Гемцитабин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМЦИТАБІН " ЕБЕВЕ"
(GEMCITABIN "EBEWE")

Склад:

діюча речовина: gemcitabine hydrochloride;

1 мл розчину містить 11,39  мг гемцитабіну гідро хлориду (що еквівалентно 10  мг гемцитабіну);

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B C05.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Місцево-поширений або метастатичний рак сечового міхура (у комбінації з цисплатином).

• Місцево-поширена або метастатична аденокарцинома підшлункової залози.

• Місцево-поширений або метастатичний не дрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) (як терапія першої лінії у комбінації з цисплатином, може застосовуватися як моно терапія у літніх пацієнтів або хворих з оцінкою загального стану 2 бали за шкалою ECOG).

• Місцево-поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників при рецидиві захворювання після терапії першої лінії препаратами платини, якщо тривалість ремісії перевищувала 6 місяців (у комбінації з карбоплатином).

• Неоперабельний місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози при рецидиві захворювання після ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії, яка включала антрацикліни, якщо вони не були протипоказані (у комбінації з паклітакселом).

Протипоказання.

• Гіпер чутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату.

• Період вагітності або годування груддю.

• Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Необхідну кількість препарату переносять в ін фузійний мішок або флакон. Препарат застосовують нерозведеним або розводять 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози в асептичних умовах. Розчин ретельно перемішують, обертаючи мішок або флакон.

Перед застосуванням препарату необхідно візуально перевіряти його забарвлення і наявність механічних включень.

Інфузії гемцитабіну добре переносяться пацієнтами, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт має перебувати під пильним наглядом.

Рак сечового міхура

Комбінована терапія. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій у 1-й, 8-й та 15-й день кожного 28-денного курсу. Цисплатин рекомендується вводити у дозі 70  мг/м² поверхні тіла в перший день курсу після введення гемцитабіну або у другий день кожного 28-денного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Рак підшлункової залози

Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій щотижня протягом до 7 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. В ході подальших курсів гемцитабін вводять щотижня протягом трьох тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Доза препарату може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Не дрібноклітинний рак легенів

Моно терапія. Гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000  мг/м² поверхні тіла шляхом 30‑ хвилинних внутрішньо венних інфузій щотижня протягом трьох тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Курси лікування повторюють з періодичністю у 4 тижні. Доза препарату може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Комбінована терапія. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій у 1-й та 8-й день кожного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Цисплатин вводять у дозі 75-100  мг/м² поверхні тіла один раз на 3 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Рак молочної залози

Комбінована терапія. При комбінованій терапії паклітакселом і гемцитабіном паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175  мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньо венних інфузій у перший день курсу. Потім вводять гемцитабін у дозі 1250  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій у 1-й та 8-й день кожного курсу. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Лікування гемцитабіном і паклітакселом можна розпочинати при абсолютній кількості гранулоцитів не менше 1,5 × 10⁹/л.

Рак яєчника

Комбінована терапія. При комбінованій терапії гемцитабіном і карбоплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1000  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій у 1-й та 8-й день кожного курсу. Карбоплатин вводять після гемцитабіну в перший день курсу в дозі, що дозволяє досягти цільової AUC (площа під кривою " концентрація – час") 4,0  мг/мл·хв. Курси лікування повторюють з періодичністю у 3 тижні. Дози препаратів можуть бути знижені (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Корекція доз у зв'язку з явищами не гематологічної токсичності

Для контролю не гематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Доза гемцитабіну може бути знижена (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку тяжких (3 або 4 ступеня) явищ не гематологічної токсичності, за винятком нудоти/блювання, лікування гемцитабіном призупиняють або знижують дозу препарату. Лікування гемцитабіном може бути продовжене лише після зникнення ознак токсичних ефектів.

Рекомендації щодо корекції доз цисплатину, карбоплатину і паклітакселу при комбінованій терапії наведені у відповідних інструкціях.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності на початку курсу лікування

Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів у крові. Лікування можна розпочинати, якщо кількість гранулоцитів ≥ 1,5 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів – ≥ 100 × 10⁹/л.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності у ході курсу лікування

Корекція доз гемцитабіну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Корекція доз гемцитабіну в ході курсу лікування хворих на рак сечового міхура, НДКРЛ або рак підшлункової залози при моно терапії або комбінованій терапії з цисплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×109/л)	Кількість тромбоцитів (×109/л)	Відсоток від стандартної дози Гемцитабіну " Ебеве"
> 1,0         та	> 100	100
0,5-1,0     або	50-100	75
< 0,5         або	< 50	Пропуск дози*

*     Продовження введення гемцитабіну в ході курсу можливо лише після досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 0,5 × 10⁹/л і кількості тромбоцитів ≥ 50 × 10⁹/л.

Корекція доз гемцитабіну в ході курсу лікування хворих на рак молочної залози при комбінованій терапії з паклітакселом
Абсолютна кількість гранулоцитів (×109/л)	Кількість тромбоцитів (×109/л)	Відсоток від стандартної дози Гемцитабіну " Ебеве"
≥ 1,2         та	> 75	100
1,0-1,2     або	50-75	75
0,7-1,0     та	≥ 50	50
< 700         або	< 50	Пропуск дози*

*     Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 1,5 × 10⁹/л і кількості тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л.

