Фраксипарин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФРАКСИПАРИН®

(FRAXIPARINE™)

Склад:

діюча речовина: надропарин кальцію;

1 мл розчину містить 9500 МО анти-Ха надропарину кальцію;

1 попередньо заповнений шприц (0,6 мл) містить 5700 МО анти-Ха надропарину кальцію;

1 попередньо заповнений шприц (0,8 мл) містить 7600 МО анти-Ха надропарину кальцію;

допоміжні речовини: розчин кальцію гідроксиду (або кислота хлористоводнева розведена), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТС В01А В06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

– у результаті загальних або ортопедичних хірургічних втручань;

– у хворих із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність), госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії.

Лікування тромбоемболічних ускладнень.

Профілактика згортання крові при гемодіалізі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до надропарину кальцію або до будь-якого іншого компонента препарату, або гепарину, або інших низькомолекулярних гепаринів.

Тромбоцитопенія, пов’язана із застосуванням надропарину в анамнезі.

Ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотеч, пов’язаних із порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненого гепарином.

Органічні ураження зі схильністю до кровоточивості (наприклад, гостра виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки).

Геморагічні цереброваскулярні травми.

Гострий інфекційний ендокардит.

Діабетична або геморагічна ретинопатія.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні тромбоемболічних ускладнень.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) у хворих при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ.

Спосіб застосування та дози.

Слід звернути особливу увагу на специфічні дозові рекомендації щодо застосування кожного окремого препарату групи низькомолекулярних гепаринів, оскільки різні одиниці вимірювання (одиниці або міліграми) застосовуються для визначення доз цих препаратів, тому надропарин не можна застосовувати як заміну іншого низькомолекулярного гепарину під час курсу лікування.

Необхідні особлива обережність і дотримання конкретних інструкцій для застосування для кожної форми випуску надропарину.

Фраксипарин не призначений для внутрішньом’язового введення.

Необхідний контроль кількості тромбоцитів під час лікування надропарином.

Слід дотримуватись спеціальних рекомендацій стосовно часу дозування надропарину під час спінальної/епідуральної анестезії або люмбальної пункції (див. розділ «Особливості застосування»).

Техніка підшкірного введення. Рекомендується вводити підшкірну ін'єкцію Фраксипарину у передньолатеральну стінку живота, поперемінно у праву та ліву. Щоб уникати втрати препарату, не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін’єкцією. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, яку тримати між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Дорослі

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Загальна хірургія

Рекомендованою дозою Фраксипарину є 0,3 мл (2 850 МО анти-Ха-факторної активності), яку вводити підшкірно за 2-4 години до хірургічного втручання. Подальші дози вводити   1 раз на добу протягом наступних днів. Лікування має тривати не менше 7 діб і протягом усього періоду ризику до переведення хворого на амбулаторне лікування.

Ортопедичні хірургічні втручання

Препарат вводити підшкірно у дозах, що залежать від маси тіла пацієнта (див. Таблицю 1). Дози визначати з розрахунку 38 МО анти-Ха-факторної активності на   1 кг маси тіла хворого та збільшувати на 50 % на четвертий післяопераційний день. Початкову дозу вводити за 12 годин до операції, другу дозу – через 12 годин після операції. Наступні дози вводити 1 раз на добу протягом усього періоду ризику та до переведення хворого на амбулаторне лікування. Мінімальна тривалість лікування становить 10 діб.

Таблиця 1

Маса тіла хворого, кг	Доза Фраксипарину, що вводиться за 12 годин перед і після операції та потім 1 раз на добу до 3-го дня після операції		Доза Фраксипарину, що вводиться 1 раз на добу, починаючи з 4-го дня після операції
	Об‘єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності	Об‘єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
<50	0,2	1900	0,3	2850
50-69	0,3	2850	0,4	3800
≥70	0,4	3800	0,6	5700

Хворі з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень (дихальна недостатність і/або інфекційні захворювання дихальних шляхів, і/або серцева недостатність)

Фраксипарин застосовувати підшкірно 1 раз на день. Доза розраховується відповідно до маси тіла пацієнта, як наведено у Таблиці 2. Лікування має тривати весь період ризику виникнення тромбоемболії.

