Флюкорик - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФЛЮКОРИК

(FLUCORIC)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: fluconazole; 2,4-дифтор-α,α¹-біс (1H-1,2,4-триазол-1-ілметил) бензиловий спирт;  

основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 50 мг – блакитні/блакитні двостулкові тверді желатинові капсули розміру 4, з написом “RANBAXY” чорними харчовими чорнилами на ковпачку і на корпусі капсули, капсули містять порошок білого або майже білого кольору;

капсули по 100 мг - блакитні/блакитні двостулкові тверді желатинові капсули розміру 2, з написом “RANBAXY” чорними харчовими чорнилами на ковпачку і на корпусі капсули, капсули містять порошок білого або майже білого кольору;

капсули по 150 мг - блакитні/блакитні двостулкові тверді желатинові капсули розміру 1, з написом “RANBAXY” чорними харчовими чорнилами на ковпачку і на корпусі капсули, капсули містять порошок білого або майже білого кольору;

склад: 1 капсула містить флюконазолу 50 мг, або 100 мг, або 150 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, силікагель колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат.

Форма випуску.   Капсули.

Фармакологічна група. Протигрибкові   засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код АТС J02A С 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Флюконазол є високо вибірковим інгібітором С-14α-диметилювання стеринів фунгального цитохрому Р₄₅₀. Втрата нормальних стеринів корелює з накопиченням 14-альфа-метил стеринів у грибках та відповідає за фунгістатичну активність флюконазолу. Встановлена активність препарату при опортуністичних мікозах, зокрема спричинених: Candida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин з пригніченим імунітетом;  Cryptococcus neoformans, Micrоsporum spp. і Trichophyton spp. Виявлена також активність флюконазолу в моделях ендемічних мікозів у тварин, включаючи інфекції, спричинені Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, і Histoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом. Є повідомлення про розвиток суперінфекції, спричиненої деякими грибами роду Candida spp., нечутливими до флюконазолу (наприклад Candida krusei).

Фармакокінетика. Флюконазол добре всмоктується та поширюється по організму при введенні різними шляхами. У здорових добровольців біодоступність перорально введеного флюконазолу перевищує 90% порівняно з внутрішньо венним введенням. Пікова концентрація в плазмі (С_max) у здорових добровольців натщесерце відмічається   через 1 - 2 год після введення, час напів виведення з плазми – приблизно 30 год (від 20 до 50 год). У здорових добровольців одноразове введення пероральної 400 мг дози флюконазолу натщесерце дає середню С_max 6,72 мкг/мл (від 4,12 до 8,08 мкг/мл), та після однієї дози від 50 до 400 мг флюконазолу його концентрація в плазмі та площа під кривою «концентрація-час» (AUC)   пропорціональні дозі. Стала концентрація в плазмі крові досягається в межах 5 - 10 днів після прийому пероральних доз 50 - 400 мг, що приймалися один раз на добу. Введення в перший день лікування ударної дози, яка вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дає концентрацію в плазмі, що є близькою до сталої вже на другий день. Уявний обсяг розподілу флюконазолу наближається   до загального обсягу   води в організмі. Зв’язування з білками плазми низьке (11 - 12%). Після одноразового або багаторазового введення протягом 14 діб флюконазол проникає у всі рідини організму (дивись таблицю нижче). У здорових добровольців концентрація флюконазолу в слині була рівною або ледь вищою за його концентрації у плазмі незалежно від дози, шляху або тривалості введення. У пацієнтів з бронхоектазами концентрація флюконазолу у мокротинні після однієї 150 мг пероральної дози дорівнювала   концентрації у плазмі через 4 та 24 год після введення. У пацієнтів з грибковим менінгітом концентрація флюконазолу в спинномозковій рідині становила приблизно 80% від концентрації у плазмі.

*    відносно концентрації у плазмі у пацієнтів з нормальною функцією нирок;

#     незалежно від ступеня запалення м’якої   оболонки головного мозку.

Флюконазол виводиться головним чином за рахунок екскреції нирками; при цьому майже 80% введенної дози з’являються у сечі у вигляді незміненого препарату, та 11% дози екскретуються як метаболіти. На фармакокінетику флюконазолу помітний вплив має зниження ниркової функції. Існує зворотна залежність між періодом напів виведення та кліренсом креатині ну. Зниження дози флюконазолу може знадобитися у пацієнтів з порушеною   функцією нирок. Тригодинний сеанс гемодіалізу знижує рівень флюконазолу в плазмі приблизно на 50%.

Фармакокінетика препарату у дітей.

Геріатрія.

Фармакокінетичне дослідження, що було проведено у 22 суб’єктів 65 років та більше, які приймали одну 50 мг пероральну дозу флюконазолу (10 з цих пацієнтів одночасно приймали діуретики), показало, що  C_max у них становить 1,54 мкг/мл та досягається через 1,3 г після введення. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг· г/мл, а середній період напів виведення 46,2 г. Ці значення фармакокінетичних параметрів є вищими, ніж відповідні значення, про які повідомлялося для здорових молодих дорослих добровольців. Одночасне введення діуретиків істотним чином не впливало ні на AUC, ні на C_max. Таким чином, зміни у розподілі флюконазолу в осіб літнього віку пов’язані зі зниженою нирковою функцією у цій віковій групі.

