Флуконазол - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВ’Я

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить флуконазолу 50 мг або 100 мг, або 150 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; повідон; кальцію стеарат; оболонка капсули містить чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований) (всі дозування), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 50 мг) або титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), хіноліновий жовтий (Е 104), желатин (дозування 100 мг) або діамантовий синій (E 133), хіноліновий жовтий (E 104), жовтий захід FCF (Е 110), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 150 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришкою білого кольору (дозування 50 мг) або жовтого кольору (дозування 100 мг), або зеленого кольору (дозування 150 мг). На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства – ЗT. Вміст капсул – порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450 (CYP), що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та у клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад, C. кrusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т_½ флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т_½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів  із  нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) Т_½ збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування таких захворювань у дорослих, як:

– криптококовий менінгіт;

– кокцидіоїдомікоз;

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія є недоцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є недоцільною;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоцільним.

Профілактика таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

– кандидозні інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Препарат застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), як наслідок можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором CYP2C9 та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP2С19. Окрім зафіксованих та описаних взаємодій, які наведені нижче, існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4, при одночасному застосуванні їх із флуконазолом. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв’язку з тривалим Т_½ флуконазолу його пригнічувальна дія на ферменти зберігається протягом 4-5 діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу у дозі 400 мг та альфентанілу у дозі 20 мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC₁₀ (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелена) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3,7 та 2,2 разу відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 4,4 та 2,3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) і целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 разу. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус:  флуконазол  може  підвищувати  концентрації  такролімусу у сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S–(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_min на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу із пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т_½. Рекомендується проводити частий контроль цукру у крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення С_max та AUC_τ вориконазолу у середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю, і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса–Джонсона та синдром Лайєлла. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипи, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипи на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

CYP. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовувати перорально. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослим.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.

– Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримувальна доза – 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії після отримання негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії становить 2 тижні.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримувальна доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивних вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз у 3 дні. Усього слід  застосувати   3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримувальну дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3-6 місяців та 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною і залежить від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.

Дозування препарату для дітей із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років. Враховуючи масу тіла дитини та пубертатний розвиток лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. При застосуванні доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям досягається порівнянна системна експозиція.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років. Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримувальна доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6-12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).

Пацієнти літнього віку. Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу
50-400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без діалізу)	50 %
Регулярний діаліз	100 % після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді, коли вони вже здатні проковтнути капсулу, зазвичай у віці від 5 років.  

Передозування.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка і підтримувальна терапія). Флуконазол виводиться в основному з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, свербіж, медикаментозний дерматит, кропив’янка, підвищене потовиділення, синдром Лайєлла, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів порівнянні з такими у дорослих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули по 50 мг або 100 мг № 7, № 10 у блістері у коробці або по 150 мг № 12, № 13, № 3, № 7 у блістері у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю «Фармацевтична компанія «Здоров’я».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 61013, м. Харків, вул. Шевченка, 22.

флуконазол является производным триазола с фунгистатическим эффектом, который специфически ингибирует синтез эргостерола в клетках грибов, угнетая ферменты системы цитохрома Р450. Это приводит, как считают, к возникновению дефектов в клеточной мембране. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans, Cryptococcus spp. и дерматофиты. Candida krusei, Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол неэффективен относительно лечения инфекций, вызванных видами Aspergillus.
После перорального применения флуконазол хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность — около 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается через 4–5 дней при приеме 1 раз в сутки. Если в 1-й день лечения принять ударную (в 2 раза выше, чем обычная) дозу флуконазола, такая концентрация достигается уже на 2-й день. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. После применения 200 мг флуконазола максимальная концентрация в плазме крови составляет 4,6 мг/л, равновесная концентрация в плазме крови через 15 дней — 10 мг/л. После применения 400 мг флуконазола максимальная концентрация в плазме крови составляет 9 мг/л, равновесная концентрация в плазме крови через 15 дней — 18 мг/л.