Таблиця 2

Маса тіла хворого, кг	1 раз на добу
	Об‘єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
≤ 70	0,4	3800
>70	0,6	5700

Лікування тромбоемболічних ускладнень

При лікуванні тромбоемболічних ускладнень слід застосовувати пероральні антикоагулянти якомога скоріше при відсутності протипоказань для їх призначення. Лікування Фраксипарином не можна припиняти раніше досягнення відповідного рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Рекомендується застосовувати Фраксипарин підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин), зазвичай протягом 10 днів. Доза розраховується згідно з масою тіла хворого, як наведено у Таблиці 3, з розрахунку 86 МО анти-Ха-факторної активності  на 1 кг маси тіла хворого.

Таблиця 3

Маса тіла хворого, кг	2 рази на добу при звичайній тривалості лікування у 10 діб
	Об‘єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
<50	0,4	3800
50-59	0,5	4750
60-69	0,6	5700
70-79	0,7	6650
80-89	0,8	7600
≥90	0,9	8550

Профілактика згортання крові при гемодіалізі

Доза Фраксипарину добирається індивідуально, враховуючи також технічні умови проведення гемодіалізу.

Фраксипарин застосовувати зазвичай у вигляді одноразового інтраваскулярного введення в артеріальний кровопровідник екстракорпорального контруру на початку кожного сеансу гемодіалізу. Для хворих без підвищеного ризику виникнення кровотеч початкова доза розраховується згідно з масою тіла і є достатньою для сеансу гемодіалізу тривалістю до    4 годин (див. Таблицю 4).

Таблиця 4

Маса тіла хворого, кг	Введення в артеріальний шунт на початку діалізу
	Об‘єм введення, мл	Кількість МО анти-ХА- активності
<50	0,3	2850
50-69	0,4	3800
≥70	0,6	5700

При підвищеному ризику виникнення кровотеч дозу слід зменшити наполовину.

При тривалості сеансу гемодіалізу понад 4 години додатково може бути введена менша доза препарату. Ця доза встановлюється залежно від індивідуальної реакції хворого, який весь час має знаходитись під ретельним контролем для виявлення ознак кровотечі або згортання крові у діалізній системі.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Рекомендується застосування надропарину підшкірно 2 рази на добу (кожні 12 годин). Зазвичай тривалість лікування – 6 діб. У клінічних дослідженнях для лікування пацієнтів з  нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без зубця Q на ЕКГ Фраксипарин застосовували у комбінації з 325 мг ацетилсаліцилової кислоти на добу.

Початкову дозу вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, наступні дози вводити підшкірно. Розрахунок дози базується на масі тіла хворого з розрахунку 86 МО анти-Ха-факторної активності на 1 кг маси тіла хворого (див. Таблицю 5).

Таблиця 5

Маса тіла хворого, кг	Початкова внутрішньовенна доза	Наступна підшкірна доза (кожні 12 годин)	Кількість МО анти-ХА-активності
<50	0,4 мл	0,4 мл	3800
50-59	0,5 мл	0,5 мл	4750
60-69	0,6 мл	0,6 мл	5700
70-79	0,7 мл	0,7 мл	6650
80-89	0,8 мл	0,8 мл	7600
90-99	0,9 мл	0,9 мл	8550
≥100	1,0 мл	1,0 мл	9500

Пацієнти літнього віку

Змінювати дозу не потрібно, якщо тільки  немає порушення функції нирок. Перед початком лікування рекомендується перевірити функцію нирок.

Ниркова недостатність

Профілактика тромбоемболічних ускладнень

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну більший або становить 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зменшення дози є доцільним у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну більший або становить 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), маючи на увазі індивідуальні фактори ризику щодо виникнення кровотеч і тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25-33 %.

У хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу слід зменшити на 25-33 %.

Лікування тромбоемболічних ускладнень, нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ

Не потрібно змінювати дозу хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну більший або становить 50 мл/хв).

Помірна або тяжка ниркова недостатність асоціюється зі збільшеним впливом надропарину. Такі пацієнти мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії та кровотеч.

Якщо зменшення дози є доцільним у хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну більший або становить 30 мл/хв і менше 50 мл/хв), маючи на увазі індивідуальні фактори ризику щодо виникнення кровотеч і тромбоемболії, дозу слід зменшити на 25-33 %.

Для лікування цих станів для хворих із тяжкою нирковою недостатністю Фраксипарин протипоказаний.

Печінкова недостатність

Клінічних досліджень у цій групі хворих не проводилось.

Побічні реакції.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою виникнення:  дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Кров і лімфатична система

Дуже часто: кровотечі різних локалізацій, що виникають частіше у пацієнтів із факторами ризику.

Рідко: тромбоцитопенія (включаючи гепариніндуковану тромбоцитопенію), тромбоцитоз.

Дуже рідко: еозинофілія, оборотна при припиненні лікування.