Показання для застосування.

Капсули по 150 мг:

– генітальний кандидоз, у тому числі вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, кандидозний баланіт.

Капсули по 50 мг та по 100 мг:

– кандидоз слизових оболонок, включаючи орофарингеальний та езофагеальний кандидози, неінвазивні бронхо-легеневі інфекції, кандидурії, слизово-шкірний та хронічний пероральний атрофічний кандидоз, шкірний кандидоз;

– мікози шкіри, включно мікози стоп, тіла, промежини, Pityriasis versicolor та шкірні кандидозні інфекції;

– кандидозні інфекції у пацієнтів із злоякісними новооутвореннями, у відділеннях інтенсивної терапії; можуть лікуватися пацієнти, які приймають цитотоксичну або імуносупресивну терапію;

– криптококоз, включно криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легеневі, шкірні); препарат може призначатися пацієнтам зі СНІДом, трансплантованими органами або іншими чинниками імуносупресії; капсули Флюкорику можуть використовуватись як підтримуюча терапія для профілактики рецидиву криптококової інфекції у пацієнтів зі СНІДом;

– для профілактики грибкових інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом, у яких ризик таких інфекцій є підвищеним як наслідок нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, включаючи пацієнтів після трансплантації кісткового мозку.

Спосіб застосування та дози. Зразки для проведення мікро біологічного або інших лабораторних досліджень необхідно відбирати для лікування для підвищення вірогідності виділення та ідентифікування хвороботворних мікро організмів. Лікування можна починати до отримання результатів посіву та інших лабораторних досліджень; однак після отримання цих результатів проти інфекційне лікування слід відповідно відрегулювати.

Добова доза Флюкорику залежить від локалізації та тяжкості грибкової інфекції. Для лікування більшості випадків вагінального кандидозу достатньо одноразового прийому препарату. Лікування тих видів інфекції, які потребують багаторазового введення препарату, має тривати доти, допоки клінічні параметри лабораторних тестів не продемонструють, що активна грибкова інфекція вилікувана. Недостатня тривалість лікування може призвести до рецидиву активної інфекції. Пацієнти зі СНІДом та криптококовим менінгітом звичайно потребують підтримуючої терапії для запобігання рецидиву.

Дорослі та діти віком від 16 років.

1. Кандидозний вагініт або баланіт – одна 150 мг пероральна доза.

2. Канидоз слизових оболонок:

– орофарингеальний кандидоз – звичайна доза становить 50 мг 1 раз на день протягом 7 - 14 днів; лікування звичайно не повинно перевищувати 14 діб, окрім як   у пацієнтів з сильно ослабленим імунітетом;

– при атрофічному пероральному кандидозі, пов’язаному із зубними протезами, – звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів та проводиться одночасно з призначенням місцевих антисептичних засобів;

– при інших кандидозних інфекціях, крім генітальних (див. вище), наприклад езофагіти, неінвазивні бронхолегеневі інфекції, кандидурії, слизово-шкірні кандидози, звичайна ефективна доза препарату становить 50 - 100 мг на добу протягом 14 - 30 діб. У тяжких випадках кандидозних інфекцій слизових оболонок доза може бути збільшена   до 100 мг на добу.

3. При tinea pedis (трихофітія стоп), tinea corporis (трихофітія гладкої шкіри), tinea cruris (трихофітія промежини) та шкірних інфекціях, спричинених родом Candida, рекомендована доза Флюкорику становить 50 мг 1 раз на добу. Звичайна тривалість лікування 2 - 4 тижні, але трихофітія стоп може вимагати терапії до 6 тижнів. Тривалість приймання препарату не має перевищувати  6 тижнів.

4. При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних інфекціях спочатку препарат застосовують внутрішньо венно, а потім переходять на лікування капсулами. Звичайна доза препарату становить 400 мг у перший день, а потім 200 мг на добу. Залежно від клінічної реакції доза може бути збільшена до 400 мг на добу. Тривалість лікування залежить від ефективності терапії.

5. При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях іншої локалізації спочатку препарат застосовують внутрішньо венно, а потім переходять на лікування капсулами. Звичайна доза Флюкорику становить 400 мг у першу добу, а потім 200 - 400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування криптококових інфекцій залежить від клінічної та мікологічної ефективності та становить звичайно, як мінімум, 6 - 8 тижнів при криптококовому менінгіті. Для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів зі СНІДом, після того як пацієнт прийме повний курс первинної терапії, капсули Флюкорику можуть прийматися протягом тривалого часу в добовій дозі 200 мг.

