Фузеон - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФУЗЕОН

(FUZEON)

Склад:

діюча речовина: enfuvirtide;

1 флакон містить енфувіртиду  108 мг, що відповідає концентрації енфувіртиду у відновленому розчині 90 мг/мл;

допоміжні речовини: натрію карбонат (безводний), маніт, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для підшкірного введення.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05A X07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-1 інфекції у комбінації з іншими протиретровірусними засобами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до енфувіртиду та інших компонентів препарату, період годування груддю, дитячий вік до 6 років.

Спосіб застосування та дози. Фузеон не містить консервантів. Ліофілізований порошок розводять стерильною водою для ін’єкцій для отримання розчину. Якщо готовий розчин відразу не використано, його необхідно зберігати у холодильнику при температурі 2 – 8 °С та використати протягом 24 год. Перед застосуванням готовий розчин із холодильника доводять до кімнатної температури (наприклад, утримуючи в руці протягом 5 хв) та досліджують флакон на предмет розчинності вмісту. Відновлений розчин не застосовують, якщо він містить механічні включення.

Стандартний режим дозування.

Вводять щоденно підшкірно в ділянку плеча, передню поверхню стегна або передню черевну стінку. Необхідно змінювати місце кожної наступної ін’єкції і вводити препарат у те місце, де відсутня на даний час реакція на введення.

Дорослим та дітям старше 16 років: по 90 мг двічі на добу.

Дозування в особливих випадках.

Дітям віком від 6 до 16 років: по 2 мг/кг маси тіла двічі на добу. Максимальна доза – 90 мг двічі на добу (див. табл. 1).

Таблиця 1. Дози, що застосовуються в педіатричній практиці.

Маса тіла, кг	Доза, мг (двічі на добу)	Об’єм, що вводиться, мл (з розрахунку, що в 1 мл міститься 90 мг енфувіртиду)
11–15,5	27	0,3
15,6–20	36	0,4
20,1–24,5	45	0,5
24,6–29	54	0,6
29,1–33,5	63	0,7
33,6–38	72	0,8
38,1–42,5	81	0,9
≥ 42,6	90	1

Ниркова недостатність. Корегування дози пацієнтам із кліренсом креатині ну більше 35 мл/хв не потрібне. Дані щодо дозування для пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатині ну менше 35 мл/хв не представлені.

Печінкова недостатність. Дані щодо дозування для пацієнтів із печінковою недостатністю не представлені.

Інформація для пацієнта.

Шприци. Шприци, що додаються до препарату мають кольоровий захисний пристрій, який зафіксований на голці та закриває її після застосування що зменшує ризик ушкодження голкою. Необхідно знищувати використані шприци правильно, відповідно до рекомендацій.

Вимоги щодо безпечності.

• Ретельно вимити руки для зменшення ризику бактеріальних інфекцій.

• Не доторкатись до голки та верхньої частини пробки флакону після оброблення їх спиртовою серветкою.

• Переконатись у тому, що цілісність упаковки всіх предметів, необхідних для ін’єкції, не порушена. Матеріали з порушеною цілісністю упаковки не застосовувати.

• Не використовувати шприц із пошкодженою або погнутою голкою.

• Не розчиняти препарат звичайною водою.

• Не вводити Фузеон разом з іншими ін’єкційними препаратами.

• Препарат вводити тільки підшкірно. Розчин Фузеону не вводити внутрішньо венно (безпосередньо   у вену) або внутрішньом’язово (безпосередньо у м’яз).

• Не вводити препарат у місце, де залишилась реакція від попередньої ін’єкції, необхідно змінювати місця для ін’єкцій.

• Не пропускати ін’єкцію препарату, перерва у лікуванні призводить до стійкості вірусу.

• Слід звернутися до лікаря щодо безпечного знешкодження використаних матеріалів.    

Підготовка до ін’єкції.

Для підготовки і самостійного проведення ін’єкції необхідно:

• взяти

     – 1 флакон препарату Фузеон.

– 1   флакон з водою для ін’єкцій.

– 1   шприц 3 мл з голкою 25 мм.