Імунна система

Дуже рідко: реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк і шкірні реакції), анафілактоїдна реакція.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже рідко: оборотна гіперкаліємія, пов‘язана з гепариніндукованим пригніченням альдостерону, головним чином у хворих із факторами ризику.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня трансаміназ, зазвичай оборотне.

Репродуктивна система

Дуже рідко: пріапізм.

Шкіра та підшкірна тканина

Рідко: висипання, кропив’янка, еритема, свербіж.

Дуже рідко: некроз шкіри, головним чином у місці введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні порушення та зміни у місці введення

Дуже часто: невеликі гематоми у місці введення.

У деяких випадках можлива поява твердих вузликів, що не означають осумковування гепарину та зникають через кілька днів.

Часто: реакції у місці введення.

Рідко: кальциноз у місці введення.

Кальциноз частіше виникає у пацієнтів зі зміненим рівнем кальцію фосфату, наприклад, у випадку хронічної ниркової недостатності.

Передозування.

Головною клінічною ознакою передозування при підшкірному або внутрішньовенному введенні є кровотеча. Кількість тромбоцитів та інші параметри згортання крові мають бути перевірені. Незначні кровотечі дуже рідко потребують специфічних заходів лікування. Як правило, достатнім буде зменшення дози або відтермінування введення чергової дози надропарину.

У тяжких випадках показано застосування протаміну сульфату. Він значною мірою нейтралізує антикоагулянтний ефект надропарину, але деяка анти-Ха-активність залишається. 0,6 мл протаміну сульфату нейтралізує приблизно 950 МО анти-Ха- факторної активності надропарину. При вирішенні питання про кількість протаміну сульфату, яку необхідно ввести, слід брати до уваги час, що пройшов після введення гепарину, оскільки може знадобитися зменшення дози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічних досліджень щодо вивчення впливу Фраксипарину на фертильність немає. Дослідження на тваринах не показали тератогенного або фетотоксичного ефекту Фраксипарину. Однак клінічні дані, що стосуються трансплацентарного пасажу надропарину у вагітних, обмежені. Тому застосування Фраксипарину у період вагітності не рекомендується, крім випадку, коли терапевтична користь переважає  можливий ризик.

Дані відносно екскреції надропарину у грудне молоко обмежені, тому застосування надропарину під час годування груддю не рекомендується.

Діти.

Фраксипарин не рекомендується для лікування дітей, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату для визначення дозування у цієї групи пацієнтів.

Особливості застосування.

Гепариніндукована тромбоцитопенія

Оскільки існує ризик появи гепариніндукованої тромбоцитопенії, під час усього курсу лікування Фраксипарином слід контролювати кількість тромбоцитів.

Повідомлялося про поодинокі випадки тромбоцитопенії, інколи тяжкої, що може супроводжуватися  артеріальним або венозним тромбозом, що дуже важливо враховувати у таких ситуаціях: при тромбоцитопенії, при будь-якому значному зменшенні кількості тромбоцитів (від 30 % до 50 % порівняно з початковим рівнем), при негативній динаміці тромбозу, з приводу якого призначене лікування, при появі тромбозу під час лікування, при синдромі десимінованого внутрішньосудинного згортання. У разі появи цих явищ  лікування Фраксипарином слід припинити.

Вищезазначені ефекти мають імуноалергічну природу, і якщо лікування застосовується вперше, виникають між 5-м і 21-м днем лікування, але можуть виникнути значно раніше при наявності у хворого в анамнезі гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Хворим на тромбоцитопенію, що виникла при лікуванні гепарином  (як стандартним, так і низькомолекулярним) в анамнезі, лікування Фраксипарином при необхідності призначати можна. У такому випадку необхідне ретельне клінічне спостереження  та визначення кількості тромбоцитів кожного дня. У разі появи тромбоцитопенії лікування Фраксипарином слід припинити негайно.

У разі появи тромбоцитопенії при лікуванні гепарином (як стандартним, так і низькомолекулярним) слід розглянути можливість призначення антитромботичних препаратів іншого класу. Якщо такого препарату немає в наявності, можна замінити на інший препарат групи низькомолекулярних гепаринів, якщо застосування гепарину є необхідним. У такому випадку кількість тромбоцитів слід перевіряти не менше 1 разу на день і лікування припиняти якомога раніше, якщо початкова тромбоцитопенія зберігається після заміни препарату.

In vitro тест на агрегацію тромбоцитів має обмежене значення для установлення діагнозу гепариніндукованої тромбоцитопенії.