6. Для профілактики грибкових інфекцій у пацієнтів з порушеннями імунітету, у яких ризик таких інфекцій   є підвищеним внаслідок нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, доза препарату становить 50 - 400 мг 1 раз на добу та встановлюється з урахуванням оцінки ризику розвитку грибкової інфекції. Для пацієнтів з високим ризиком системної інфекції, наприклад пацієнтів, у яких очікується значна або тривала   нейтропенія, така як при пересадці кісткового мозку, рекомендована доза становить 400 мг 1 раз на добу. Прийом Флюкорику слід починати за кілька днів до очікуваного початку нейтропенії та продовжувати ще 7 днів після того, як кількість нейтрофілів підвищиться до 1000 клітин у мм³.

Діти від 6 років.

Як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної реакції. Флюкорик приймають щодня 1 раз на добу.

Рекомендована доза препарату при кандидозі слизових оболонок становить 3 мг на кг маси тіла на добу. Ударну дозу в 6 мг/кг можна призначати в перший день терапії для якнайшвидшого досягнення сталих рівнів препарату в крові.

Для лікування системного кандидозу та криптококових інфекцій спочатку препарату застосовують внутрішньо венно,   а   потім переходять на капсули. Рекомендована доза Флюкорику становить 6 - 12 мг на кг маси тіла на добу та залежить від тяжкості хвороби.

Для профілактики грибкових інфекцій у пацієнтів з порушеннями імунітету, у яких ризик таких інфекцій є підвищеним як наслідок нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, доза становить 3 - 12 мг/кг на добу залежно від ступеня та тривалості індукованої нейтропенії.

Незважаючи на велику кількість даних, що доводять терапевтичний ефект використання флюконазолу у дітей, поки що є тільки обмежені дані щодо застосування флюконазолу   при генітальному кандидозі у дітей, які не досягли 16-річного віку. Тому застосування препарату не рекомендується у разі, якщо протигрибкова терапія не є обов’язковою та за наявності відповідного альтернативного препарату.

Максимальна добова доза препарату для дітей не повинна перевищувати

400 мг. Через форму випуску капсули не рекомендується призначати дітям до 6 років.

Люди літнього віку.

Слід застосовувати звичайну дозу, якщо немає ознак порушення функції нирок. У пацієнтів з порушеною функцією нирок (кліренс креатині ну нижче 50 мл/мин) дозову схему варто коригувати, як наведено нижче.

Флюконазол виводиться з організму головним чином за рахунок екскреції нирками у незміненому вигляді. Немає необхідності в   регулюванні однодозової терапії вагінального кандидозу при наявності порушень функції нирок. У пацієнтів з порушеною функцією нирок, які будуть приймати флуконазол багаторазово, варто використовувати початкову ударну дозу 50 - 400 мг. Після такої ударної дози добова доза (відповідно до показань) має базуватися на даних у нижченаведеній таблиці:

Доза Флюкорику у пацієнтів з порушеною функцією нирок

Такі рекомендації відносно регулювання дози базуються на фармакокінетиці флюконазолу після багаторазового введення. Залежно від клінічного стану пацієнта може знадобитись подальша корекція дози. Якщо рівень креатині ну в сироватці є єдиним доступним показником ниркової функції, варто використовувати наступну формулу (яка враховує стать, масу тіла та вік пацієнта) для оцінки кліренсу креатині ну у дорослих:

чоловіки:

            маса тіла (кг) × (140 – вік)

КК =   ________________________________

           72 × рівень креатині ну (мг/100мл)

жінки: КК=0,85 × результат для чоловіків.

Хоча фармакокінетика флюконазолу не досліджувалась у дітей з нирковою недостатністю, зниження дози у таких детей може відбуватися параллельно з рекомендаціям дорослих. Наступною формулою можна користуватися для оцінки кліренсу креатині ну у дітей:

К × зріст (см)

-------------------------------------------

рівень креатині ну у сироватці (мг/100 мл)

(де К = 0,55 для дітей віком від 1 року).

Побічна дія.

З боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, судоми, порушення смаку.

З боку шкіри: висипання, свербіж; дуже рідко – алопеція, ексфоліативні шкірні порушення, включно   синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія.

З боку печінки: токсичний гепатит, який у поодиноких випадках у хворих з тяжкою супутньою патологією призводив до летальних наслідків, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця, печінкова недостатність.

Зміни лабораторних показників: підвищення лужної фосфатази,   білірубіну, печінкових ферментів (АЛаТ, АСТ), гіперхолестеринемія, гіпертри гліцеридемія, гіпокаліємія.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія та агранулоцит оз, тромбоцит опенія.

Алергічні реакції: анафілактичні реакції, такі як анафілактичний шок, ангіо невротичний набряк, кропив’янка.

З боку серцево-судинної системи: подовження інтервала Q-T, тріпотіння-мерехтіння шлуночків.

Інші: порушення смакових відчуттів.