– 1   шприц 1 мл з голкою 13   мм.

– 3 проспиртовані серветки.

• Відкрити упаковку зі шприцом та зняти кришки з флаконів.

• Ретельно вимити руки, після цього ні до чого не доторкатися, за винятком місця для ін’єкції та необхідних засобів.

• Протерти гумові пробки кожного флакона окремо новою спиртовою серветкою, дати їм можливість висохнути на повітрі.

• Не доторкатися до гумових пробок, інакше   їх знову потрібно буде протерти.

Підготовка препарату Фузеон (розведення).

Набирати у шприц воду для ін’єкцій.

Взяти великий шприц (3 мл). Вказівним пальцем відігнути кольоровий захисний пристрій голки в сторону шприца.

Потім необхідно переконатись у тому, що голка щільно насаджена на шприц. Для цього, притримуючи прозорий пластиковий ковпачок пальцями, зафіксувати голку, обережно повернути ковпачок за часовою стрілкою. При цьому не слід докладати занадто багато зусиль, інакше кріплення голки може порушитись.

Для зняття прозорого пластикового ковпачка необхідно спочатку натиснути на ковпачок у напрямку шприца, а потім зняти його, потягнувши в протилежний бік.

Набрати   у шприц 1,1 мл повітря. Проколоти голкою шприца гумову пробку флакона з водою для ін’єкцій та ввести повітря із шприца у флакон, натиснувши на поршень.

Перевернути флакон догори дном. Переконатись у тому, що кінець голки постійно знаходиться у воді, щоб запобігти утворенню пухирців у шприці. Повільно відтягнути поршень, доки в шприці не залишиться води трохи більше, ніж 1,1 мл.

Утримуючи шприц голкою догори, обережно постукати по ньому пальцем, щоб пухирці повітря зібрались у верхній частині шприца. Обережно натиснути на поршень, щоб видалити залишки повітря із шприца, при цьому в ньому повинно залишитись 1,1 мл води для ін’єкцій. Вийняти голку для ін’єкцій із флакона, не доторкаючись до неї пальцями або іншими предметами. Флакон із водою для ін’єкцій викинути в корзину для сміття, оскільки він призначений лише для одноразового застосування.

Добавити воду для ін’єкцій до порошку Фузеон. Обережно постукати по флакону з препаратом, щоб розпорошити порошок. Під невеликим кутом проколоти гумову пробку флакона з Фузеоном (попередньо оброблену спиртовою серветкою) голкою шприца з водою для ін’єкцій. Повільно і обережно, натискуючи на поршень шприца, ввести воду у флакон (не направляти сильний струмінь води на порошок, оскільки це може спричинити утворення піни і потребувати ще більше часу для розчинення порошку).

Після введення всієї води у флакон з препаратом потрібно витягнути голку із флакона. Притримуючи шприц в одній руці, легенько натиснути на пласку поверхню кольоровим захисним пристроєм голки, доки він не закриє голку. Повинно бути почутий звук закривання пристрою. Не натискати рукою на захисний пристрій голки.  

Розчинення препарату Фузеон.

Легко постукати кінчиком пальця по флакону до початку розчинення порошку. Обережно покрутити флакон між долонями, поставити його. Не слід струшувати чи перевертати флакон, так як при цьому утворюється піна. До повного розчинення порошку може понадобитися близько 45 хв.

При випадковому доторкуванні до гумової пробки її слід знову протерти спиртовою серветкою. Після чого потрібно переконатися в тому, що порошок розчинився повністю, в ньому відсутні будь-які частинки або пухирці повітря. Якщо пухирці повітря зберігаються, необхідно обережно постукати по флакону.

Приготовлений розчин потрібно відразу використати або   зберігати в холодильнику при температурі 2 – 8 °С та використати протягом 24 год.   Перед застосуванням готовий розчин із холодильника довести до кімнатної температури.

При приготуванні відразу обох добових доз для кожної з них необхідно використовувати окремі шприци, флакони з водою для ін’єкцій та флакони з препаратом Фузеон.

Приготування до ін’єкції.

