Гемцибин - инструкция по применению

                                                ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМЦИБІН

(GEMCIBIN)

Склад:

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідро хлориду 228 мг або 1140 мг, що еквівалентно 200 мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини:   маніт Е 421, натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С 05.

Клінічні характеристики.

Показання:  

• Первинна терапія локального прогресуючого або метастазую чого не дрібноклітинного раку легень (для моно терапії або у поєднанні з циспластином).

• Локально прогресуючий або метастазую чий рак підшлункової залози.

• Неоперабельний або метастазую чий рак сечового міхура.

• Неоперабельний, місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози, який рецидиву вав після проведення ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії (в комплексі з паклітакселом). За відсутності клінічних протипоказань повинна проводитися попередня хіміотерапія із застосуванням антрацикліну.

• Гемцибін у поєднанні з карбоплатином показаний при лікуванні пацієнтів з Рецидивуючий епітеліальний рак яєчника, коли рецидиви спостерігалися більше, як через 6 місяців після проведення терапії препаратами платини (у поєднанні з карбоплатином).

Протипоказання:  

• Підвищена чутливість до компонентів препарату.

• Вагітність та період годування груддю.

• Ниркова недостатність (при швидкості клуб очкової фільтрації < 30 мл/хв).

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін повинен застосовуватися у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під спостереженням лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак легені не дрібноклітинний у дорослих

Моно терапія

Рекомендована доза становить 1 000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Комбіноване застосування.

Гемцибін разом із цисплатином досліджено із застосуванням двох режимів дозування

3-тижневої і 4-тижневої схеми застосування препарату. За 3-тижневою схемою застосовують Гемцибін 1250 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в l-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

За 4-тижневою схемою застосовують Гемцибін 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в l-й, 8-й та 15-й день кожного 28-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак підшлункової залози у дорослих

Рекомендована доза Гемцибіну становить 1 000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хв один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися із щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Неоперабельний або метастазую чий рак сечового міхура

Моно терапія.

Дорослі: рекомендована доза Гемцибіну - 1 250 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Далі цей чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт, може зменшуватися доза з кожним циклом або протягом якогось одного циклу.

Гемцибін разом із цисплатином.

У 1-шу добу Гемцибін рекомендується застосовувати в дозі 1000 мг/м² шляхом повільної інфузії протягом 30 хв з подальшим застосуванням цисплатину в рекомендованій дозі 70 мг/м². Цисплатин може вводитися на 2-гу добу. Гемцибін у рекомендованій дозі 1000 мг/м² повторно вводять на 8-му та 15-ту добу. Курс лікування складає 28 діб.

Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

У ході клінічних випробувань було встановлено погіршення мієлосупресії при застосуванні цисплатину в дозах 100 мг/м².

Неоперабельний, місцеворецидивуючий або метастатичний рак молочної залози

Моно терапія.

Дорослі: рекомендована доза Гемцибіну становить 1 000-1 200 мг/м², її вводить шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 30 хв. у 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28- денного циклу. Далі цей чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт, може відбуватися зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу.

Комбіноване застосування у дорослих.

Гемцибін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньо венної інфузії з подальшим застосуванням гемцитабіну (1 250 мг/м²), який вводиться протягом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії у 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Перед першим введенням комбінації Гемцибіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,500 (х 10⁶/л).

Рецидивуючий епітеліальний рак яєчника

Моно терапія.

Дорослі: рекомендована доза Гемцибіну становить 800-1 250 мг/м², що вводиться внутрішньо венно протягом 30 хв. Дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день 28-денного циклу. Цей чотиритижневий цикл потім повторюється. Залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт, може відбуватися зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу.

Комбіноване застосування у дорослих.

Гемцибін у комбінації з карбоплатином: рекомендовано вводити – гемцитабін 1 000 мг/м² шляхом 30-хвилинного внутрішньо венного вливання в 1-й і 8-й день 21-денного циклу. В 1-й день циклу після Гемцибіну вводиться карбоплатин у дозі до досягнення запланованого співвідношення показників “концентрація-час” (AUC) 4 мг/мл/хв. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Обстеження

Перед початком кожного курсу у пацієнтів, які одержують Гемцибін, необхідно робити підрахунок числа тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. У разі потреби, при симптомах гематологічної токсичності, дозу Гемцибіну можна зменшити або відмінити (див. таблицю):

 

Абсолютна кількість гранулоцитів (х 106/л)		Кількість тромбоцитів (х 106/л)	Відсоток повної дози
> 1000 500 – 1000 < 500	та чи чи	> 100 000 50 000 - 100 000 < 50 000	100 75 відмінити

Для виявлення не гематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Препарат вводять тільки після того, як лікар констатує відсутність токсичності.

Пацієнти літнього віку.

Гемцибін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Незважаючи на те, що кліренс і період напів виведення гемцитабіну залежать від віку пацієнта, немає ніяких підстав вважати, що в осіб літнього віку необхідне коригування дози.

Печінкова або ниркова недостатність.