Объем распределения флуконазола отвечает общему содержанию воды в организме, он легко проникает во все жидкости организма и через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). Концентрация в слюне соответствует концентрации в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в СМЖ составляет 80% соответствующей концентрации в плазме крови.

В роговом пласте, эпидермисе кожи концентрации флуконазола выше, чем в сыворотке крови. Флуконазол кумулируется в роговом пласте кожи. При приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом пласте после 2 доз составила 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема 2-й дозы — 7,1 мкг/г.
Флуконазол выводится главным образом почками. Около 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не установлены. Период полувыведения из плазмы крови составляет 30 ч.
У детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Период полувыведения у детей и подростков в возрасте 5–15 лет — 15,2–17,6 ч.

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие формы этой инфекции (например легочные, кожные). Профилактика криптококкоза у больных СПИДом, пациентов после трансплантации органов, которые получают терапию иммуносупрессантами.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (поражение брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей).

Профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают цитостатическую и иммуносупрессивную терапию и склонны к таким инфекциям вследствие химио- или лучевой терапии.
Кандидоз слизистых оболочек: ротоглотки, пищевода, неинвазивный бронхолегочный кандидоз, кандидурия, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (вызванный использованием зубных протезов). Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.

Генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, и кандидозный баланит. Профилактическое применение с целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза.

Дерматомикозы — микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай, эпидермофития ногтей (онихомикоз) и кандидозные поражения кожы.

Эндемические микозы — кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормально функционирующей иммунной системой.

суточная доза Кандизола зависит от этиологии и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многоразового приема препарата, следует продолжать до полного исчезновения клинических и лабораторных признаков заболевания. Пациенты со СПИДом и криптококковым менингитом или с рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии для предупреждения рецидивов.
Капсулы принимают до или во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, затем продолжают лечение, применяя дозы 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность терапии обычно составляет 6–8 нед.

С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать длительно.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивной кандидозной инфекции доза, как правило, составляет 400 мг в первые сутки, а далее — по 200 мг/сут. В зависимости от степени выраженности клинического эффекта дозу можно повысить до 400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от клинического эффекта.

При орофарингеальном кандидозе обычная доза составляет 50–100 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. Если необходимо, терапию можно продолжить пациентам с иммунодефицитными состояниями.

Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после полного курса основной терапии Кандизол можно назначить в дозе 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с использованием зубных протезов, обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
При других кандидозных инфекциях слизистой оболочки (кандидозный эзофагит, неинвазивная бронхолегочная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый кандидоз и др.), за исключением генитального кандидоза, обычная эффективная доза составляет 50–100 мг/сут в течение 14–30 дней.
При вагинальном кандидозе Кандизол принимают однократно в дозе 150 мг.
Для снижения частоты возникновения повторного вагинального кандидоза можно применять дозу 150 мг 1 раз в месяц. Продолжительность лечения определяется индивидуально, но должна составлять 4–12 мес.

Для лечения кандидозного баланита флуконазол применяют однократно в дозе 150 мг.

Для профилактики кандидоза рекомендованная доза Кандизола составляет 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.

При наличии высокого риска генерализованной инфекции (например, у больных с подозрением на выраженную и длительную нейтропению) рекомендованная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Кандизол назначают за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжают лечение еще в течение 7 сут после того, как количество нейтрофилов увеличилось до 1000 клеток в 1 мм³.
При кожных инфекциях, которые включают разноцветный лишай, микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз и кандидозные поражения кожи, рекомендованная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю. Обычно лечение продолжается в течение 2–4 нед, но при микозе стоп может длиться до 6 нед.

При онихомикозе (микоз ногтей) рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение нужно продолжать, пока пораженный ноготь не заменится (вырастет здоровый). Период восстановительного роста ногтей рук и ног в норме длится 3–6 и 6–12 мес соответственно. Этот процесс может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента.
При системных эндемических микозах флуконазол назначают в дозе 200–400 мг/сут. Лечение может продолжаться до 2 лет.