Ситуації, при яких збільшується ризик кровотеч

Надропарин слід з обережністю застосовувати у ситуаціях, що асоціюються зі збільшеним ризиком виникнення кровотеч, таких як

– печінкова недостатність;

– тяжка артеріальна гіпертензія;

– виразка шлунка або дванадцятипалої кишки чи інші органічні ураження зі схильністю до кровотеч;

– судинні захворювання хоріоретини;

– період після операцій на головному і спинному мозку, на очах.

Ниркова недостатність

Відомо, що надропарин виводиться головним чином нирками, що призводить до більшого впливу надропарину у хворих із нирковою недостатністю. У хворих із нирковою недостатністю збільшений ризик виникнення кровотеч, і лікувати їх треба з обережністю.

Рішення про можливість зменшення дози для лікування хворих із кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв має базуватися на клінічній оцінці лікарем індивідуальних факторів ризику кожного пацієнта щодо ризику виникнення кровотеч порівняно з ризиком виникнення тромбоемболії.

Пацієнти літнього віку

Рекомендується перед початком лікування перевірити функцію нирок.

Гіперкаліємія

Гепарин може пригнічувати адреналову секрецію альдостерону і спричиняти гіперкаліємію, особливо у пацієнтів з підвищеним рівнем калію у плазмі крові або з ризиком такого підвищення у плазмі крові у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, з метаболічним ацидозом або у хворих, які приймають препарати, що можуть спричиняти гіперкаліємію (наприклад, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, нестероїдні протизапальні засоби).

Ризик гіперглікемії збільшується  зі збільшенням тривалості лікування, але зазвичай гіперглікемія має оборотний характер. У хворих із факторами ризику слід контролювати рівень калію у плазмі крові.

Спінальна/епідуральна анестезія, спинномозкова люмбальна  пункція і супутні лікарські засоби

Ризик виникнення спінальних/епідуральних гематом збільшується при застосуванні епідурального катетера або при супутньому застосуванні інших препаратів, що можуть впливати на гемостаз, таких як  нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти. Ризик також збільшується при травматичній або повторній епідуральній, або спинномозковій пункції, тому  рішення про комбіноване застосування нейроаксиальної блокади та антикоагулянтів приймається після оцінки співвідношення користь/ризик у кожному такому індивідуальному випадку:

– у хворих, які вже лікуються антикоагулянтними засобами, користь від застосування нейроаксиальної блокади має бути ретельно збалансована з можливим ризиком;

– у хворих, які готуються до планового хірургічного втручання з нейроаксиальною  блокадою, користь від застосування антикоагулянтів має бути ретельно збалансована з можливим ризиком.

При проведенні спинномозкової люмбальної пункції, спінальної або епідуральної анестезії слід витримати інтервал у 12 годин при застосуванні надропарину у профілактичних дозах та 24 години при застосуванні надропарину у лікувальних дозах між ін‘єкцією надропарину і введенням або  видаленням спінального/епідурального катетера або голки. Хворим з нирковою недостатністю цей інтервал може бути подовжений.

Хворі мають знаходитись під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень. У разі їх появи необхідне негайне відповідне лікування.

Саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори агрегації тромбоцитів

Для профілактики або лікування венозних тромбоемболічних ускладнень і для профілактики згортання крові під час гемодіалізу супутнє застосування ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів та інгібіторів агрегації тромбоцитів не рекомендується, оскільки вони можуть збільшувати ризик кровотечі. Якщо застосування такої комбінації уникнути не можна, слід здійснювати ретельний клінічний нагляд.

У клінічних дослідженнях з лікування хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ надропарин застосовувавали у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 325 мг/добу.

Некроз шкіри

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення некрозу шкіри. Цьому передувала поява пурпури або інфільтрованих болісних еритематозних елементів з або без загальних симптомів. У таких випадках лікування слід негайно припинити.