Гемцибін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня важкості, оскільки наявні дані клінічних випробувань не дозволяють встановити точну дозу, в якій препарат повинен застосовуватися в даній категорії пацієнтів. Ниркова недостатність при швидкості клуб очкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв на фармакокінетику гемцитабіну істотно не впливає.

Побічні реакції.

До най поширеніших побічних ефектів при застосуванні Гемцибіну належать такі: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, підвищені рівні   трансаміназ (AST/ALT) і лужної фосфатази печінки, про що повідомлялося у майже 60 % пацієнтів; протеїнурія й гематурія, про що повідомлялося у приблизно 50 % пацієнтів; задишка, про яку повідомлялося у 10-40 % пацієнтів (особливо часто розвивалася у пацієнтів з раком легені); алергічні шкірні висипання, зафіксовані у майже 25 % пацієнтів, при цьому 10 % пацієнтів скаржилися на свербіж.

Частота виникнення і ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від дози, швидкості інфузії та інтервалів між інфузіями. Побічними ефектами, що вимагають обмеження дози, є зниження числа тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

За частотою виникнення побічні ефекти класифікуються таким чином: дуже поширені ( ≥ 1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100);   рідко поширені  

(від ≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000), невідомі (не піддаються оцінці на основі наявних даних).

З боку серцево-судинної системи

Рідко: інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмія (переважно надшлуночкова).

З боку кровоносної й лімфaтичної систем

Широко поширені: лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія, нейтропенія 3-го ступеня тяжкості = 19,3 %; 4-го ступеня тяжкості = 6 %.

Мієлосупресія, як правило, легка або помірна, така, що переважно позначається на числі гранулоцитів.

Поширені: підвищення температури при нейтропенії.

Дуже рідко: тромбоцит оз.

З боку нервової системи

Дуже поширені: сонливість.

Поширені: біль.

З боку дихальних шляхів, органів грудної порожнини й медіастинальні порушення

Дуже поширені: задишка. Як правило, легка й нетривала, рідко вимагає обмеження дози й зазвичай минає без проведення якої-небудь спеціальної терапії.

Непоширені: набряк легенів. Бронхоспазм зазвичай легкий та нетривалий, проте може бути потрібним проведення парентеральної терапії. Інтерстиціальний пневмоніт.

Рідко поширені: гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих.

У разі набряку легенів, інтерстиціального пневмоніту або ARDS може з’явитися необхідність у припиненні прийому Гемцибіну. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.

З боку травного тракту

Дуже поширені: нудота, блювання. Дані побічні ефекти вимагають проведення терапії приблизно у 20 % пацієнтів. Ці побічні дії рідко потребують зміни дозування та легко коригуються проти блювотними засобами.

Поширені: діарея, запор, стоматит.

З боку сечостатевої системи

Дуже поширені: легка протеїнурія, гематурія. Обидві рідко клінічно значущі і, як правило, не пов'язані з якими-небудь змінами у рівнях сироваткового креатині ну або сечовини.

Рідко поширені: ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

З боку шкірu і nридатків шкіри

Широко поширені: алергічні висипи, що часто супроводжуються свербежем. Висипи, як правило, мало виражені, не вимагають обмеження дози й усуваються за допомогою місцевої терапії.

Поширені: алопеція (зазвичай легка з мінімальною втратою волосся). Еритема.

Рідко поширені: лущення, утворення везикул і виразок, виразка.

Дуже рідко поширені:   тяжкі реакції з боку шкіри, включаючи десквамацію та бульозне висипання.

Порушення метаболізму та живлення  

Поширені: анорексія.

Ускладнення після поразок, інтоксикації та процедур

Радіаційна токсичність й ретроспективна реакція на радіацію.

З боку судин

Рідко поширені:   знижений тиск.

Дуже рідко поширені: клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрени.

Загальні розлади і реакції у місці введення

Дуже поширені: набряк/набряк легенів, зазвичай легкий або помірний, рідко вимагає обмеження дози і, як правило, усувається за допомогою лікування. Механізм токсичності невідомий. Це не пов'язано із серцевою, печінковою або нирковою недостатністю. Грипоподібні симптоми. Поширенішими симптомами є підвищення температури, головний біль, біль у спині, тремтіння, біль у м'язах, слабкість, нездужання й анорексія. Також повідомлялося про кашель, риніт, потовиділення та розлади сну. Підвищена температура і слабкість також виявляються ізольовано.

Поширені: підвищена температура, озноб, слабкість.

Рідко поширені: набряк обличчя.

З боку імунної системи

Дуже рідко поширені : анафілактоїдна реакція.

З боку гепатобіліарного тракту

Дуже поширені: підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфер аза (АSТ), аланін амінотрансфер аза (АLТ) та алкіл фосфатаза печінки.

Поширені: підвищений білірубін.

Рідко поширені: підвищена гамма-глутамілтрансфер аза (GGT).

Гемцибін у комбінації з паклітакселом

Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс паклітаксел порівняно з тільки паклітакселом).

Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 5,7 % проти 1,9 %; G4: 1,1 % проти 0,4 %); тромбоцити (G3: 5,3 % проти 0 %; G4: 0,4 % проти 0 %); нейтрофіли/гранулоцити (G3: 31,3 % проти 4,2 %; G4: 17,2 % проти 6,6 %); підвищення температури при нейтропенії (G3: 4,6 % проти 1,2 %; G4: 0,4 % проти 0 %). Не гематологічна токсичність: втома (G3: 5,7 % проти 1,2 %; G4: 0,8 % проти 0,4 %); діарея (G3: 3,1 % проти 1,9 %; G4: 0 % проти 0 %).

Гемцибін у комбінації з цисплатином

Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс цисплатин   порівняно з MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин та цисплатин)): Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 24 % проти 16 %; G4: 4 % проти 2 %); тромбоцити (G3: 29 % проти 8 %; G4: 29 % проти 13 %).

Не гематологічна токсичність: нудота й блювання (G3: 22 % проти 19 %; G4: 0 % проти 2 %); діарея (G3: 3 % проти 8 %; G4: 0 % проти 1 %); інфекція (G3: 2 % проти 10 %; G4: 1 % проти  

5 %); стоматит (G3: 1 % проти 18 %; G4: 0 % проти 4 %).

Гемцибін у комбінації з карбоплатином

Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс карбоплатин порівняно з тільки карбоплатином):

Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 22,3 % проти 5,7 %; G4: 5,1 % проти 2,3 %); нейтрофіли (G3: 41,7 % проти 10,9 %; G4: 28,6 % проти 1,1 %); тромбоцити (G3: 30,3 % проти 10,3 %; G4: 4,6 % проти 1,1 %). Не гематологічна токсичність: кровотеча (G3: 1,8 % проти

0,0 %; G4: 0 % проти 0 %); підвищення температури при нейтропенії (G3: 1,1 % проти 0,0 %; G4: 0 % проти 0 %); інфекція, що не супроводжується нейтропенією (G3: 0 % проти 0 %;       G4: 0,6 % проти 0,0 %).

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньо венної інфузії протягом 2 тижнів. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, за необхідності призначається симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітним застосування Гемцибіну протипоказане через потенційну загpозу для плода, оскільки доведена його ембріотоксична дія.

Жінкам, які отримують Гемцибін, слід припинити годування груддю через потенційну небезпеку для дитини.

Діти.

Гемцибін вивчався в обмежених клінічних дослідженнях фази I та II у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Дані цих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпечності гемцитабіну у дітей, тому препарат не рекомендують застосовувати у дітей.

Особливі заходи безпеки.

До роботи з цито токсичними препаратами вагітний жіночий персонал не допускається. Відновлення препарату повинне здійснюватися персоналом, який пройшов відповідну підготовку. Операції слід проводити у спеціальній зоні. Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового використання. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Слід уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, око негайно ретельно промивають водою.

При використанні всіх шприців і систем слід користуватися пере ходниками "Luer". Рекомендується користуватися голками з великим діаметром каналу, що дозволяє мінімізувати тиск та утворення аерозолів. Останнє також можна мінімізувати, використовуючи випускну голку.

З інструментами, використовуваними для відновлення Гемцибіну, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщають у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони та ін.) вміщують у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов'язані з цим ризики. Відходи спалюють. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивають в каналізацію рясною кількістю води.

Особливості застосування.

При збільшенні тривалоcтi і частоти введення доз підвищується токсичність.

Застосування Гемцибіну може спричинити мієлосупресію, що проявляється в лейкопенії, тромбоцит опенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід починати з обережністю. Точно так, як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцибіну із одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.

Пацієнти, які одержують Гемцибін, повинні перебувати під пильним спостереженням. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти число тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

Їх рівні в периферичній крові можуть знижуватися і після припинення прийому Гемцибіну.

Застосування Гемцибіну в пацієнтів із супутніми метастазами в печінці або гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності.

Застосування Гемцибіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як стрімке зниження рівня гемоглобіну, яке супроводжується тромбоцит опенією, підвищенням рівнів сироваткового білірубіну, сироваткового креатині ну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (LDH). Ниркова недостатність може зберегтися й після припинення лікування, у цьому випадку потрібне проведення діалізу.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось. У зв'язку з цим чоловікам, які приймають Гецибін, рекомендується дотримуватися заходів контрацепції під час лікування і в подальші півроку, а також перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу заморожування сперми, оскільки застосування Гемцибіну може призвести до безпліддя.

Було встановлено, що вірогідність виникнення побічних ефектів з боку дихальних шляхів у пацієнтів з раком легені й метастазами в легені вища, ніж при інших пухлинах, що слід враховувати при лікуванні пацієнтів цієї групи.

Інтерстиціальний пневмоніт, що супроводжується легеневими інфільтратами, був зафіксований у менше ніж 1 % пацієнтів. У цих випадках застосування Гемцибіну припиняли. У цих випадках допомогають стероїди. Тяжкі, хоча рідко призводять до летального результату, побічні ефекти з боку легенів, такі як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), були менш поширеними або поодинокими. У таких випадках застосування Гемцибіну слід припинити. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.