Дети. Пероральное применение в виде капсул возможно у детей в возрасте старше 5 лет, в дозе 150 мг — у детей в возрасте старше 16 лет.

Продолжительность терапии у детей, как и при соответствующих инфекциях у взрослых, определяют индивидуально в зависимости от клинического и антимикотического эффекта флуконазола.

У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Кандизол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут. С целью более быстрого достижения равновесных концентраций флуконазола в сыворотке крови в первый день может быть назначена доза 6 мг/кг/сут.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендованная доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с угнетенным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химио- или лучевой терапии, флуконазол назначают по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении.

Лица пожилого возраста. Если функция почек не нарушена, следует рекомендовать обычный режим дозирования. Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) режим дозирования должен соответствовать приведенному ниже.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме менять дозу не следует. Больным (в том числе детям) с нарушением функции почек при многоразовом применении препарата необходимо в первый день ввести ударную дозу, которая составляет 50–400 мг.

После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендованной дозы
50	100%
11–50 (без диализа)	50% — каждые 24 ч  или 100% — каждые 48 ч
При хроническом диализе	100% после каждой процедуры диализа

 

 

индивидуальная повышенная чувствительность к флуконазолу или вспомогательным веществам, или другим азольным соединениям.
Пациентам, принимающим флуконазол, противопоказано назначение цизаприда, терфенадина, астемизола, пимозида и хинидина.

Общие: утомляемость, недомогание, астения, озноб.
Со стороны ЦНС: головная боль, редко — судороги, головокружение, парестезия, тремор.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, зуд, очень редко — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея.
Со стороны желчевыделительной системы: токсические поражения печени, повышение уровней АлАТ и AсАT, ЩФ.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая ангионевротический отек, опухание лица и зуд кожи, крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала Q–T, желудочковая аритмия.
Чаще всего побочные явления возникали у ВИЧ-инфицированных пациентов.

в единичных случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими поражениями печени (главным образом у лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями). В случае возникновения гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, не отмечена явная зависимость их от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом изменяются показатели функции печени. При появлении клинических признаков поражения печени препарат необходимо отменить.

Во время лечения Кандизолом у больных очень редко отмечали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с лечением флуконазолом, препарат следует отменить.

При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями эти пациенты требуют пристального наблюдения, и при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы препарат отменяют.
В единичных случаях, как и для других азолов, зарегистрированы анафилактические реакции.

Отдельные азолы, включая флуконазол, увеличивают интервал Q–T на ЭКГ.
Лицам с потенциальной склонностью к аритмии флуконазол следует назначать с осторожностью.

Препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Лечение можно начинать до получения результатов микологических лабораторных исследований, но при их получении необходима соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

Дети. Пероральное применение препарата в виде капсул возможно у детей в возрасте старше 5 лет, в дозе 150 мг — в возрасте старше 16 лет.
Применение в период беременности или кормления грудью. Флуконазол в рекомендованных дозах не следует применять в период беременности, даже в коротких схемах лечения, за исключением случаев развития опасных для жизни грибковых инфекций, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Флуконазол проникает в грудное молоко. Кормление грудью можно продолжать после одноразового применения 200 мг Кандизола или в более низкой дозе. После повторного применения или после приема флуконазола в высокой дозе кормление грудью необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Не влияет.

Противопоказанные комбинации флуконазола с нижеследующими препаратами

Цизаприд — при одновременном применении с флуконазолом возможны нарушения сердечной функции, включая двунаправленную желудочковую тахикардию. Сочетанное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.
Астемизол, терфенадин — в связи с возникновением серьезной сердечной аритмии, увеличением интервала Q–T одновременное применение этих препаратов с флуконазолом противопоказано.

Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм флуконазола
Гидрохлоротиазид — тиазидные диуретики могут приводить к повышению концентраций флуконазола в плазме крови на 40%.

Рифампицин — одновременный прием флуконазола и рифампицина приводит к сокращению периода полувыведения флуконазола.

