фосфат у комбінації з пентостатином.

Дипіридамол та інші інгібітори захоплення аденозину можуть знижувати терапевтичну ефективність флударабіну фосфату.

При комбінованій хіміотерапії флударабіну фосфатом і цитарабіном хворих на хронічний лімфолейкоз і гострий мієлоїдний лейкоз спостерігалася фармакокінетична взаємодія. На ракових клітинних лініях виявлено підвищення внутрішньоклітинних рівнів арабінозилцитидинтри фосфату (Ара-ЦТФ) у лейкозних клітинах у разі введення цитарабіну після флударабіну фосфату. Це стосується як максимальної внутрішньоклітинної концентрації, так і загальної внутрішньоклітинної експозиції (AUC). Концентрація цитарабіну в плазмі крові і швидкість елімінації Ара-ЦТФ при цьому не змінюються.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним фторова ним нуклеотидом, аналогом антивірусного агента від арабіну (ара-А, 9‑β-D-арабінофураносиладеніну), який відносно стійкий до дезамінування під дією ферменту аденозин дезамінази.

В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється з утворенням 2-фтор-ара-А, який захоплюється клітинами і потім на внутрішньоклітинному рівні фосфорилюється за участю дезоксицитидинкінази до активного три фосфату (2-фтор-ара-АТФ). Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімер азу (α/δ і ε), ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, внаслідок чого пригнічується синтез ДНК. Крім того, він частково інгібує РНК-полімер азу II з наступним зниженням білкового синтезу.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2-фтор-ара-АТФ залишаються нез'ясованими, вважається, що інгібування клітинного росту пояснюється всіма трьома факторами – впливом на синтез ДНК, РНК і білка, однак вплив на синтез ДНК є домінантним. Крім того, дослідження in vitro показали, що вплив 2‑ фтор-ара-А запускає процес апоптозу з інтенсивною фрагментацією ДНК у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз.

Фармакокінетика. 2-фтор-ара-АМФ є водорозчинними проліками, які в людському організмі швидко і повністю дефосфорилюються з утворенням нуклеозиду флударабіну (2-фтор-ара-А). Інший метаболіт, 2-фтор-ара-гіпоксантин (головний метаболіт у собак), у людини виявляється лише в незначних кількостях.

Не було виявлено явної кореляції між фармакокінетикою 2-фтор-ара-А й ефективністю лікування онкологічних хворих.

Після першої 30‑ хвилинної внутрішньо венної інфузії хворим на ХЛЛ флударабіну фосфату в дозі 25  мг/м² поверхні тіла середня максимальна концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові становила 3,5 - 3,7  мкмоль у кінці інфузії. Після п'ятого введення препарату відповідні показники становили 4,4 - 4,8  мкмоль у кінці інфузії, що свідчить про помірне накопичення лікарського засобу. Протягом п'ятиденного курсу лікування мінімальна концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові збільшилася приблизно в 2 рази. Кумуляція 2-фтор-ара-А після декількох курсів терапії виключається. Зниження концентрації 2-фтор-ара-А в плазмі крові має трифазний характер. Період напів виведення в початковій фазі становить приблизно 5 хв, у проміжній – 1 - 2 години, а у термінальній фазі – приблизно 20 годин.

Згідно з результатами фармакокінетичних досліджень, середній загальний плазмовий кліренс 2-фтор-ара-А становить 79 ± 40  мл/хв/м² поверхні тіла (2,2 ± 1,2  мл/хв/кг маси тіла), а середній об'єм розподілу – 83 ± 55  л/м² (2,4 ± 1,6  л/кг). Спостерігається велика інтеріндивідуальна варіабельність показників. Концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі крові і площа під фармакокінетичною кривою лінійно зростають зі збільшенням доз, а період напів виведення, плазмовий кліренс і об'єм розподілу є дозонезалежними.

2-фтор-ара-А виводиться переважно через нирки. Із сечею екскретується 40 - 60 % введеної внутрішньо венно дози. Після введення міченого ізотопом ³H-2-фтор-ара-АМФ уся радіо активність екскретується з сечею. Оскільки в пацієнтів з порушеннями функції нирок загальний кліренс 2-фтор-ара-А знижений, у таких випадках необхідно зменшувати дози. Дослідження in vitro не виявили значного зв'язування 2-фтор-ара-А з білками плазми крові.

Клітинна фармакокінетика флударабіну три фосфату.