Ін’єкції проводять під шкіру в ділянку живота, стегна і плеча щоденно, в один і той же час, розподіляють їх рівномірно протягом доби вранці і ввечері з інтервалом у 12 год.

Місця для ін’єкцій:

Кожен раз потрібно змінювати місце для ін’єкції. Не слід вводити лікарський засіб у родимі плями, тканину рубців, гематоми або пупок, у ділянки з ущільненнями і/або реакцією після попередніх введень. Також слід уникати ділянок, які можуть подразнюватись ременем чи поясом одягу.

Підготування місця введення. Ретельно протерти шкіру в місці ін’єкції спиртовою серветкою круговими рухами від центру до периферії. Почекати, доки оброблена ділянка не підсохне.  

Набирання препарату Фузеон у шприц. Знову протерти пробку флакона препарату спиртовою серветкою. Взяти в руку шприц 1 мл, вказівним пальцем відігнути кольоровий захисний пристрій голки в сторону шприца.  

Щоб зняти прозорий пластиковий ковпачок з голки, на нього спочатку необхідно натиснути в напрямку шприца, а потім у зворотному напрямку.

Набрати у шприц 1 мл повітря. Не витягувати поршень занадто швидко, так як він може перейти за мітку 1 мл і/або вискочити із шприца.

Голкою шприца проколоти гумову пробку флакона (попередньо оброблену спиртовою серветкою) з препаратом Фузеон і, натиснувши на поршень, виштовхнути повітря із шприца. Обережно перевернути флакон догори дном. Переконатися в тому, що кінець голки постійно знаходиться в розчині, щоб запобігти утворенню пухирів повітря в шприці. Повільно відтягнути поршень та набрати в шприц трохи більше 1 мл розчину. Не витягувати поршень занадто швидко, так як він може перейти за мітку 1 мл і/або вискочити із шприца.

Обережно постукати по шприцу, щоб пухирці повітря зібрались у верхній його частині. Повільно натиснути на поршень, щоб видалити повітря із шприца у флакон, при цьому у шприці повинно залишитись 1 мл розчину або об’єм, призначений лікарем.

Введення препарату.

Не слід пропускати ін’єкцію! Перерва у лікуванні призводить до стійкості вірусу!

Одною рукою зберіть шкіру в складку.

До кінця ввести голку під шкіру під кутом 45 °, відпустити складку шкіри і розмістити руку на шприці, щоб зафіксувати його в нерухомому положенні та попередити зміщення.

Натиснути великим пальцем руки, що утримує шприц, на поршень, ввести препарат.

Після введення усієї дози витягнути голку із шкіри.

Утримуючи шприц в одній руці, легенько натиснути на пласку поверхню кольоровим захисним пристроєм голки, доки він не закриє голку. Повинен бути почутий звук закривання пристрою. Не натискати рукою на захисний пристрій голки.  

У разі появи крові в місці ін’єкції слід використати пластир.

Знищення використаних матеріалів.

Всі використані шприци необхідно зібрати і зберігати в місці, недоступному для дітей.

Флакони з препаратом Фузеон призначені лише для одноразового застосування. Використані серветки і порожні флакони, за відсутності на них видимих залишків крові, можна викинути у відро для сміття. За наявності слідів крові такі матеріали слід зберігати разом із використаними шприцами.

Побічні реакції.

Місцеві реакції: біль, дискомфорт в місці ін’єкції, ущільнення, еритема, вузол, кіста, свербіж, екхімоз, рідко (1,5 %) – абсцес та целюліт.

Таблиця 2. Місцеві реакції, %   пацієнтів (на основі клінічного дослідження серед 663 пацієнтів).

Частота відміни лікування через розвиток місцевих реакцій       4 %
Реакція	Фузеон + оптимізована базова антиретровірусна терапія 1)	% реакцій із III ступеня тяжкості	% реакцій IV ступеня тяжкості
Біль/дискомфорт 2)	96,1 %	11 %	0 %
Еритема 3)	90,8 %	23,8 %	10,5 %
Ущільнення 4)	90,2 %	43,5 %	19,4 %
Вузли та кісти 5)	80,4 %	29,1 %	0,2 %
Зуд 6)	65,2 %	3,9 %	не вказано
Екхімоз 7)	51,9 %	8,7 %	4,7 %

1. Будь-який ступінь тяжкості.