Влияние флуконазола на метаболизм других лекарственных средств
Флуконазол является потенциальным ингибитором изоэнзима CYP 2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором CYP 3A4.

При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения концентраций в плазме крови других лекарственных препаратов, которые метаболизируются CYP 2C9 или CYP 3A4 (например алкалоидов спорыньи, хинидина, альфентанила, амитриптилина). Фермент-ингибирующий эффект флуконазола может длиться еще 4–5 дней после окончания лечения.

Антикоагулянты — одновременное применение флуконазола во время лечения варфарином в 2 раза увеличивало протромбиновое время.

Бензодиазепины — одновременное применение флуконазола с мидазоламом или триазоламом увеличивает период полувыведения последних, поэтому наблюдали потенцированный и пролонгированный эффект бензодиазепинов.
Антагонисты кальциевых каналов — дигидропиридины, включая нифедипин, никардипин, амлодипин и фелодипин, — метаболизируются посредством CYP 3A4. При одновременном применении с флуконазолом возможно повышение их концентрации в сыворотке крови.

Карбамазепин — в связи с ингибирующим влиянием флуконазола на CYP 3A4 одновременное применение с карбамазепином может привести к повышению уровня последнего в плазме крови.

Циклоспорин — флуконазол в дозе 200 мг обусловливает клинически значимое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови.

Галофантрин — препараты, ингибирующие CYP 3A4, приводят к замедлению метаболизма галофантрина.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — одновременное применение флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, симвастатин, флувастатин) повышает риск развития миопатии.

Лозартан — одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению концентрации лозартана и снижению концентрации его активного метаболита в плазме крови.

Пероральные контрацептивы — флуконазол в дозе 50–200 мг существенно не влиял на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения.

Фенитоин — при сочетанном применении флуконазола и фенитоина концентрация последнего повышается, поэтому необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови и при необходимости корригировать его дозу.

Преднизон — пациентам, у которых применяли продолжительную терапию флуконазолом сочетанно с преднизоном, при отмене флуконазола необходим тщательный контроль относительно признаков недостаточности надпочечников.

Рифабутин — сочетанное применение флуконазола с рифабутином приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови.

Препараты сульфонилмочевины — флуконазол при одновременном приеме увеличивал период полувыведения хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и тольбутамида у здоровых добровольцев.

Такролимус — при сочетанном применении флуконазола и такролимуса описаны случаи повышения нефротоксичности последнего.

Теофиллин — флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме крови. При лечении флуконазолом больных, применяющих теофиллин в высоких дозах, необходимо наблюдать за возникновением симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует корригировать надлежащим образом.

Триметрексат — флуконазол угнетает метаболизм триметрексата и служит причиной повышения его концентрации в плазме крови.

Зидовудин — результаты кинетических исследований свидетельствуют о повышении уровня зидовудина, который был связан со снижением преобразования последнего в его основной метаболит. Больные, применяющие такую комбинацию, требуют наблюдения с целью выявления побочного действия зидовудина.

Лекарственные средства, которые удлиняют Q–T-интервал, — флуконазол может индуцировать увеличение Q–T-интервала, поэтому при применении его с препаратами, которые пролонгируют Q–T-интервал, необходим тщательный мониторинг пациентов, поскольку нельзя исключить аддитивных эффектов.

Амфотерицин В — учитывая механизм действия обеих противогрибковых препаратов, не исключен антагонизм между амфотерицином В и флуконазолом. Клинический эффект такого антагонизма не известен.

Абсорбционные свойства флуконазола при приеме одновременно с пищей, циметидином, антацидами и применении одновременно с общим облучением всего организма после трансплантации костного мозга, практически не изменяются. Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили, поэтому такое взаимодействие является потенциально возможным.

Симптомы: галлюцинации, тошнота, рвота, диарея.
Лечение: флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%. Терапия симптоматическая.

при температуре не выше 25 °С.

Другие лекарства на основе флуконазола:

• Дифлюкан
• Дифлюзол
• Флуконорм