Протипоказання. Гіпер чутливість до флюконазолу або будь-якого іншого інгредієнта препарату. Інформація про наявність перехресної гіпер чутливості між флюконазолом та іншими азолами   відсутня. Препарат не можна приймати одночасно з терфенадином або цисапридом. Вагітність і лактація.

Передозування.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка. Після госпіталізації стан хворого стабілізувався протягом 48 год.

Лікування: промивання шлунка та симптоматичне лікування; флюконазол екскретується переважно з сечею, тому форсований діурез може прискорити елімінацію препарату; сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень   флюконазолу в плазмі крові на 50%.

Особливості застосування. Прийом деякіх азолів, включаючи флюконазол, асоціювався з пролонгацією інтервала QT на электрокардіограмі. Під час пост маркетингових досліджень   спостерігались поодинокі випадки пролонгації інтервала QT та тріпотіння-мерехтіння шлуночків у пацієнтів, які приймають флюконазол. Такі повідомлення переважно стосувалися тяжко хворих пацієнтів з численними додатковими факторами ризику, такими як органічне ураження серця, порушення   балансу електролітів та   одночасний прийом інших медикаментів. Флюконазол слід приймати з обережністю пацієнтам з потенціально проаритмичними станами. Прийом флюконазолу асоціювався з поодинокими випадками серйозної печінкової токсичності, включаючи летальні випадки головним чином у пацієнтів з серйозними основними захворюваннями. У випадках асоційованої з флюконазолом гепатотоксичності не спостерігалось явної залежності від загальної добової   дози, тривалості лікування, статі або віку пацієнта. Гепато токсичність флюконазолу звичайно, але не завжди була оборотною після припинення   лікування. Пацієнтів, у яких під час лікування флюконазолом змінюються показники функції печінки, слід   контролю вати можливість розвитку найтяжчого ушкодження печінки. Прийом флюконазолу слід припинити, якщо розвиваються клінічні ознаки та симптоми захворювань печінки, які можуть бути пов’язані з флюконазолом. Під час лікування флюконазолом у пацієнтів у поодиноких випадках розвивалися ексфоліативні   шкірні порушення. Пацієнтів, у яких під час лікування флюконазолом розвиваються шкірні висипання, слід ретельно контролю вати та відміняти препарат, якщо наведені ураження прогресують.

Вплив на керування авто транспортом і роботу з небезпечними механізмами

Препарат не має впливу на здатність керувати авто транспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Пероральні гіпоглікемічні препарати. Клінічно істотна гіпоглікемія може посилитися при застосуванні флюконазолу разом із пероральними гіпоглікемічними препаратами; повідомлявся один летальний випадок від гіпоглікемії через комбіноване застосування флюконазолу і глібуриду. Флуконазол знижує метаболізм тол бутаміду, глібуриду і гліпізиду і підвищує концентрацію цих препаратів у плазмі.

Гідрохлортіазид. У дослідженні кінетичних взаємодій одночасний багаторазовий прийом гідрохлортіазиду здоровими добровольцями, які одночасно приймали флюконазол, призводив до підвищення концентрації флюконазолу в плазмі на 40%. Це не вимагає обов’язкової зміни дози флюконазолу у пацієнтів, котрі одночасно приймають діуретики, але при призначенні препарату про це слід пам’ятати.

Антикоагулянти. Протромбі новий час може зростати у пацієнтів, які одночасно приймають флюконазол і непрямі антикоагулянти типу кумарину. У пост маркетинговому досвіді, як і у разі інших азолових протигрибкових препаратів, про пов’язані з кровотечею явища (забій, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія і мелена) повідомлялося одночасно із відомостями про збільшення протромбі нового часу у пацієнтів, котрі приймають флюконазол одночасно з варфарином. Рекомендується передбачати ретельний моніторинг протромбі нового часу у пацієнтів, що приймають одночасно флюконазол і антикоагулянти типу кумарину.

Фенітоїн. Флюконазол підвищує концентрацію фенітоїну в плазмі. Рекомендується передбачати ретельний моніторинг концентрації фенітоїна у пацієнтів, які приймають флюконазол і фенітоїн.

Циклоспорин. Флюконазол може істотно підвищити рівень циклоспорину у пацієнтів, що перенесли трансплантацію нирки, при порушеній функції нирок або без такого порушення. Рекомендується передбачати ретельний моніторинг концентрації циклоспорину і креатині ну в сироватці у пацієнтів, які приймають одночасно флюконазол і циклоспорин.

Рифампін. Рифампін підсилює метаболізм флюконазолу, що може стати причиною підвищення дози флюконазолу, коли він приймається одночасно з рифампіном.

Теофілін. Флюконазол підвищує концентрацію теофіліну в сироватці. Рекомендується передбачати ретельний моніторинг концентрації теофіліну в сироватці у пацієнтів, що приймають одночасно флюконазол і теофілін.