2. Ступінь III – сильний біль, що потребує застосування анальгетиків (або наркотичних анальгетиків протягом ≤ 72 год) і/або обмеження звичайної діяльності. Ступінь IV – сильний біль, що потребує госпіталізації або збільшення її тривалості, що призводить до смерті або до значної непрацездатності/нездатності доглянути себе, що загрожує життю або клінічно значущий.

3. Ступінь III – середній діаметр ≥ 50 мм, але < 85 мм. Ступінь IV – середній діаметр ≥ 85 мм.

4. Ступінь III – середній діаметр ≥ 25 мм, але < 50 мм. Ступінь IV – середній діаметр ≥ 50 мм.

5. Ступінь III – ≥ 3 см. Ступінь IV – якщо проводиться дренаж.

6. Ступінь III – рефрактерний до місцевого лікування або такий, що потребує перорального чи парентерального лікування. Ступінь IV – не визначений.

7. Ступінь III – > 3 см, але < 5 см. Ступінь IV – > 5 см.

Інші побічні ефекти, що спостерігаються не менше ніж у 2 дорослих пацієнтів із побічними ефектами на 10 пацієнтів-років, які отримували комбіноване лікування з оптимізованою базовою антиретровірусною терапією.

З боку нервової системи: головний біль, периферична нейропатія, запаморочення, порушення смаку, тремор.

Органи дихання: кашель.

Організм у цілому: слабкість, зниження маси тіла, анорексія, астенія, біль у горлі, грипоподібний синдром.

Інфекції: кандидоз слизової порожнини рота, простий герпес, папілома шкіри, грип, синусит, фолікуліт, отит, пневмонія.

Шкіра та її похідні: свербіж, нічна пітливість, сухість шкіри, підвищена пітливість, себорейна екзема, еритема, акне.

Опорно-рухова система: міальгія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, м’язові спазми.

Сечостатева система: конкременти в нирках, гематурія.

Шлунково-кишковий тракт: нудота, біль у верхніх відділах живота, запор, діарея, панкреатит.

Орган зору: кон’юнктивіт.

Орган слуху: вертиго.

Система кровотворення: лімфаденопатія.

Реакції гіпер чутливості: висип, свербіж, гарячка, нудота, блювання, тремтіння, артеріальна гіпотензія, підвищення рівня печінкових трансаміназ у сироватці крові, первинна реакція імунних комплексів, респіраторний дистрес-синдром, гломерулонефрит.

Лабораторні показники.

У більшості пацієнтів ступінь тяжкості змін лабораторних показників не змінювавсяь протягом дослідження. Протягом 48 тижнів терапії еозинофілі я (вище верхньої межі норми 0,7 х 10 ⁹/л) зустрічалась частіше в пацієнтів, які отримували комбіновану терапію Фузеон з оптимізованою базовою терапією порівняно з тими, хто отримував лише оптимізовану базову терапію (12,9 пацієнтів у порівнянні з 5,6 пацієнтами на 100 пацієнтів-років).

Таблиця 3. Лабораторні порушення III і IV ступеня тяжкості, що зустрічалися у 2 пацієнтів із побічними реакціями на 100 пацієнтів-років, які отримували комбіновану терапію препарату з оптимізованою базовою терапією або лише оптимізованою базовою терапією.

Показник	Фузеон  + оптимізована базова терапія	Оптимізована базова терапія
Повна експозиція	N = 557	N = 162,1
АЛТ III ступінь тяжкості (більше 5 – 10 ВМН) IV ступінь тяжкості (більше 10 ВМН)	4,8 1,4	4,3 1,2
Креатинфосфокіназа III ступінь тяжкості (більше 5 – 10 ВМН) IV ступінь тяжкості (більше 10 ВМН)	8,3 3,1	8 8,6
Гемоглобін III ступінь тяжкості (6,5 – 7,9 г/л) IV ступінь тяжкості (менше 6,5 г/л)	2 0,7	1,9 1,2

ВМН – верхня межа норми.