Особливості пpиготування розчину для інфузії

Для відновлення препарату можна використовувати тільки стерильний 0,9% розчин натрію хлориду без додавання консервантів. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась, тому змішувати Гемцибін з іншими препаратами у процесі відновлення не рекомендується. Максимальна концентрація для Гемцибіну   після приготування розчину становить 40 мг/мл.   При відновленні препарату в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, можна не досягти повного розчинення, тому таких концентрацій слід уникати.

Для приготування розчину слід додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1 000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень дає концентрацію гемцитабіну, що становить 38 мг/мл. Загальний об'єм після відновлення - 5,26 мл   або 26,3 мл при використанні флаконів місткістю 200 мг або 1 г відповідно. При взятті всього вмісту флакона отримують 200 мг або 1 г гемцитабіну відповідно. Препарат треба застосовувати негайно або розводити за допомогою стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені розчини застосовують негайно або зберігають протягом доби, якщо вони приготовані у відповідних контрольованих асептичних умовах. Перед введенням розчин слід оглянути візуально на наявність сторонніх частин і забарвлення.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки Гемцибін може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Радіотерaпія

Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу опромінювання, схему, за якою проводиться радіотерапія, тканину-мішень та масу опромінюваних тканин.

Перед клінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін виявляє радіо сенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемцибін у дозі 1 000 мг/м² вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легені, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4795 см³).

Під час подальших досліджень, наприклад, дослідження II етапу при не дрібноклітинному раку легені, була встановлена доцільність застосування гемцитабіну в менших дозах у комбінації з радіотерапією з передбаченою токсичністю. Опромінювання грудної клітки в дозах 66 Гр проводили у поєднанні з гемцитабіном (600 мг/м², чотири рази) і цисплатином (80 мг/м², двічі) протягом 6 тижнів. Під час декількох досліджень I-II етапів при не дрібноклітинному раку легені й раку підшлункової залози була встановлена можливість застосування тільки гемцитабіну в дозі до 300 мг/м² на тиждень у комбінації з радіотерапією. Виходячи з результатів цих досліджень, можуть бути розроблені рекомендації з проведення радіотерапії з одночасним застосуванням гемцитабіну при не дрібноклітинному раку легені. Проте, оптимальний режим безпечного застосування Гемцибіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемцибіну понад 7 днів до/після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії. Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад, езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несу путнім призначенням гемцитабіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації й часу.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і три фосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляєтъся, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним й три фосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP)   інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтри фосфати (dCTP),   для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись в ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися в РНК.   Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення три фосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімер ази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень за участю 353 пацієнтів. У дослідження було включено 121 жінку і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % з цих пацієнтів страждали на не дрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату в дозах від 500 до 2592 мг/м² за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Пікові концентрації у плазмі (отримані протягом 5 хв після завершення інфузії):

3,2-45,5 мкг/мл.

Об'єм розподілу в центральній крові: 12,4 л/м² - у жінок і 17,5 л/м² - у чоловіків (між індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).

Об'єм розподілу в периферичній крові: 47,4 л/м²( не залежав від статі).

Зв'язування з протеїнами плазми незначне.

Системний кліренс: від 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м², залежно від статі й віку (між індивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижче, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² за допомогою інфузії протягом

30 хв низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: виділяється менше 10 % препарату.

Нирковий кліренс 2-7 л/ч/м².

Час напів виведення: від 42 до 94 хв залежно, від віку й статі. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну один раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою в печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і три фосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються в плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється в плазмі і сечі.

Кінетика dFdCTP

Даний метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення: 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно дозі гемцитабіну                       (35 – 350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну в плазмі понад 5 мкг/мл, рівні dFdCTP не підвищуються, що свідчить про насичення   процесу в цих клітинах. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату в дозі 1000 мг/м²/30 хв перевищують 5 мкг/мл через приблизно 30 хв після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFdU

Пікові концентрації в плазмі (через 3-15 хв після завершення інфузії препарату в дозі

1000 мг/м² протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл.

Концентрація після введення препарату один раз на тиждень: 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.

Трифазна плазмова концентрація за кривою залежності від часу, середній час виведення         65 годин (у діапазоні 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91 - 98 %.

Середній об'єм розподілу в центральній крові 18 л/м² (у діапазоні 11-22 л/м²).

Середній стаціонарний об'єм розподілу (Vss) 150 л/м² (у діапазоні 96-228 л/м²).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс 2,5 л/год/м² (у діапазоні 1-4 л/ч/м²).

Виведення із сечею   повне.

Загальна елімінація

Кількість препарату, яка виводиться за один тиждень, 92 - 98 %, з яких 99 % припадає на dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.

Несумісність.

Гемцибін відновлюють тільки з використанням стерильного розчину 0,9% натрію хлориду. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Флакони з ліофілізованим порошком зберігають у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світлa місці при температурі не вище 25 °С.

Відновлені розчини Гемцибіну залишаються стійкими протягoм 24 годин при кiмнатній температурі, їх забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Упаковка. По 200 мг або 1000 мг ліофілізату у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Італія С. п. А.