2-фтор-ара-А активно абсорбується лейкозними клітинами, після чого він рефосфорилюється до моно- і дифосфату, а потім до три фосфату. Флударабіну трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є головним внутрішньоклітинним метаболітом. Наскільки відомо, лише він має цитотоксичну дію. Максимальна концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз спостерігається приблизно через 4 години після введення препарату і становить приблизно 20  мкмоль при значній інтеріндивідуальній варіації показників. Концентрація 2‑ фтор-ара-АТФ у лейкозних клітинах значно вище за максимальну концентрацію 2-фтор-ара-А в плазмі крові, що свідчить про накопичення препарату в клітинах-мішенях. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro була виявлена лінійна залежність між позаклітинною експозицією 2-фтор-ара-А (яка залежить від концентрації 2-фтор-ара-А і тривалості інкубації) і внутрішньоклітинною концентрацією 2-фтор-ара-АТФ. Період напів виведення  2-фтор-ара-АТФ з клітин-мішеней становить 15 - 23 години.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

Несумісність.

Приготовлений розчин не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності.  

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Флударабіну " Ебеве", є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2 - 8 °C в захищеному від світла місці (в холодильнику) або при кімнатній температурі (20 - 25 °C) у захищеному або незахищеному від світла місці.

З мікро біологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування,

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі 2-8°C.

Умови зберігання розчинів для інфузій зазначені вище.

Упаковка.

По 2 мл (50 мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з хлорбутилового каучуку з фтор полімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон   у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Місцезнаходження.

А-4866 Унтерах, Австрія.

A-4866 Unterach, Austria.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/р-ра д/инф. 50 мг фл. 2 мл, № 1

№ UA/9416/01/01 от 25.02.2009 до 25.02.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-А) является водорастворимым фторированным нуклеотидом, аналогом антивирусного агента видарабина (ара-А, 9-β-D--арабинофураносиладенина), который относительно устойчив к дезаминированию под действием фермента аденозиндезаминазы.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется с образованием 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем на внутриклеточном уровне фосфорилируется при участии дезоксицитидинкиназы до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (α/δ и ε), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего подавляется синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением белкового синтеза.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ остаются невыясненными, полагают, что ингибирование клеточного роста объясняется всеми тремя факторами — влиянием на синтез ДНК, РНК и белка, однако влияние на синтез ДНК является доминантным. Кроме того, исследования in vitro показали, что влияние 2-фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом.
Фармакокинетика. 2-фтор-ара-АМФ является водорастворимым пролекарством, которое в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется с образованием нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин (основной метаболит у собак), у человека определяют в незначительном количестве.
Не выявлено корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения онкологических пациентов.
После первой 30-минутной в/в инфузии флударабина фосфата в дозе 25 мг/м² поверхности тела у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом средняя C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови составляла 3,5–3,7 мкмоль в конце инфузии. После 5-го введения препарата соответствующие показатели составляли 4,4–4,8 мкмоль в конце инфузии, что свидетельствует об умеренной кумуляции лекарственного средства. На протяжении 5-дневного курса лечения минимальная концентрация 2-фторара-А в плазме крови повышалась приблизительно в 2 раза. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключена. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови происходит в 3 фазы. T_½ в начальной фазе составляет около 5 мин, в промежуточной — 1–2 ч, а в заключительной фазе — около 20 ч.
Согласно результатам фармакокинетических исследований средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79±40 мл/мин/м² поверхности тела (2,2±1,2 мл/мин/кг массы тела), а средний объем распределения — 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг). Характерна значительная индивидуальная вариабельность показателей. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой линейно возрастают с повышением дозы, а T_½, плазменный клиренс и объем распределения не зависят от дозы.
2-фтор-ара-А выделяется преимущественно почками. С мочой экскретируется 40–60% введенной в/в дозы. После введения меченного изотопом ³H-2-фтор-ара-АМФ все радиоактивное вещество экскретируется с мочой. Поскольку у пациентов с нарушением функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, необходимо снижать дозы. Исследования in vitro не выявили значительного связывания 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.
Клеточная фармакокинетика флударабина трифосфата. 2-фтор-ара-А активно абсорбируется лейкозными клетками, после чего рефосфорилируется до моно- и дифосфата, а затем до трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, только он оказывает цитотоксическое действие. C_max 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом достигается приблизительно через 4 ч после введения препарата и составляет около 20 мкмоль при значительной индивидуальной вариации показателей. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно превышает C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. T_½ 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15–23 ч.