N – кількість пацієнтів, що приймали участь у клінічному досліджені.

Діти. Профіль побічних ефектів у дітей подібний до таких як у дорослих.

Передозування. Інформації про передозування препарату немає. Максимальна доза становила 180 мг у вигляді одноразового підшкірного введення. Побічні дії, які б відрізнялись від тих, що спостерігаються при застосуванні рекомендованої дози, не зареєстровані. Специфічного антидоту при передозуванні препарату немає. Лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У дослідженнях на тваринах в дозах, що в 8,9 разів перевищували терапевтичну для людини, енфувіртид не мав тератогенного впливу. Дослідження щодо застосування Фузеону у вагітних жінок не проводились. Тому під час вагітності препарат слід призначати тільки тоді, коли очікувана користь для матері не перевищує можливий ризик для плода.

При введені радіо міченого Н 3-енфувіртиду щурам у період лактації в молоці був присутній дуже низький рівень радіо активності. Не відомо, чи виділяється енфувіртид із грудним молоком у людини. Але годування груддю слід припинити до початку лікування, у тому числі й для запобігання передачі ВІЛ дитині.  

Діти. Препарат призначають дітям віком від 6 років.

Особливості застосування. Фузеон призначають лише в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Пацієнти з підозрою на симптоми системної реакції гіпер чутливості повинні припинити лікування і негайно пройти медичне обстеження. Не слід відновлювати лікування після виникнення системних реакцій, які, можливо, пов’язані із застосуванням препарату. Фактори ризику, які можуть визначати розвиток або тяжкість реакції гіпер чутливості до препарату, не встановлені.

При лікуванні препаратом зареєстрована підвищена частота виникнення бактеріальних пневмоній, які в деяких випадках були фатальними. Частота пневмоній при лікуванні Фузеоном була подібна з такою в загальній групі хворих, але була менша в контрольній групі. Зв'язок пневмоній із лікуванням Фузеоном не встановлений. Фактори ризику для розвитку пневмоній включають низький вихідний рівень CD4 лімфоцитів, високе вірусне навантаження, внутрішньо венне введення лікарських засобів, паління, захворювання легень в анамнезі. Слід ретельно контролю вати появу симптомів інфекції, особливо якщо є фактори ризику розвитку пневмонії.

Найчастішими побічними реакціями (за результатами досліджень TORO-1 і TORO-2) при лікуванні Фузеоном були реакції в місці введення (98 %). Відміни лікування потребували лише 4 % пацієнтів. Переважна кількість місцевих реакцій (85 %) були легкого і середнього ступеню тяжкості, проявлялись протягом першого тижня лікування та не призводили до обмеження звичайної діяльності. Ступінь тяжкості больового синдрому та дискомфорт при продовженні лікування не збільшувалися. Кількість місцевих уражень, що спостерігались при запланованому відвідуванні лікаря під час клінічного дослідження, становило менше 5 у 72 % пацієнтів з такими явищами.

Застосування препарату Фузеон особам, неінфікованим ВІЛ-1 (наприклад, після проведення профілактики) може викликати появу антиенфувіртид антитіл, що мають перехресну реакцію з ВІЛ gp41. Це може призвести до псевдо позитивного ВІЛ-тесту при проведенні ЕLISA тесту з ВІЛ- антитілами.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає доказів щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем та роботу з механізмами, проте слід брати до уваги побічні дії, що виникають під час застосування препарату Фузеон.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не виявлено клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій між енфувіртидом і лікарськими засобами, метаболізм яких проходить за участю ферментів сімейства CYP₄₅₀.

Енфувіртид не є інгібітором ферментів 3А 4, 2D6, 1A2, 2C19, 2E1, тому не впливає на метаболізм лікарських засобів з їх участю.

Введення препарату Фузеон у поєднанні з ритонавіром, саквінавіром і рифампіцином не призводило до клінічно суттєвих фармакокінетичних взаємодій.