Місцезнаходження. Бульвар Іона Михалаче, 11, 011171, Бухарест, Румунія.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

Заявник. Актавіс груп АТ, Ісландія.

Місцезнаходження. Рейк’явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія.

Состав Гемцибин:

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида 228 мг или 1140 мг, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;

Вспомогательные вещества: маннит Е 421, натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.

Показания к применению Гемцибин:

Первичная терапия локального прогрессирующего или метастазирующего немелкоклеточного рака легких (для монотерапии или в сочетании с цисплатином).

Локально прогрессирующий или метастазирующим раком поджелудочной железы.Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря.

Неоперабельный, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, который рецидивував после проведения адъювантной / неоадъювантной химиотерапии (в комплексе с паклитакселом). При отсутствии клинических противопоказаний должна проводиться предварительная химиотерапия с применением антрациклина.

Гемцибин в сочетании с карбоплатином показан при лечении пациентов с Рецидивирующий эпителиальный рак яичника, когда рецидивы наблюдались более чем через 6 месяцев после проведения терапии препаратами платины (в сочетании с карбоплатином).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Почечная недостаточность (при скорости клубочковой фильтрации <30 мл / мин).

Способ применения Гемцибин и дозы.

Гемцитабин должен применяться в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак легкого немелкоклеточным у взрослых

Монотерапия
Рекомендуемая доза составляет 1 000 мг/м2 и вводится путем 30-минутной инфузии один раз в неделю в течение трех недель, после чего делается однонедельная перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение.
Гемцибин вместе с цисплатином исследованы с применением двух режимов дозирования

3-недельной и 4-недельной схемы применения препарата. За 3-недельной схеме применяют Гемцибин 1250 мг/м2 путем 30-минутного вливания в l-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

За 4-недельной схеме применяют Гемцибин 1000 мг/м2 путем 30-минутного вливания в l-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак поджелудочной железы у взрослых

Рекомендуемая доза Гемцибина составляет 1 000 мг/м2, вводимой путем внyтpишньовенногo вливания в течение 30 мин один раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы должны состоять из щотижневиx инфузий в течение 3 недель с последующей недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря

Монотерапия.
Взрослые: рекомендуемая доза Гемцибина - 1 250 мг/м2, вводимой внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует назначать в l-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может уменьшаться доза с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла.

Гемцибин вместе с цисплатином.
В 1-е сутки Гемцибин рекомендуется применять в дозе 1000 мг/м2 путем медленной инфузии в течение 30 мин с последующим применением цисплатина в рекомендуемой дозе 70 мг/м2. Цисплатин может вводиться на 2-е сутки. Гемцибин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 повторно вводят на 8-м и 15-е сутки. Курс лечения составляет 28 суток.

В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

В ходе клинических испытаний было установлено ухудшение миелосупрессии при применении цисплатина в дозах 100 мг/м2.

Неоперабельный, мисцеворецидивуючий или метастатическим раком молочной железы

Монотерапия.
Взрослые: рекомендуемая доза Гемцибину составляет 1 000-1 200 мг/м2, ее вводит путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла.

Комбинированное применение у взрослых.
Гемцибин в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводится в 1-й день в течение 3-часовой инфузии с последующим применением гемцитабина (1 250 мг/м2), который вводится в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед введением комбинации Гемцибину и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, менее 1,500 (х106 / л).

Рецидивирующий эпителиальный рак яичника

Монотерапия.
Взрослые: рекомендуемая доза Гемцибину составляет 800-1 250 мг/м2, вводимой внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день 28-дневного цикла. Этот четырехнедельный цикл затем повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла.

Комбинированное применение у взрослых.
Гемцибин в комбинации с карбоплатином: рекомендовано вводить - гемцитабин 1000 мг/м2 путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцибину вводится карбоплатин в дозе до достижения запланированного соотношения показателей "концентрация-время" (AUC) 4 мг / мл / мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Обследование

Перед началом каждого курса у пациентов, получающих Гемцибин, необходимо производить подсчет числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. В случае необходимости, при симптомах гематологической токсичности дозу Гемцибину можно уменьшить или отменить (см. таблицу):
 

 

Абсолютное кол-во гранулоцитов (х106/л)		Кол-во тромбоцитов (х106/л)	Процент полной дозы
> 1000 500 – 1000 < 500	и или или	> 100 000 50 000 - 100 000 < 50 000	100 75 отменить

 

 

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Препарат вводят только после того, как врач констатирует отсутствие токсичности.

Пожилые пациенты.

Гемцибин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Несмотря на то, что клиренс и период полувыведения гемцитабина зависят от возраста пациента, нет никаких оснований считать, что у лиц пожилого возраста необходима корректировка дозы.

Печеночная или почечная недостаточность.