Астемізол. Одночасний прийом флюконазолу і астемізолу, або інших препаратів, які метаболізуються   системою цитохрому Р₄₅₀, може асоціюватися з підвищеними рівнями цих препаратів у сироватці. За відсутності визначеної інформації, слід виявляти обережність при одночасному прийманні флюконазолу. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролю вати.

Рифабутин. Є повідомлення про розвиток увеїту у пацієнтів, яким флюконазол и рифабутин вводилися одночасно. Пацієнти, що приймають рифабутин і флуконазол одночасно повинні ретельно контролю ватися.

Одночасне призначення Флюконазолу та терфенадину протипоказане.

Одночасне призначення Флюконазолу та цисаприду протипоказане.

Такроліму. Були повідомлення про нефро токсичність у пацієнтів, які одночасно приймали флюконазол і такролімус. За пацієнтами, які приймають такролімус і флюконазол одночасно, слід ретельно спостерігати.

Короткодіючі бензодіазепіни. Після одночасного прийому мідазоламу і флюконазолу мало місце істотне підвищення концентрації мідазоламу в організмі. Якщо короткодіючі бензодіазепіни, що метаболізуються системою цитохрому Р₄₅₀, вводяться одночасно з флуконазолом, слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепіну; за станом таких пацієнтів слід відповідним чином спостерігати.

Етинілестрадіол/левоноргестрел. Флюконазол, що приймався одночасно з комбінованими пероральними контрацептивами, які містять етинілестрадіол і лівоноргестрел, спричинив загальне підвищення рівнів етинілест радіолу і лівоноргестрелу; проте у деяких пацієнтів відмічалося зниження рівнів етинілест радіолу і лівоноргестрелу на 47% і 33%, відповідно. Наявні   дані свідчать про те, що зниження у деяких пацієнтів значень AUC для етинілест радіолу і лівоноргестрелу найімовірніше є результатом випадковості.

Зидовудин. У двох фармакокінетичних дослідженнях були показані підвищені рівні зидовудину, найімовірніше спричинені уповільненням його перетворення на головний метаболіт. В одному дослідженні рівні зидовудину визначалися у пацієнтів зі СНІДом або СНІД-асоційованим комплексом до і після введення флюконазолу в дозі 200 мг/день протягом 15 днів. Було відмічене достовірне збільшення AUC зидовудину (20%). В іншому перехресному дослідженні рівні зидовудину визначалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. У два періоди, розділені 21 днем, пацієнти приймали 200 мг зидовудину кожні 8 год одночасно з флюконазолом 400 мг/добу або без нього протягом 7 днів. AUC зидовудину значно (на 74%) збільшувалася при одночасному прийомі флюконазолу. У пацієнтів, які приймають зидовудин і флюконазол одночасно, слід контролю вати можливість розвитку пов’язаних із зидовудином несприятливих реакцій.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. Капсули по 50 мг, 100 мг – за рецептом; капсули по 150 мг – без рецепта.

Упаковка. Капсули по 50 мг, 100 мг – у блістерах по 7 капсул, по 1 блістеру в картонній коробці; капсули по 150 мг – у блістерах по 1 капсулі, по 1 блістеру в коробці з картону.

Виробник. “Ранбаксі Лабораторіз Лімітед”.

Адреса. Industrial Area – 3, Dewas – 455001, India.

флуконазол является высоко избирательным ингибитором С-14α-деметилирования стеринов фунгального цитохрома Р450. Деметилирование клеток млекопитающих является менее чувствительным к угнетению флуконазолом. Следующая потеря нормальных стеринов коррелирует с накоплением 14-α-метилстеринов в грибах и отвечает за фунгистатическую активность флуконазола. Установлена активность препарата при оппортунистических микозах, в частности вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, Micrоsporum spp. и Trichophyton spp. Выявлена также активность флуконазола в моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Есть сообщения о развитии суперинфекции, вызванной некоторыми грибами рода Candida spp., нечувствительными к флуконазолу (Candida krusei).
Фармакокинетические свойства флуконазола подобны после перорального и в/в путей введения. У здоровых добровольцев биодоступность перорально принятого флуконазола на 90% превышает таковую при в/в введении. Максимальную концентрацию в плазме крови (С_max) у здоровых добровольцев натощак отмечают через 1–2 ч после введения, период полувыведения из плазмы крови — около 30 ч (от 20 до 50 ч). У здоровых добровольцев однократное пероральное введение флуконазола в дозе 400 мг натощак дает среднюю максимальную концентрацию в плазме крови 6,72 мкг/мл (от 4,12 до 8,08 мкг/мл), и после одной дозы от 50 до 400 мг флуконазола его максимальная концентрация в плазме крови и AUC пропорциональны дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в пределах 5–10 дней после приема перорально в дозе 50–400 мг, которые принимали 1 раз в сутки. Введение в 1-й день лечения ударной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную, дает концентрацию в плазме крови, близкую к постоянной, уже на 2-й день. Кажущийся объем распределения флуконазола приближается к общему объему воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). После однократного или многократного введения на протяжении 14 сут флуконазол проникает во все жидкости организма (таблица). У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равной или незначительно превышала его концентрацию в плазме крови независимо от дозы, пути или продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте после однократного перорального введения в дозе 150 мг равнялась концентрации в плазме крови через 4 и 24 ч после введения. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в СМЖ составляла около 80% концентрации в плазме крови.