Енфувіртид не витісняється з місця свого зв’язування з білком саквінарвіром, нелфінавіром, лопінавіром, ефавіренцом, невирапіном, ампренавіром, інтраконазолом, мідазоламом або варфарином. Енфувіртид не заміщує варфарин, мідазолам, ампренавір або ефавіренц в місцях їх зв’язування з білком.

Фузеон не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за виключенням наданого розчинника (вода для ін’єкцій).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Енфувіртид – перший представник класу терапевтичних засобів, що називаються інгібіторами фузії (злиття). Специфічно зв’язуючись з глюкопротеїдом gp41 ВІЛ-1 за межами та інгібуючи його структурну перебудову, енфувіртид блокує проникнення вірусу в середину клітини. Не потребує внутрішньоклітинної активації. Противірусна активність енфувіртиду обумовлена його взаємодією з іншою ділянкою HR1, що семикратно повторюється, в природному gp41 на поверхні вірусу. Противірусна активність in vitro була продемонстрована з використанням лабораторних і клінічних ВІЛ-1-ізолятів на прикладі гострої інфекції в культурі клітин Т-лімфобластів, клітин моноцитів/макрофагів і первинних мононуклеарів периферичної крові (ПМПК). Було виявлено селективну анти-ВІЛ-1 активність стосовно прототип них, так периферичних вірусних ізолятів. При визначенні чутливості до енфувіртиду 130 ПМПК вірусних ізолятів основної лінії від пацієнтів, які отримують лікування препаратом Фузеон, за допомогою cMAGI-аналізу, середнє геометричне ЕС₅₀ (концентрація, при якій досягається половина максимального ефекту) енфувіртиду становило 0,016 ± 0,057 мкг/мл, а діапазон дози – від < 0,001 до 0,480 мкг/мл. Енфувіртид також інгібував оболонку   ВІЛ-1, яка бере участь у злитті клітина-клітина. Дослідження енфувіртиду в комбінації з іншими противірусними засобами різних класів (нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази   та інгібіторами протеаз), включаючи зидовудин, ламівудин, нелфінавір, індинавір та ефавіренц, показали наявність від адитивного до синергічного ефектів і відсутність антагонізму. Взаємозв’язку між чутливістю ВІЛ-1 до енфувіртиду in vitro   та інгібуванням реплікації ВІЛ-1 у людини не встановлено. Через відмінність ферментів-цілей та, як вважається, за рахунок активності енфувіртиду щодо ВІЛ штамів, стійких до інших класів противірусних засобів, ВІЛ-ізоляти, стійкі до енфувіртиду, повинні залишатися чутливими до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази   та інгібіторів протеаз.

Резистентність in vitro. Виділені ВІЛ-1 ізоляти із зниженою чутливістю до енфувіртиду і замінами в послідовності амін окислот (аа) 36 – 38 ектодомену gp41. Ці заміни корелювали з різними рівнями зниженої чутливості до енфувіртиду ВІЛ-мутантів із сайт-направленими мутаціями.

Резистентність in vivo. На прояв резистентності до енфувіртиду впливає ефективність всього режиму лікування. Під час лікування спостерігались заміни в аа 36 – 45 gp41 вірусів, виділених у пацієнтів, які застосовували Фузеон. Ці заміни, які з’являлися зі зменшуваною частотою, виникали у положеннях 38, 43, 40 і 36. Взаємозв’язок цих замін з ефективністю in vivo не встановлена. Заміни, що виникали в аа 36 – 45 gp41, зазвичай відповідали зниженій фенотип овій чутливості in vitro до енфувіртиду у виділених вірусних ізолятів.

Перехресна резистентність. Енфувіртид однаково активний in vitro стосовно диких типів лабораторних клінічних ізолятів та ізолятів із генетичною стійкістю до 0, 1, 2 чи 3 класу противірусних засобів (нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази   та інгібіторів протеаз). Ці ізоляти мали генотипову резистентність, особливо встановлену до зидовудину, ламівудину, ставудину, диданозину, залцитабіну, абакавіру, невирапину, делавирдину, ефавіренцу, індинавіру, саквинавіру, нелфінавіру, ритона віру та ампренавіру. Всі ці ізоляти були чутливими до енфувіртиду. І навпаки, допускається, що мутації в gp41 аа 36 – 45, які викликають стійкість до енфувіртиду, не повинні викликати перехресну чутливість до інших класів антиретровірусних засобів.