Гемцибин следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести, поскольку имеющиеся данные клинических испытаний не позволяют установить точную дозу, в которой препарат должен применяться в данной категории пациентов. Почечная недостаточность при скорости клубочковой фильтрации от 30 мл / мин до 80 мл / мин на фармакокинетику гемцитабина существенно не влияет.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным эффектам при применении Гемцибина относятся следующие: тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой, повышенные уровни трансаминаз (AST / ALT) и щелочной фосфатазы печени, о чем сообщалось в почти 60% пациентов; протеинурия и гематурия, о чем сообщалось в приблизительно 50% пациентов; одышка, о которой сообщалось в 10-40% пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком легкого), аллергические кожные высыпания, зафиксированные в почти 25% пациентов, при этом 10% пациентов жаловались на зуд.

Частота возникновения и степень тяжести побочных эффектов зависят от дозы, скорости инфузии и интервалов между инфузиями. Побочными эффектами, которые требуют ограничения дозы, является снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

По частоте возникновения побочных эффектов классифицируются следующим образом: очень часто (≥ 1 / 10); распространены (от ≥ 1 / 100 до <1 / 10); нераспространенных (от ≥ 1 / 1000 до <1 / 100); редко распространены

(От ≥ 1 / 10000 до <1 / 1000), очень редко распространены (<1 / 10000), неизвестные (не поддаются оценке на основе имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно наджелудочковая).

Со стороны кровеносной и лимфaтичнои систем
Широко распространены: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения 3-й степени тяжести = 19,3%; 4-й степени тяжести = 6%.

Миелосупрессия, как правило, легкая или умеренная, такая, что преимущественно сказывается на числе гранулоцитов.
Распространены: повышение температуры при нейтропении.
Очень редко: тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы
Очень распространены: сонливость.
Распространены: боль.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной полости и медиастинальные нарушения

Очень распространены: одышка. Как правило, легкая и непродолжительная, редко требует ограничения дозы и обычно проходит без проведения какой-либо специальной терапии.

Нераспространенных: отек легких. Бронхоспазм обычно легкий и непродолжительный, но может потребоваться проведение парентеральной терапии. Интерстициальный пневмонит.

Редко распространены: острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) у взрослых.

При отеке легких, интерстициального пневмонита или ARDS может появиться необходимость в прекращении приема Гемцибину. Улучшить положение можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии на ранней стадии.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены: тошнота, рвота. Данные побочные эффекты требуют проведения терапии примерно у 20% пациентов. Эти побочные действия редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотными средствами.

Распространены: диарея, запор, стоматит.

Со стороны мочеполовой системы

Очень распространены: легкая протеинурия, гематурия. Обе редко клинически значимые и, как правило, не связаны с какими-либо изменениями в уровнях сывороточного креатинина или мочевины.

Редко распространены: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны кожи и nридаткив кожи

Широко распространены: аллергические сыпи, часто сопровождающиеся зудом. Сыпи, как правило, маловыраженное, не требуют ограничения дозы и устраняются с помощью местной терапии.

Распространены: алопеция (обычно легкая с минимальной потерей волос). Эритема.

Редко распространены: шелушение, образование везикул и язв, язва.

Очень редко распространены: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Нарушения метаболизма и питания

Распространены: анорексия.

Осложнения после поражений, интоксикации и процедур

Радиационная токсичность и ретроспективная реакция на радиацию.

Со стороны сосудов

Редко распространены: пониженное давление.

Очень редко распространены: клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень распространены: отек / отек легких, обычно легкий или умеренный, редко требует ограничения дозы и, как правило, устраняется с помощью лечения. Механизм токсичности неизвестен. Это не связано с сердечной, печеночной или почечной недостаточностью. Гриппоподобные симптомы. Распространенными симптомами являются повышение температуры, головная боль, боль в спине, дрожь, боль в мышцах, слабость, недомогание и анорексия. Также сообщалось о кашель, ринит, потоотделение и расстройства сна. Повышенная температура и слабость также оказываются изолированно.

Распространены: повышенная температура, озноб, слабость.

Редко распространены: отек лица.

Со стороны иммунной системы

Очень редко распространены: анафилактоидная реакция.

Со стороны гепатобилиарного тракта

Очень распространены: повышение активности печеночных тестов, таких как аспартат аминотрансфераза (АSТ), аланин аминотрансфераза (АLТ) и алкилфосфатаза печени.

Распространены: повышенный билирубин.

Редко распространены: повышенная гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Гемцибин в комбинации с паклитакселом

Зафиксировано более частое возникновение таких побочных эффектов III-IV степени (гемцитабин плюс паклитаксел сравнению с только паклитакселом).

Гематологическая токсичность:
гемоглобин (G3: 5,7% против 1,9%; G4: 1,1% против 0,4%);
тромбоциты (G3: 5,3% против 0%; G4: 0,4% против 0 %);
нейтрофилы / гранулоциты (G3: 31,3% против 4,2%; G4: 17,2% против 6,6%), повышение температуры при нейтропении (G3: 4,6% против 1,2%; G4 : 0,4% против 0%).
Негематологическая токсичность:
усталость (G3: 5,7% против 1,2%; G4: 0,8% против 0,4%);
диарея (G3: 3,1% против 1,9%; G4: 0% против 0 %).