Алергія на латекс

Захисний ковпачок на голці попередньо наповненого шприца містить гуму з натурального латексу, що може спричиняти алергічні реакції в осіб, чутливих до латексу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Надропарин слід з обережністю застосовувати для лікування хворих, які приймають пероральні антикоагулянти, системні глюкокортикостероїди і декстрани. Якщо для лікування хворих, які застосовують надропарин, слід призначити пероральні антикоагулянти, лікування надропарином треба продовжити до стабілізації на цільовому рівні міжнародного нормалізаційного відношення (INR).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Надропарин – низькомолекулярний гепарин, розроблений шляхом деполімеризації стандартного гепарину. Являє собою глікозаміноглікан із середньою молекулярною масою 4300 дальтон. Надропарин виявляє високий рівень зв‘язування  з білком плазми антитромбіном ІІІ. Така спорідненість зумовлює прискорену інгібіцію Ха-фактора, що є головним внеском у високу антитромботичну активність надропарину. Іншими механізмами антитромботичної активності надропарину є стимуляція інгібітору шляху тканинного фактора, активація фібринолізу шляхом прямого вивільнення активатора тканинного плазміногена з клітин ендотелію, модифікація гемореологічних параметрів (зменшення в‘язкості крові та збільшення  текучості мембран тромбоцитів і  гранулоцитів). Надропарин має високий рівень співвідношення між анти-Ха- і анти-ІІа-активністю. Він чинить негайну і пролонговану антитромботичну дію. Порівняно з нефракціонованим гепарином надропарин меншою мірою впливає на функцію та агрегацію тромбоцитів і дуже мало впливає на первинний гемостаз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми крові.

Біодоступність

Після підшкірного введення пік анти-Ха-активності (Cmax) досягається через 3-5 годин (Tmax). Біодоступність майже повна (близько 88 %).

Після внутрішньовенного введення  пік анти-Ха-активності (Cmax) досягається менш ніж за 10 хвилин з періодом напіввиведення 2 години.

Виведення

Після підшкірного введення період напіввиведення становить приблизно 3,5 години. Однак анти-Ха-активність зберігається протягом щонайменше 18 годин після ін’єкції надропарину у дозі 1900 анти-Ха МО.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Оскільки фізіологічна функція нирок з віком знижується, виведення препарату сповільнюється. Слід зважувати на можливість розвитку ниркової недостатності у цієї групи пацієнтів і відповідно корегувати дозу препарату.

Ниркова недостатність

За даними клінічних досліджень із вивчення фармакокінетичних параметрів надропарину, при його внутрішньовенному введенні хворим із різним ступенем ниркової недостатності була показана кореляція між кліренсом надропарину і кліренсом креатиніну. У хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 36-43 мл/хв) середня площа під кривою «концентрація/час» (AUC) і період напіввиведення збільшувались на 52 % і 39 % відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. У цих пацієнтів середній плазмовий кліренс надропарину зменшувався до 63 % від норми. Спостерігалася широка індивідуальна варіабельність. У хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-20 мл/хв) AUC і період напіввиведення збільшувались на 95 % і 112 % відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. Плазмовий кліренс у хворих із тяжкою нирковою недостатністю зменшувався до 50 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3-6 мл/хв), які перебували на гемодіалізі, середні AUC та період напіввиведення збільшувались на 62 % та 65 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Плазмовий кліренс у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які перебували на гемодіалізі, зменшувався до 67 % від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин.

Несумісність. Не змішувати з іншими препаратами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 2 попередньо наповнених скляних шприци з автоматичною системою безпеки у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

Розчини для ін’єкцій у попередньо заповнених шприцах містять:

Об’єм, мл	Шприц	Надропарин кальцію, МО анти-Ха
0,6	Градуйований	5 700
0,8	Градуйований	7 600

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аспен Нотер Дам де Бондевіль, Франція

Aspen Notre Dame de Bondeville, France.

Мiсцезнаходження.

1, рю де л’Аббае, 76960 Нотер Дам де Бондевіль, Франція

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.

Фармакодинамика. Надропарин — низкомолекулярный гепарин, полученный из стандартного гепарина методом деполимеризации, является глюкозаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 Да. Надропарин проявляет высокий уровень связывания с белком плазмы крови антитромбином III. Такое сродство обусловливает ускоренную ингибицию Ха-фактора и является главной причиной высокой антитромботической активности надропарина. Другой механизм антитромботической активности надропарина — стимуляция ингибитора фактора тканевой проводимости, активация фибринолиза путем прямого освобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эпителия, модификация гемореологических параметров (снижение вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха и анти-IIа-активностью. Оказывает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. По сравнению с нефракционным гепарином надропарин менее эффективно влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень незначительно влияет на первичный гомеостаз.
Фармакокинетика определяется измерением анти-Ха-факторной активности плазмы крови.
Биодоступность. После п/к введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 ч. Биодоступность почти полная (около 98%).
После в/в ввведения максимум анти-Ха-активности достигается через 10 мин с периодом полувыведения 2 ч.
Метаболизм надропарина происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).
Выведение. После п/к введения период полувыведения составляет около 3,5 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, процесс выведения замедляется. Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корригировать дозу препарата.
Почечная недостаточность. Данные клинических наблюдений по изучению фармакокинетических параметров надропарина при его в/в введении больным с различной степенью почечной недостаточности выявили корреляцию между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. Средняя АUC и период полувыведения при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) увеличивались на 52 и 39% соответственно, средний плазматический клиренс снижался до 63% от нормы. Отмечали широкую индивидуальную вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) при п/к введении надропарина AUC и период полувыведения увеличивались до 95 и 112% соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Плазматический клиренс при тяжелой почечной недостаточности снижался до 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и период полувыведения увеличивались на 62 и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазматический клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, снижался до 67% от такового у пациентов с нормальной функцией почек.