Ефективність. Через 48 тижнів терапії рівень РНК ВІЛ-1, що не визначався (менше 400 копій/мл), був зареєстрований у 30 % пацієнтів, які застосовували Фузеон у комбінації з оптимізованою базовою антиретровірусною терапією, порівняно з 12 % пацієнтами, які застосовували лише оптимізовану базову антиретровірусну терапію. Найчастіше рівень РНК ВІЛ-1, що не визначався, був зареєстрований   у всіх пацієнтів, які приймали Фузеон, незалежно від вихідного рівня РНК ВІЛ-1, кількості CD4 клітин, кількості компонентів антиретровірусної терапії, що передувала лікуванню Фузеоном чи застосовувалась під час лікування Фузеоном. У той же час у пацієнтів із кількістю  CD4 клітин більше 100 клітин/мл вихідним вірусним навантаженням менше 5 log₁₀ копій/мл, які раніше приймали менше 10 препаратів антиретровірусної терапії та 1 чи більше препаратів, що входять в оптимізовану базову терапію на даний час, було більше шансів досягти рівня   РНК ВІЛ-1, що не визначається. У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів застосування Фузеону в комбінації з оптимізованою базовою терапією лише у порівнянні з оптимізованою базовою терапією вірогідно краще і статистично значимо змінив рівні РНК ВІЛ-1 в плазмі в log₁₀ копій/мл (– 1,5 vs. – 0,6), кількість CD4 клітин (+ 91 vs. + 45), відсоток пацієнтів зі зниженням РНК ВІЛ-1 в ≥ 1 log₁₀ і більше у порівнянні з вихідним рівнем (37 % vs. 17 %), < 400 копій/мл (30 % vs. 10 %), < 50 копій/мл (18 % vs. 8 %), через 48 тижнів (за результатами досліджень TORO 1 і TORO 2, ITT).

Застосування у дітей.

Дані щодо ефективності препарату Фузеон у дітей молодше 3 років обмежені. При проведенні комбінованого лікування препаратом 60 мг/м² з основною антиретровірусною терапією в пацієнтів віком від 3 до 12 років, до 48 тижня у 43 % пацієнтів було зареєстровано зниження в ≥ 1 log₁₀ РНК ВІЛ-1 і в 29 % пацієнтів рівень РНК ВІЛ-1 був нижче 400 копій/мл. Середні зміни РНК ВІЛ-1 і кількості CD4 клітин становили 1,24 log₁₀ копій/мл та 237 клітин/мкл відповідно.

Препарат рекомендується призначати дітям віком від 6 років.

Фармакокінетика. Після одноразового підшкірного введення в ділянку передньої черевної стінки

90 мг енфувіртиду ВІЛ-1 пацієнтам, С_max становить 4,59 ± 1,5 мкг/мл, площа під кривою «концентрація-час» AUC – 55,8 ± 12,1 мкг х год/мл і абсолютна біодоступність – 84,3 ± 15,5 %.         При підшкірному введенні у дозі від 45 до 180 мг біодоступність енфувіртиду пропорційна дозі, що вводиться. Абсорбція не залежить від місця введення.

Середня рівноважна концентрація в плазмі при введенні 90 мг енфувіртиду зображена на Мал. 1.

Мал. 1. Рівноважна концентрація в плазмі при введенні 90 мг енфувіртиду* двічі на добу (N = 11)

* Смуга помилки = стандартне відхилення

Середня мінімальна рівноважна концентрація енфувіртиду в плазмі між двома введеннями –

2,6 – 3,4 мкг/мл.

Розподіл. Середній об’єм розподілу при рівноважному стані після внутрішньо венного введення становить 5,5 ± 1,1 л. У ВІЛ-інфікованій плазмі енфувіртид у концентрації від 2 до 10 мкг/мл на 92 % пов’язаний із білками плазми, в основному з альбуміном і в меншій мірі з α₁-кислим глікопротеїном.