ПОКАЗАНИЯ:

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Флударабин «Эбеве» применяется в качестве терапии первой или второй линии при условии достаточной функции костного мозга. Терапия первой линии флударабина фосфатом показана на поздних стадиях заболевания (III/IV стадия по классификации Rai, стадия С по классификациии Binet) или на более ранних стадиях при наличии соответствующей симптоматики.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые
Обычно начальная доза Флударабина «Эбеве» составляет 25 мг/м² поверхности тела в сутки. Препарат вводят в/в ежедневно на протяжении 5 дней (1 курс). Курсы повторяют с интервалами 28 сут.
Необходимое количество препарата набирают в шприц. При в/в струйном введении концентрат в шприце разводят 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разбавлен 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и введен путем в/в инфузии на протяжении около 30 мин.
Оптимальная продолжительность лечения точно не определена, зависит от терапевтической эффективности и переносимости терапии. Рекомендуют проводить лечение Флударабином «Эбеве» до достижения максимального ответа на терапию (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат отменяют.
Лечение пациентов с нарушением функции печени
Нет данных о применении Флударабина «Эбеве» для лечения пациентов с нарушением функции печени. Применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.
Лечение пациентов с нарушением функции почек
При клиренсе креатинина 30–70 мл/мин, дозу Флударабина «Эбеве» необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При клиренсе креатинина <30 мл/мин лечение Флударабином «Эбеве» противопоказано.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.
Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Декомпенсированная гемолитическая анемия.
Период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