профилактика тромбоэмболических осложнений в процессе общих или ортопедических хирургических вмешательств; у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии; лечение тромбоэмболических осложнений; профилактика свертывания крови в процессе проведения гемодиализа; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

следует обратить особое внимание на специфические рекомендации о дозировании каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку применяются разные единицы измерения (МЕ или мг) для определения доз этих препаратов. Поэтому надропарин нельзя применять в качестве замены другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения. Необходимы особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению каждого лекарственного препарата.
Фраксипарин не применяется для в/м введения. Препарат предназначен для п/к введения и применения в процессе гемодиализа у взрослых.
Техника п/к введения. Рекомендуется вводить п/к инъекцию Фраксипарина в положении пациента лежа в переднелатеральную область брюшной стенки, попеременно справа и слева. Иглу вводят перпендикулярно поверхности тела (а не под углом) в складку кожи, взятую большим и указательным пальцами (удерживать во время введения р-ра).
Взрослые
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Общая хирургия. Рекомендуемая доза надропарина — 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха-факторной активности), вводится п/к за 2–4 ч до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы вводятся 1 раз в сутки в течение последующих не менее 7 дней и в течение всего периода риска до перевода больного на амбулаторное лечение.
Ортопедические хирургические вмешательства. Препарат вводится п/к в дозах, зависящих от массы тела пациента (см. таблицу ниже). Дозы рассчитывают при условии наличия 38 МЕ анти-ХА-факторной активности на 1 кг массы тела больного и повышают на 50% на 4-й послеоперационный день. Начальную дозу вводят за 12 ч до операции, вторую — через 12 ч после операции. Последующие дозы вводят 1 раз в сутки в течение всего периода риска и до перевода больного на амбулаторное лечение. Минимальная длительность лечения составляет 10 сут.

Масса тела пациента (кг)	Доза Фраксипарина, которую вводят за 12 ч до и после операции и до 3-го дня после операции		Доза Фраксипарина, которую вводят 1 раз в сутки, начиная с 4-го дня после операции
	Объем введения (мл)	Количество МЕ анти-Ха-активности	Объем введения (мл)	Количество МЕ анти-Ха-активности
≤50	0,2	1900	0,3	2850
50–69	0,3	2850	0,4	3800
≥70	0,4	3850	0,6	5700

 

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность)
Надропарин применяют п/к 1 раз в сутки. Дозу рассчитывают соответственно массе тела пациента, как представлено в таблице ниже. Лечение продолжают весь период риска возникновения тромбоэмболии.

Масса тела пациента (кг)	1 раз в сутки
	Объем введения (мл)	Количество МЕ анти-Ха-активности
≤70	0,4	3800
70	0,6	5700

 

Лечение тромбоэмболических осложнений
При лечении тромбоэмболических осложнений пероральные антикоагулянты необходимо назначать как можно раньше при условии отсутствия противопоказаний для их применения. Лечение надропарином нельзя прекращать ранее достижения соответствующего уровня международного нормализованного соотношения.
Рекомендуется применять надропарин п/к 2 раза в сутки (каждые 12 ч), обычно в течение 10 дней. Дозу рассчитывают соответственно массе тела больного, как указано в таблице, при условии наличия 86 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного.

Масса тела пациента (кг)	2 раза в сутки при обычной продолжительности лечения в течение 10 сут
	Объем введения (мл)	Количество МЕ анти-Ха-активности
≤50	0,4	3800
50–59	0,5	4750
60–69	0,6	5700
70–79	0,7	6650
80–89	0,8	7600
≥90	0,9	8550

 

Профилактика свертывания крови при гемодиализе
Дозу надропарина подбирают индивидуально, учитывая также технические условия проведения гемодиализа.
Как правило, надропарин применяют в виде одноразового интраваскулярного введения в артериальный шунт петли гемодиализа в начале каждого сеанса гемодиализа. У больных без повышенного риска возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается соответственно массе тела и является достаточной для сеанса гемодиализа продолжительностью до 4 ч (см. таблицу).