Метаболізм. Енфувіртид є пептидом, що піддається катаболізму до амін окислот, що входять до його складу, з наступною утилізацією останніх в організмі.

Енфувіртид не є інгібітором ферментів сімейства цитохрому CYP₄₅₀.

In vitro гідроліз амідної групи С-кінця амін окислоти фенілаланіну призводить до утворення деамідованого метаболіту, утворення цього метаболіту не залежить від НАДФН. Цей метаболіт виявляється у плазмі людини після введення енфувіртиду з AUC 2,4 – 15 % від  AUC енфувіртиду.

Виведення.

Мічений ²Н-енфувіртид не повністю виявляється в екскрементах гризунів протягом 7 днів після введення дози. Затримка радіо активності відмічена у скелетних м’язах. Після підшкірного введення  90 мг енфувіртиду період напів виведення становить 3,8 ± 0,6 год, а кліренс – 1,7 ± 0,4 л/ год.  

Фармакокінетика в окремих групах.

Хворі з печінковою   недостатністю. Фармакокінетика енфувіртиду в пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалась.

Хворі з нирковою недостатністю. Фармакокінетика енфувіртиду в пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалась. Кліренс енфувіртиду не змінюється в пацієнтів із кліренсом креатині ну вище 35 мл/хв.

Стать і маса тіла. Кліренс енфувіртиду на 20 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків і збільшується із збільшенням маси тіла незалежно від статі (на 20 % вище у пацієнтів із масою тіла 100 кг і на 20 % нижче в пацієнтів із масою тіла 40 кг відносно пацієнта з масою тіла 70 кг).   Ці зміни клінічно незначні і не потребують корегування дози.

Раса. Не виявлено расових відмінностей кліренсу препарату між представниками різних рас після відповідного корегування препарату з урахуванням ваги тіла.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика енфувіртиду в пацієнтів старше 65 років не вивчалась.  

Діти. При призначенні в дозі 2 мг/кг маси тіла двічі на добу (не більше 90 мг двічі на добу) дітям віком від 3 до 16 років відмічена концентрація енфувіртиду в плазмі аналогічна тій, що досягається в дорослих пацієнтів, які застосовують препарат у дозі  90 мг двічі на добу. У дітей віком від 5 до 16 років, які приймали енфувіртид у дозі 2 мг/кг двічі на добу, AUC у рівноважному стані становить 51,4 ± 22,8 мкг х год/мл, С_max – 5,81 ± 2,35 мкг/мл і С_min між введеннями – 2,82 ± 1,46 мкг/мл.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.

Відновлений розчин: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватого кольору.  

Несумісність. Фузеон не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за виключенням наданого розчинника (вода для ін’єкцій).

Термін придатності. Термін придатності препарату Фузеон, ліофілізат для приготування розчину для підшкірного введення,  90 мг/мл відновленого розчину – 3 роки;

розчинника (вода для ін’єкцій) по 1,1 мл та 2 мл – 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Після відновлення розчин зберігати при температурі 2 – 8 °С (у холодильнику) протягом 24 год у захищеному від світла місці.

Упаковка.

1. 60 флаконів із ліофілізатом для приготування розчину для підшкірного введення, 90 мг/мл відновленого розчину в картонній коробці, 60 флаконів із розчинником (вода для ін’єкцій) по 1,1 мл або 2 мл у картонній коробці, 60 одноразових, стерильних шприців об’ємом 3 мл у картонній коробці, 60 одноразових, стерильних шприців об’ємом 1 мл у картонній коробці, 180 стерильних, проспиртованих серветок, по одній у пакетику-саше в   груповій картонній коробці.

2. 60 флаконів з ліофілізатом для приготування розчину для підшкірного введення, 90 мг/мл відновленого розчину в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (для препарату).

Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (для препарату).

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (для розчинника).

Хамелн Фармасьютикалз ГмбХ, Німеччина (для розчинника).

Місцезнаходження.   Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія (для препарату).

Сандхоферштрассе 116, 68298 Маннхайм, Німеччина (для препарату).

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія (для розчинника).

Инструкция отсутствует