*Относительно концентрации в плазме крови у пациентов с нормальной функцией почек; ^#независимо от степени воспаления мягкой оболочки головного мозга.
Флуконазол выводится главным образом за счет экскреции почками; при этом около 80% введенной дозы появляются в моче в виде неизмененного препарата, 11% дозы экскретируется в виде метаболитов. На фармакокинетику флуконазола заметное влияние оказывает снижение почечной функции. Существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. Снижение дозы флуконазола может понадобиться у пациентов с нарушенной функцией почек. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Фармакокинетика препарата у детей

Гериатрия
Результаты фармакокинетического исследования, проведенного с участием 22 лиц в возрасте ≥65 лет, которые принимали перорально однократно флуконазол в дозе 50 мг (10 из этих пациентов одновременно принимали диуретики), свидетельствуют, что C_max у них составляет 1,54 мкг/мл и наблюдается через 1,3 ч после введения. С_max составляла 76,4±20,3 мкг/мл, а период полувыведения — 46,2 ч. Эти значения фармакокинетических параметров являются более высокими, чем соответствующие значения, о которых сообщалось для здоровых взрослых добровольцев. Одновременное введение диуретиков не оказывало существенного влияния ни на период полувыведения, ни на C_max. Таким образом, изменения в распределении флуконазола у лиц пожилого возраста связаны со снижением почечной функции в этой возрастной группе.

1. Генитальный кандидоз, в том числе вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, кандидозный баланит. Следует пролечить обеих партнеров.
Кандидоз слизистой оболочки, включая орофарингеальный и эзофагеальный кандидоз, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, слизисто-кожный и хронический оральный атрофический кандидоз, кандидоз кожи.
2. Микоз кожи, включая микоз стоп, тела, промежности, Pityriasis versicolor и кандидоз кожи.
3. Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, которые могут включать перитонеальные инфекции, эндокардит, а также инфекции дыхательной и мочевыделительной системы.
4. Кандидозные инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями, в отделениях интенсивной терапии (могут лечиться больные, принимающие цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию).
5. Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (легочные, кожные); препарат можно назначать пациентам со СПИДом, трансплантированными органами или другими факторами иммуносупрессии; капсулы Флюкорика можно применять как поддерживающую терапию для профилактики рецидива криптококковой инфекции у пациентов со СПИДом.
6. Для профилактики грибковых инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом, у которых риск этих инфекций является повышенным вследствие нейтропении после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, включая пациентов после трансплантации костного мозга.
Образцы для проведения микробиологического или других лабораторных исследований необходимо отбирать до лечения для повышения достоверности выделения и идентификации болезнетворных микроорганизмов. Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований; однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответственно отрегулировать.