Масса тела пациента (кг)	Введение в артериальный шунт в начале диализа
	Объем введения (мл)	Количество МЕ анти-Ха-активности
≤50	0,3	2850
50–69	0,4	3800
≥70	0,6	5700

 

При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует снизить наполовину. При продолжительности сеанса гемодиализа 4 ч дополнительно может быть введен препарат в более низкой дозе. Эта доза устанавливается в зависимости от индивидуальной реакции пациента, который постоянно должен находиться под тщательным контролем для выявления признаков кровотечения или свертывания крови в диализной системе.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ
Рекомендуется применение надропарина п/к 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Обычная продолжительность лечения — 6 сут. В клинических исследованиях для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с 325 мг ацетилсалициловой кислоты в сутки.
Начальная доза вводится в виде в/в болюсной инъекции, последующие дозы вводятся п/к. Дозу рассчитывают исходя из массы тела пациента при условии наличия 86 МЕ анти-Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного (см. таблицу).

Масса тела пациента (кг)	Начальная в/в доза (мл)	Следующая подкожная доза (каждые 12 ч, мл)	Количество МЕ анти-Ха-активности
≤50	0,4	0,4	3800
50–59	0,5	0,5	4750
60–69	0,6	0,6	5700
70–79	0,7	0,7	6650
80–89	0,8	0,8	7600
90–99	0,9	0,9	8550
≥100	1,0	1,0	9500

 

Дети и подростки в возрасте до 18 лет
Надропарин не рекомендуется для лечения детей и подростков, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата и для определения оптимального дозирования у данной группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста
В изменении дозы нет необходимости, если нет нарушения функции почек. Перед началом лечения рекомендуется проверить функцию почек.
Почечная недостаточность
Профилактика тромбоэмболических осложнений.
Не следует менять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени выраженности (клиренс креатинина ≥50 мл/мин).
При умеренной или тяжелой почечной недостаточности повышается действие надропарина, при этом повышается риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.
Если снижение дозы целесообразно при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин), дозу снижают на 25–33%, учитывая индивидуальные факторы риска в отношении развития кровотечения и тромбоемболии.
При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) дозу снижают на 25–33%.
Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ
Для лечения указанных выше состояний у больных с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥50 мл/мин) дозу менять не следует. Если снижение дозы целесообразно при умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин), дозу снижают на 25–33%, учитывая индивидуальные факторы риска в отношении развития кровотечения и тромбоэмболии.
Для лечения указанных состояний у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности применение надропарина противопоказано.
Печеночная недостаточность
Клинических исследований в этой группе пациентов не проводили.

повышенная чувствительность к надропарину или любому компоненту препарата; тромбоцитопения, связанная с применением надропарина в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск развития кровотечений, связанный с нарушением гемостаза, исключая ДВС-синдром, не обусловленный применением гепарина; органические поражения со склонностью к кровотечению (например острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки); геморрагический инсульт; острый инфекционный эндокардит; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) у пациентов при лечении тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