перечисленные побочные эффекты и реакции отмечали у пациентов, применявших флударабин: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); иногда (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции (в частности пневмония), оппортунистические инфекции (в частности реактивация латентных инфекций, вызванных вирусами Herpes zoster и Эпштейна — Барр, или прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия); в отдельных случаях — лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр у пациентов со сниженным иммунитетом.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — угнетение функции костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Миелосупрессия может быть тяжелой и кумулятивной.
В отдельных случаях — миелодиспластический синдром (преимущественно у пациентов, которые до, после или одновременно с флударабина фосфатом получали терапию алкилирующими препаратами или лучевую терапию). Монотерапия флударабина фосфатом не повышает риск развития миелодиспластического синдрома.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса).
Метаболические нарушения: часто — анорексия; нечасто — синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями, как гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность). На начальной фазе развития этого синдрома также может возникать боль в области боковой поверхности живота и в области бедра.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия; нечасто — спутанность сознания; в отдельных случаях — коматозное состояние, ажитация, судорожные приступы.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения; в отдельных случаях — неврит или нейропатия зрительного нерва, слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях — сердечная недостаточность и аритмия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной полости и средостения: часто — пневмония; нечасто — легочные реакции гиперчувствительности (легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких), сопровождающиеся одышкой и кашлем.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, стоматит, анорексия; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения (преимущественно связанные с тромбоцитопенией), изменение уровня панкреатических и печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожные высыпания; в отдельных случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: в отдельных случаях — геморрагический цистит.
Общие и местные реакции: часто — лихорадка, утомляемость, слабость, недомогание, озноб, отеки.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат вводят только в/в. Нет данных о местных реакциях при паравенозном введении флударабина фосфата, однако необходимо принять меры для предотвращения экстравазации.
Разводить Флударабин «Эбеве» необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении подготовленным персоналом.
При манипуляциях и приготовлении р-ров препарата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо защищать кожу и слизистые оболочки от попадания р-ра флударабина фосфата, для этого используют одноразовые перчатки и защитные очки. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. Необходимо избегать вдыхания препарата.
Медицинские работники в период беременности не должны работать с препаратом.
Все отходы, включая остатки препарата, должны уничтожаться путем высокотемпературного сжигания.
Лечение Флударабином «Эбеве» проводят под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
При лечении острого лейкоза флударабина фосфатом в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Токсические поражения ЦНС выявляли у 36% пациентов, которые получали в/в препарат в дозах, приблизительно в 4 раза превышавших рекомендуемые при хроническом лимфолейкозе (96 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5–7 дней). При терапии флударабина фосфатом в дозах, рекомендуемых при хроническом лимфолейкозе, тяжелые неврологические эффекты отмечают редко (коматозное состояние, судорожные приступы, ажитация) или эпизодически (спутанность сознания). Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических побочных эффектов.
Влияние флударабина фосфата на ЦНС при продолжительном применении не изучено.
Ослабленным пациентам флударабина фосфат следует применять с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Особенно это касается больных с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопенией, анемией и/или гранулоцитопенией), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.
При лечении флударабина фосфатом может развиваться тяжелое угнетение функции костного мозга (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Кроме того, может возникать кумулятивная миелосупрессия. Угнетение функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при лечении флударабина фосфатом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.
Флударабина фосфат — мощное антинеопластическое средство, может оказывать выраженное токсическое влияние. При применении препарата пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением относительно выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. Рекомендуют периодически контролировать количество форменных элементов в периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении.
Как и при применении других цитотоксических средств, необходима осторожность при терапии флударабина фосфатом, если в процессе дальнейшего лечения планируется забор стволовых клеток с последующей аутотрансплантацией.
Отмечены случаи развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» (вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами) после переливания необлученной крови пациентам, применявшим флударабина фосфат. Эта реакция часто приводит к летальному исходу, поэтому у пациентов, которым необходима гемотрансфузия до или после лечения флударабина фосфатом, следует применять исключительно облученную кровь.
Сообщалось об отдельных случаях обратимого обострения имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабина фосфатом.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом с большими опухолевыми массами лечение флударабина фосфатом может вызывать синдром лизиса опухоли уже в первую неделю терапии. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения развития этого осложнения у пациентов группы риска.
Независимо от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, во время или после лечения флударабина фосфатом иногда развиваются угрожающие жизни или летальные аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия во время лечения флударабина фосфатом, отмечали рецидив гемолиза после возобновления лечения флударабином. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов при применении Флударабина «Эбеве» относительно признаков аутоиммунной гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). При развитии гемолиза рекомендуют прекращение терапии флударабина фосфатом. При аутоиммунной гемолитической анемии наиболее часто применяют трансфузии облученной крови и терапию адренокортикостероидами.
Общий клиренс из организма основного метаболита 2-фтор-ара-А коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечной экскреции в процессе элиминации флударабина. У пациентов с нарушением функции почек отмечено увеличение экспозиции препарата (площади под фармакокинетической кривой для 2-фтор-ара-А). При подозрении на нарушение функции почек или при лечении пациентов в возрасте ≥70 лет необходимо определять клиренс креатинина. При клиренсе креатинина 30–70 мл/мин дозы Флударабина «Эбеве» необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При клиренсе креатинина <30 мл/мин лечение Флударабином «Эбеве» противопоказано.
У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует применять с осторожностью ввиду недостаточности клинических данных относительно применения флударабина фосфата для лечения таких пациентов.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и на протяжении 6 мес после окончания терапии флударабина фосфатом.
Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами во время и после лечения флударабина фосфатом.
У пациентов, резистентных к флударабина фосфату, не следует применять хлорамбуцил, поскольку большинство таких больных резистентны и к хлорамбуцилу.
Дети. Безопасность и эффективность применения флударабина фосфата у детей не установлены, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.
Период беременности и кормления грудью. Препарат не применяют в период беременности и кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Влияние флударабина фосфата на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами не изучали, но, учитывая влияние на нервную систему и орган зрения, во время лечения флударабином следует воздержаться от управления транспортными средствами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

применение флударабина фосфата с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу ввиду высокой пневмотоксичности. Поэтому не рекомендуют применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином.
Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина фосфата.
При комбинированной химиотерапии флударабина фосфатом и цитарабином у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидный лейкозом наблюдали фармакокинетическое взаимодействие. На раковых клеточных линиях выявлено повышение уровня внутриклеточного арабинозилцитидинтрифосфата (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках при введении цитарабина после флударабина фосфата. Это характерно как для максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции (AUC). Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не изменяются.
Несовместимость
Приготовленный р-р не смешивать с другими лекарственными средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

применение флударабина фосфата в высоких дозах вызывает необратимое поражение ЦНС с такими проявлениями, как слепота, коматозное состояние и летальный исход. Передозировка также может вызывать тяжелую тромбоцитопению и нейтропению вследствие угнетения функции костного мозга.
Специфический антидот флударабина неизвестен. При передозировке препарат отменяют и назначают поддерживающее лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C. Р-р для инфузии, приготовленный путем разведения Флударабина «Эбеве», физически и химически стабилен по меньшей мере на протяжении 28 сут при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте (в холодильнике) или при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения р-р для инфузии необходимо вводить сразу же после приготовления.