суточная доза Флюкорика зависит от локализации и тяжести грибковой инфекции. Для лечения вагинального кандидоза в большинстве случаев достаточно однократного приема препарата. Лечение тех видов инфекции, которые нуждаются во многократном введении препарата, необходимо продолжать до того времени, пока клинические параметры лабораторных тестов не подтвердят, что активная грибковая инфекция излечена. Недостаточная продолжительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции. Пациенты со СПИДом и криптококковым менингитом обычно нуждаются в поддерживающей терапии для предупреждения рецидива.
Взрослые и дети в возрасте старше 16 лет
1. Кандидозный вагинит или баланит — одна доза 150 мг перорально.
2. Кандидоз слизистой оболочки.
Орофарингеальный кандидоз — обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 7–14 дней; лечение обычно не должно превышать 14 сут, кроме пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.
При атрофическом оральном кандидозе, связанном с зубными протезами, обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней, лечение проводят одновременно с применением местных антисептических средств.
При других кандидозных инфекциях, кроме генитальных (см. выше) (эзофагиты, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, слизисто-кожные кандидозы), обычная эффективная доза препарата составляет 50–100 мг/сут на протяжении 14–30 дней. В тяжелых случаях кандидозных инфекций слизистой оболочки доза может быть повышена до 100 мг/сут.
3. При tinea pedis (трихофития стоп), tinea corporis (трихофития гладкой кожи туловища), tinea cruris (трихофития промежности) и кожных инфекциях, вызванных родом Candida, рекомендованная доза Флюкорика — 50 мг 1 раз в сутки. Обычная продолжительность лечения 2–4 нед, но при трихофитии стоп может потребоваться терапия до 6 нед. Продолжительность приема препарата не должна превышать 6 нед.
4. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях обычная доза препарата составляет 400 мг/сут 1 день, а потом — 200 мг/сут. В зависимости от клинической реакции доза может быть повышена до 400 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от эффективности терапии.
5. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях иной локализации обычная доза Флюкорика — 400 мг/сут 1 день, а затем — 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения у пациентов с криптококковой инфекцией зависит от клинической и микологической эффективности и составляет минимум 6–8 нед при криптококковом менингите. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов со СПИДом после того, как пациент получает полный курс первичной терапии, капсулы Флюкорика можно принимать на протяжении продолжительного времени в суточной дозе 200 мг.
6. Для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нарушениями иммунитета, у которых риск развития этих инфекций является повышенным вследствие нейтропении после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, доза препарата составляет 50–400 мг 1 раз в сутки и устанавливается с учетом оценки риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском возникновения системной инфекции (у которых можно ожидать значительную или продолжительную нейтропению, как при пересадке костного мозга) рекомендованная доза — 400 мг 1 раз в сутки. Прием Флюкорика необходимо начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать еще 7 дней после того, как количество нейтрофильных гранулоцитов повысится до 1000 клеток в 1 мм³.
Дети в возрасте старше 6 лет
Как и при подобных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции. Флюкорик принимают ежедневно 1 раз в сутки.
Для детей с нарушенной функцией почек дозирование приведено в разделе «Применение у пациентов с нарушенной функцией почек».
Рекомендованная доза препарата при кандидозе слизистой оболочки — 3 мг/кг/сут. Ударную дозу в 6 мг/кг массы тела можно назначать в 1-й день терапии для более быстрого достижения постоянного уровня препарата в крови.
Для лечения пациентов с системным кандидозом и криптококковой инфекцией рекомендованная доза Флюкорика — 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нарушениями иммунитета, у которых риск развития этих инфекций является повышенным вследствие нейтропении после цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, доза составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении.
Несмотря на большое количество данных, доказывающих терапевтический эффект использования флуконазола у детей, пока имеются только ограниченные сведения относительно применения флуконазола при генитальном кандидозе у детей, не достигших 16-летнего возраста. Поэтому использование препарата не рекомендуется в случае, если противогрибковая терапия не является обязательной и при наличии альтернативного препарата.
Максимальная суточная доза препарата для детей не должна превышать 400 мг. Капсулы не рекомендуется назначать детям в возрасте младше 6 лет.
Лица пожилого возраста
Препарат применяют в обычной дозе, если нет признаков нарушения функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) схему дозирования следует откорректировать, как приведено ниже.
Флуконазол выделяется из организма в основном почками в неизмененном виде. Нет необходимости в регулировании терапии при введении однократной дозы при лечении пациенток с вагинальным кандидозом при наличии нарушений функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек, которые будут принимать флуконазол многократно, следует использовать начальную ударную дозу 50–400 мг. После этой ударной дозы суточная доза должна основываться на данных, представленных в нижеприведенной таблице:
Доза Флюкорика у пациентов с нарушенной функцией почек:

Эти рекомендации относительно регулирования дозы базируются на фармакокинетике флуконазола после многократного введения. В зависимости от клинического состояния пациента может понадобиться дальнейшая коррекция дозы.
Если уровень креатинина (УК) в сыворотке крови является единым доступным показателем почечной функции, следует использовать следующую формулу (которая учитывает пол, массу тела и возраст пациента) для оценки клиренса креатинина (КК) у взрослых:
Мужчины:

Женщины: КК=0,85 • результат для мужчин.
Хотя фармакокинетика флуконазола не исследована у детей с почечной недостаточностью, снижение дозы у этих детей происходит параллельно рекомендациям для взрослых. Следующей формулой можно пользоваться для оценки клиренса креатинина у детей:

где К = 0,55 для детей в возрасте старше 1 года.

гиперчувствительность к флуконазолу или другому ингредиенту препарата (перекрестная гиперчувствительность между флуконазолом и другими азолами отсутствует). Препарат нельзя принимать одновременно с терфенадином или цизапридом.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, судороги, нарушение вкуса.
Со стороны кожи: сыпь, зуд; очень редко — алопеция, эксфолиативные кожные нарушения, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия.
Со стороны печени: токсический гепатит, который в единичных случаях у больных с тяжелой сопутствующей патологией приводил к летальным исходам; гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны лабораторных показателей: повышение ЩФ, билирубина, печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция, такая как анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала Q–T, трепетание-фибрилляция желудочков.
Другие: нарушение вкусовых ощущений.