перечисленные побочные эффекты классифицируются по органам, системам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (≥1/1000 и ≤1/100), редко (≥1/10 000 и ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: различные кровотечения, возникающие чаще у пациентов с факторами риска.
Редко: тромбоцитопения (иногда — тромбогенная), тромбоцитоз.
Очень редко: эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции), анафилактоидная реакция.
Со стороны метаболизма и нарушения пищеварения
Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарин-индуцированным угнетением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно обратимое.
Со стороны репродуктивной системы
Очень редко: приапизм.
Общие нарушения и местные реакции
Очень часто: небольшие гематомы в месте введения.
В некоторых случаях возможно появление твердых узелков, исчезающих в течение нескольких дней.
Часто: реакции в месте введения.
Редко: кальциноз в месте введения.
Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным уровнем кальция фосфата, например при ХПН.
Очень редко: некроз кожи в месте введения, которому предшествует инфильтрация или болезненные и эриматозные пятна без общих симптомов. В таких случаях применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Тромбоцитопения
В связи с существующим риском появления гепарин-индуцированной тромбоцитопении в период всего курса лечения надропарином следует контролировать количество тромбоцитов.
Сообщалось о единичных случаях тяжелой тромбоцитопении, сопровождающейся артериальным или венозным тромбозом. Такой диагноз можно предположить в таких ситуациях: тромбоцитопения; любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (от 30 до 50% по сравнению с исходным уровнем); отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого назначено лечение; появление тромбоза во время лечения; ДВС.
В случае возникновения данных состояний лечение надропарином необходимо прекратить.
Вышеупомянутые эффекты имеют иммуноаллергическую природу, если лечение проводится впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у пациента в анамнезе тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином.
Пациентам с тромбоцитопенией, возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) в анамнезе, лечение надропарином при необходимости назначать можно. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов ежедневно. В случае появления тромбоцитопении лечение надропарином следует немедленно прекратить.
При появлении тромбоцитопении на фоне лечения гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) его необходимо отменить и продолжать лечение препаратом другого класса антитромботических средств. Если такого препарата нет в наличии, можно применить другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов в том случае, если применение гепарина является необходимым. Следует контролировать количество тромбоцитов не менее 1 раза в сутки и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется и после замены препарата.
In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установления диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Пациенты пожилого возраста
Рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения у данной категории больных.
Ситуации, при которых повышается риск кровотечений
Надропарин с осторожностью применяют в ситуациях, ассоциирующихся с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как:
печеночная недостаточность;
тяжелая АГ;
язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе;
хориоретинит;
период после операций на головном и спинном мозгу, на глазах.
Почечная недостаточность
Известно, что надропарин выводится в основном почками, что приводит к повышению действия надропарина при почечной недостаточности и повышению риска возникновения кровотечений, поэтому надропарин у данных пациентов применяют с осторожностью.
Решение о возможности снижения дозы при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин должно базироваться на клинической оценке индивидуальных факторов риска в отношении возникновения кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии.
Гиперкалиемия
Гепарин может угнетать адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или риском такого повышения, например у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, при метаболическом ацидозе или в случае приема больными препаратов, которые могут приводить к гиперкалиемии (например ингибиторы АПФ, НПВП).
Риск гиперкалиемии повышается с увеличением продолжительности лечения, но обычно гиперкалиемия имеет обратимый характер. У пациентов с факторами риска необходимо регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.
Спинномозговая/эпидуральная анестезия, спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные средства
Риск развития спинномозговой/эпидуральной гематомы повышается при использовании эпидурального катетера или при сочетанном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск развития гематомы может повышаться при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Поэтому одновременное применение спинномозговой блокады и антикоагулянтов возможно только после тщательной оценки пользы/риска в каждом индивидуальном случае:
у пациентов, которые лечатся антикоагулянтными средствами, польза от применения спинномозговой блокады должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском;
у пациентов, готовящихся к плановому хирургическому вмешательству с проведением спинномозговой блокады, польза от применения антикоагулянтов должна быть тщательно сопоставлена с возможным риском.
При проведении люмбальной пункции, спинномозговой или эпидуральной анестезии следует придерживаться достаточного интервала между инъекцией надропарина и введением или выведением спинномозгового/эпидурального катетера или иглы.
Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов неврологических нарушений. В случае их появления больному необходимо немедленно провести соответствующую терапию.
Салицилаты, НПВП и ингибиторы агрегации тромбоцитов
Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, НПВП и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они повышают риск кровотечения. В случае необходимости применения такой комбинации необходим тщательный клинический контроль. При проведении клинических исследований при лечении пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.
Аллергия на латекс
Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, что может быть причиной аллергической реакции при повышенной чувствительности к латексу.
Не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие повышенного внимания.
Период беременности и кормления грудью. Клинических исследований относительно изучения влияния надропарина на репродуктивную функцию нет. Исследования на животных не показали тератогенного или эмбриотоксического эффекта Фраксипарина. Однако клинические данные, касающиеся трансплацентарного пассажа надропарина у беременных, ограничены, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина в период кормления грудью не рекомендуется.

надропарин с осторожностью применяют для лечения пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. В случае если пациентам, получающим надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином необходимо продолжить до стабилизации на соответствующем уровне международного нормализованного отношения (INR).

основной клинический признак передозировки при п/к или в/в введении — кровотечение. В этом случае необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели свертывания крови. Пациенты с незначительным кровотечением очень редко нуждаются в специфических лечебных мерах. Как правило, достаточным будет снижение дозы или отсрочка введения очередной дозы надропарина.
В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Средство в значительной мере нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти-Ха-активность остается. Определяя необходимое для введения количество протамина сульфата, исходят из расчета: 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует приблизительно 950 МЕ анти-Ха-факторной активности надропарина. При этом необходимо учитывать время, прошедшее с момента введения гепарина, так как может понадобиться снижение дозы антидота.

при температуре до 30 °C вдали от нагревательных приборов.