Гемцибин в комбинации с цисплатином

Зафиксировано более частое возникновение таких побочных эффектов III-IV степени (гемцитабин плюс цисплатин по сравнению с MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин)): Гематологическая токсичность: гемоглобин (G3: 24% против 16%; G4: 4% против 2%) ; тромбоциты (G3: 29% против 8%; G4: 29% против 13%).

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота (G3: 22% против 19%; G4: 0% против 2%); диарея (G3: 3% против 8%; G4: 0% против 1%); инфекция (G3: 2% против 10%; G4: 1% против

5%), стоматит (G3: 1% против 18%; G4: 0% против 4%).

Гемцибин в комбинации с карбоплатином

Зафиксировано более частое возникновение таких побочных эффектов III-IV степени (гемцитабин плюс карбоплатин по сравнению с только карбоплатином):

Гематологическая токсичность:
гемоглобин (G3: 22,3% против 5,7%; G4: 5,1% против 2,3%);
нейтрофилы (G3: 41,7% против 10,9%; G4: 28,6% против 1,1%);
тромбоциты (G3: 30,3% против 10,3%; G4: 4,6% против 1,1%). Негематологическая токсичность:
кровотечение (G3: 1,8% против 0,0%; G4: 0% против 0%),
повышение температуры при нейтропении (G3: 1,1% против 0,0%; G4: 0% против 0%);
инфекция, не сопровождающаяся нейтропенией (G3: 0 % против 0%; G4: 0,6% против 0,0%).

Передозировки.

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем 30-минутной инфузии в течение 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия.

Применение Гемцибин в период беременности или кормления грудью.

Беременным применения Гемцибину противопоказано из-за потенциальной загpозу для плода, поскольку доказана его эмбриотоксическое действие.

Женщинам, получающим Гемцибин, следует прекратить кормление грудью из-за потенциальной опасности для ребенка.

Применение Гемцибин у детей.

Гемцибин изучался в ограниченных клинических исследованиях фазы I и II у детей для лечения различных типов опухолей. Данные этих исследований недостаточны для определения эффективности и безопасности гемцитабина у детей, поэтому препарат не рекомендуют применять у детей.

Особые меры безопасности.

К работе с цитотоксическими препаратами беременный женский персонал не допускается. Восстановление препарата должно осуществляться персоналом, прошедший соответствующую подготовку. Операции следует проводить в специальной зоне. Рабочая поверхность должна быть покрыта промокательной бумагой на пластиковой основе одноразового использования. Работать следует в защитных перчатках, масках и одежде. Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если этого избежать не удалось, глаз немедленно тщательно промывают водой.

При использовании всех шприцев и систем следует пользоваться переходниками "Luer". Рекомендуется пользоваться иглами с большим диаметром канала, что позволяет минимизировать давление и образования аэрозолей. Последнее также можно минимизировать, используя выпускную иглу.

С инструментами, используемыми для восстановления Гемцибину, следует работать с осторожностью. Неиспользованный сухой продукт или загрязненные материалы помещают в мешок для опасных отходов. Острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и др.) помещают в соответствующий надежно зафиксирован контейнер. Персонал, осуществляющий сбор и удаление этих отходов, должен быть информирован о связанных с этим рисках. Отходы сжигают. Любые количества неиспользованных растворов смывают в канализацию обильным количеством воды.

Особенности применения.

При увеличении длительности и частоты введения доз токсичность.

Применение Гемцибина может повлечь миелосупрессии, что проявляется в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а это в некоторых случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Точно так же, как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении Гемцибину с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.

Пациенты, получающие Гемцибин, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Их уровни в периферической крови могут снижаться и после отмены Гемцибину.

Применение Гемцибина у пациентов с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности.

Применение Гемцибина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как стремительное снижение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышением уровней сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (LDH). Почечная недостаточность может сохраниться и после прекращения лечения, в этом случае требуется проведение диализа.

Мутагенез. В биологiчному испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L5178Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависимый от дозы и схемы заcтoсування препарата, но никакого влияния на фертильность самок не спостеригaлось. В связи с этим мужчинам, которые принимают Гецибин, рекомендуется соблюдать меры контрацепции во время лечения и в последующие полгода, а также перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу замораживания спермы, поскольку применение Гемцибину может привести к бесплодию.

Было установлено, что вероятность возникновения побочных эффектов со стороны дыхательных путей у пациентов с раком легкого и метастазами в легкие выше, чем при других опухолях, что следует учитывать при лечении пациентов этой группы.

Интерстициальный пневмонит, сопровождающийся легочными инфильтратами, был зафиксирован в менее чем 1% пациентов. В этих случаях применение Гемцибину прекращали. В этих случаях помогают стероиды. Тяжелые, хотя редко приводят к летальному исходу, побочные эффекты со стороны легких, такие как отек легких, интерстициальный пневмонит и острый респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), были менее распространенными или редкими. В таких случаях применение Гемцибину следует прекратить. Улучшить положение можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии на ранней стадии.

Особенности приготовления раствора для инфузий

Для восстановления препарата можно использовать только стерильный 0,9% раствор натрия хлорида без добавления консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась, поэтому смешивать Гемцибин с другими препаратами в процессе восстановления не рекомендуется. Максимальная концентрация для Гемцибина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. При восстановлении препарата в концентрациях, превышающих 40 мг / мл, можно не достичь полного растворения, поэтому таких концентраций следует избегать.