прием некоторых азолов, включая флуконазол, ассоциировался с пролонгацией интервала Q–T на ЭКГ. Во время постмаркетингового исследования отмечали единичные случаи пролонгации интервала Q–T и трепетание-фибрилляцию желудочков у пациентов, принимающих флуконазол. Эти сообщения преимущественно касались тяжелобольных с многочисленными факторами риска (органическое поражение сердца, нарушение баланса электролитов, одновременный прием других лекарственных средств). Флуконазол необходимо принимать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Прием флуконазола ассоциировался с единичными случаями серьезной печеночной интоксикации, включая летальные случаи (у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями).
В случаях ассоциированной с флуконазолом гепатотоксичности не выявлено явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности лечения, пола или возраста пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно, но не всегда, была обратимой после прекращения лечения. Пациенты, у которых в период лечения флуконазолом появляются аномальные результаты тестов функционирования печени, требуют наблюдения для предупреждения развития более тяжелого повреждения печени. Прием флуконазола отменяют, если развиваются клинические признаки и симптомы заболеваний печени, которые могут быть связаны с флуконазолом. В период лечения флуконазолом в единичных случаях развивались эксфолиативные кожные нарушения. Пациенты, у которых в ходе лечения флуконазолом развивается кожная сыпь, требуют тщательного наблюдения и необходимо отменять препарат, если поражения прогрессируют.
Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.

Пероральные гипогликемизирующие препараты. Клинически значимая гипогликемия может усилиться при использовании флуконазола с пероральными гипогликемизирующими препаратами; имеется сообщение об 1 летальном случае вследствие гипогликемии в связи с комбинированным применением флуконазола и глибенкламида. Флуконазол снижает метаболизм толбутамида, глибенкламида и глипизида и повышает концентрацию этих препаратов в плазме крови.
Гидрохлоротиазид. Одновременный многократный прием гидрохлоротиазида и флуконазола у здоровых добровольцев обусловливал повышение концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Не требуется изменения дозы флуконазола у пациентов, принимающих диуретики, но при назначении препарата об этом следует помнить.
Антикоагулянты. Протромбиновое время может увеличиться у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и такие антикоагулянты, как кумарин. В постмаркетинговом исследовании, как и в случае применения других азоловых противогрибковых препаратов, связанные с кровотечением явления (ушиб, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена) были связаны с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимающих флуконазол сочетанно с варфарином. Рекомендуется проводить мониторинг протромбинового времени у больных, одновременно принимающих флуконазол и такие антикоагулянты, как кумарин.
Фенитоин. Флуконазол повышает концентрацию фенитоина в плазме крови. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина при одновременном применении этих препаратов.
Циклоспорин. Флуконазол может повышать уровень циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, при нарушении функции почек или без такого нарушения. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации циклоспорина и креатинина в сыворотке крови у пациентов, принимающих одновременно флуконазол и циклоспорин.
Рифампицин усиливает метаболизм флуконазола. В зависимости от клинических обстоятельств следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола, когда его принимают одновременно с рифампицином.
Теофиллин. Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг концентрации теофиллина в сыворотке крови при сочетанном применении этих препаратов.
Астемизол. Одновременный прием флуконазола и астемизола, или других препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, может ассоциироваться с повышенными уровнями этих препаратов в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении флуконазола и астемизола, контролировать состояние пациента.
Рифабутин. Имеются сообщения о развитии увеита у пациентов, которым флуконазол и рифабутин вводили одновременно. Пациенты, принимающие эти препараты сочетанно, требуют тщательного наблюдения.
Одновременное применение Флуконазола и терфенадина или цизаприда противопоказано.
Такролимус. Имеются сообщения о признаках нефротоксичности у больных, одновременно принимавших флуконазол и такролимус. Пациенты, принимающие такролимус и флуконазол сочетанно, требуют тщательного наблюдения.
Краткодействующие бензодиазепины. После одновременного приема мидазолама и флуконазола происходило существенное повышение концентрации мидазолама в организме. Если краткодействующие бензодиазепины, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, вводятся одновременно с флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепина; пациенты требуют наблюдения.
Этинилэстрадиол/левоноргестрел. Флуконазол, который принимали одновременно с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, вызывал повышение уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела. Тем не менее, у некоторых пациентов отмечали снижение уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела на 47 и 33% соответственно (снижение, вероятно, является результатом случайности).
Зидовудин. В двух фармакокинетических исследованиях установлено повышение уровня зидовудина, вероятно, вызванное замедлением его превращения в главный метаболит. В одном исследовании уровень зидовудина определяли у пациентов со СПИДом или СПИД-ассоциированным комплексом до и после введения флуконазола в дозе 200 мг/сут на протяжении 15 дней. Отмечено достоверное повышение AUC зидовудина в плазме крови на 20%.
В другом перекрестном исследовании уровень зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. В два периода, разделенные 21 днем, пациенты принимали 200 мг зидовудина каждые 8 ч одновременно с флуконазолом 400 мг/сут или без него на протяжении 7 дней. AUC зидовудина в плазме крови повышалась на 74% при одновременном приеме флуконазола. Пациенты, принимающие зидовудин и флуконазол одновременно, требуют наблюдения относительно развития связанных с зидовудином неблагоприятных реакций.

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение. После госпитализации состояние больного стабилизировалось на протяжении 48 ч.
Лечение: промывание желудка и симптоматическое лечение; флуконазол экскретируется преимущественно с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить элиминацию препарата; сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

в сухом месте при температуре до 25 °С.