Для приготовления раствора следует добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не мeнше 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержит 1 000 мг порошка гемцитабина. Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разводок дает концентрацию гемцитабина, что составляет 38 мг / мл. Общий объем после возобновления - 5,26 мл или 26,3 мл при использовании флаконов емкостью 200 мг или 1 г соответственно. При взятии всего содержимого флакона получают 200 мг или 1 г гемцитабина соответственно. Препарат следует применять немедленно или разводить с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида. Восстановленные растворы применяют немедленно или сохраняют в течение суток, если они приготовлены в соответствующих контролируемых асептических условиях. Перед введением раствор следует осмотреть визуально на наличие посторонних частей и окраску.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку Гемцибин может вызывать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Радиотерaпия

Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих других факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, схему, по которой проводится радиотерапия, ткань-мишень и массу облучаемых тканей.

Предклинический и клинические исследования показали, что гемцитабин обнаруживает радиосенсибилизуючу активность. В одном испытании, где Гемцибин в дозе 1 000 мг/м2 вводился в течение до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с недрибноклiтинним раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозита, езофагитy и пневмонита, особенно в пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших объемах (медиана лечения объемом 4795 см3).

Во время дальнейших исследований, например, исследование II этапа при немелкоклеточном раке легкого, была установлена целесообразность применения гемцитабина в меньших дозах в комбинации с радиотерапией предусмотренной токсичностью. Облучения грудной клетки в дозах 66 декабря проводили в сочетании с гемцитабином (600 мг/м2, четыре раза) и цисплатином (80 мг/м2 дважды в течение 6 недель. Во время нескольких исследований I-II этапов при немелкоклеточном раке легкого и рака поджелудочной железы была установлена возможность применения только гемцитабина в дозе до 300 мг/м2 в неделю в комбинации с радиотерапией. Исходя из результатов этих исследований, могут быть разработаны рекомендации по проведению радиотерапии с одновременным применением гемцитабина при немелкоклеточном раке легкого. Однако, оптимальный режим безопасного применения Гемцибину с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующие радиотерапия (> 7 дней) - анализ данных не выявил повышение токсичности при применении Гемцибину более 7 дней до / после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят либо минимум через неделю после радиотерапии. Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующие назначению гемцитабина.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Гемцитабин обнаруживает клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитов пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатних (dFdCDP) и трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидов. Виявляетъся, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтеза ДНК, что вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включение трифосфатних нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК, до цепей ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и зaпрограмованои гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика
Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участие 353 пациентов. В исследование были включены 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% из этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Пиковые концентрации в плазме (полученные в течение 5 мин после окончания инфузии):

3,2-45,5 мкг / мл.

Объем распределения в центральной крови: 12,4 л/м2 - у женщин и 17,5 л/м2 - у мужчин (межиндивидуальную вариабельность составляет 91,9%).

Объем распределения в периферической крови: 47,4 л/м2 (не зависел от пола).

Связывание с белками плазмы незначительное.

Системный клиренс: от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста (межиндивидуальную вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение

30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.

Выведение с мочой: выделяется менее 10% препарата.

Почечный клиренс 2-7 л/ч/м2.

Время полувыведения: от 42 до 94 мин в зависимости, от возраста и пола. При применении препарата в рекомендуемых дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина один раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди-и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), неактивный и проявляется в плазме и моче.

Кинетика dFdCTP

Данный метаболит выражается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного вывода 0,7-12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35 - 350 мг/м2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5мкг / мл. При концентрациях гемцитабина в плазме более 5 мкг / мл, уровни dFdCTP не повышаются, что свидетельствует о насыщении процесса в этих клетках. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м2/30 мин превышают 5 мкг / мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг / мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Пиковые концентрации в плазме (через 3-15 мин после окончания инфузии препарата в дозе

1000 мг/м2 в течение 30 мин) 28-52 мкг / мл.

Концентрация после введения препарата один раз в неделю: 0,07-1,12 мкг / мл, аккумуляция не наблюдается.

Трехфазная плазменная концентрация по кривой зависимости от времени, среднее время вывода 65 часов (в диапазоне 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного сообщения 91 - 98%.

Средний объем распределения в центральной крови 18 л/м2 (в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения (Vss) 150 л/м2 (в диапазоне 96-228 л/м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс 2,5 л/год/м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/м2).

Выведение с мочой полное.

Общая элиминация

Количество препарата, которая выводится за одну неделю, 92 - 98%, из которых 99% приходится на dFdU, 1% дозы выводится с калом.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат.

Несовместимость.

Гемцибин восстанавливают только с использованием стерильного раствора 0,9% натрия хлорида. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Флаконы с лиофилизированным порошком хранят в сухом, защищенном от свитлa месте при температуре не выше 25 ° С.

Восстановленные растворы Гемцибина остаются устойчивыми на протяжении 24 часов при комнатной температуре, их запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.