Корекція доз гемцитабіну в ході курсу лікування хворих на рак яєчника при комбінованій терапії з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×109/л)	Кількість тромбоцитів (×109/л)	Відсоток від стандартної дози Гемцитабіну " Ебеве"
> 1,5         та	≥ 100	100
1,0-1,5     або	75-100	50
< 1,0         або	< 75	Пропуск дози*

*     Лікування у рамках курсу не поновлюється. Терапію розпочинають у перший день наступного курсу за умови досягнення абсолютної кількості гранулоцитів ≥ 1,5 × 10⁹/л і кількості тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л.

Корекція доз гемцитабіну у зв'язку з явищами гематологічної токсичності при подальших курсах лікування (для всіх показань)

Дозу гемцитабіну знижують до 75% від початкової у разі розвитку таких явищ:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 0,5 × 10⁹/л протягом 5 днів і більше.

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 0,1 × 10⁹/л протягом 3 днів і більше.

• Фебрильна нейтропенія.

• Кількість тромбоцитів < 25 × 10⁹/л.

• Затримка курсу лікування більше ніж на 1 тиждень через токсичні явища.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок, оскільки наявної дотепер інформації недостатньо для вироблення чітких рекомендацій щодо корекції доз препарату для цих груп пацієнтів.

Лікування літніх пацієнтів (старше 65 років)

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Специфічні рекомендації щодо корекції доз препарату для літніх пацієнтів відсутні. Для них застосовуються раніше наведені загальні рекомендації.

Побічні реакції.

Най поширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60% пацієнтів); протеїнурія і гематурія (приблизно у 50% пацієнтів); ядуха (у 10-40% пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25% пацієнтів, зі свербежем – у 10% пацієнтів).

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітую чими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: лейкопенія (нейтропенія 3 ступеня у 19,3% хворих; 4 ступеня – у 6% хворих), тромбоцит опенія, анемія.

Поширені: фебрильна нейтропенія.

Поодинокі: тромбоцит оз.

З боку імунної системи

Поодинокі: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму

Поширені: анорексія.

З боку нервової системи

Поширені: головний біль, безсоння, сонливість.

З боку серцевої системи

Рідко поширені: інфаркт міокарда.  

З боку судинної системи

Рідко поширені: артеріальна гіпотензія, набряки.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже поширені: ядуха (в більшості випадків легкої тяжкості, яка швидко минає без лікування).

Поширені: кашель, риніт.

Непоширені: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкої тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені: блювання, нудота.

Поширені: діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, запор.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже поширені: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази.

Поширені: підвищення рівня білірубіну.

Рідко поширені: підвищення активності гамаглутамілтрансфер ази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція.

Поширені: шкірний свербіж, посилене потовиділення.

Рідко поширені: виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри.

Поодинокі: тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин

Поширені: біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже поширені: гематурія, протеїнурія легкого ступеня.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Дуже поширені: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія і анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).

Поширені: підвищення температури тіла, астенія, озноб.

Рідко поширені: реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння і ускладнення процедур

Повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією.

Були відмічені такі небажані ефекти, як порушення мозкового кровообігу, аритмії (переважно над шлуночкові), серцева недостатність, клінічні ознаки периферичного васкуліту і гангрени, набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, ішемічний коліт, серйозні гепатотоксичні ефекти (зокрема печінкова недостатність з фатальним наслідком), тяжкі шкірні реакції (включаючи десквамацію і бульозні висипання, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона), ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром, повернення симптомів радіаційного ураження шкіри.

Передозування.

Специфічний антидот гемцитабіну невідомий. При введенні гемцитабіну кожні два тижні у дозах до 5700  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій рівень токсичності лікування залишався клінічно допустимим. При підозрі на передозування гемцитабіну необхідно контролю вати кількість формених елементів крові і, за необхідності, призначати підтримуючу терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні дані стосовно застосування гемцитабіну у вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату. Виходячи з результатів до клінічних досліджень, а також враховуючи механізм дії гемцитабіну, препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями. Пацієнтки повинні запобігати вагітності у період лікування гемцитабіном і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

Дотепер невідомо, чи екскретується гемцитабін у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. Під час лікування гемцитабіном годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Гемцитабін " Ебеве" не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному ін фузійному мішку або флаконі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цито токсичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

При потраплянні розчинів гемцитабіну в очі можливе серйозне подразнення, тому їх необхідно негайно і ретельно промити великою кількістю води. Якщо подразнення не минає, рекомендується звернутися до лікаря. При потраплянні розчинів гемцитабіну на шкіру її промивають великою кількістю води.

Невикористані залишки препарату, а також всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні гемцитабіну, повинні знищуватися згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Особливості застосування.

Лікування гемцитабіном має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога.

При збільшенні тривалості інфузій і частоти введення гемцитабіну токсична дія препарату посилюється.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцит опенією і анемією. Перед кожним введенням препарату необхідно контролю вати кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів у периферичній крові. При розвитку медикаментозної мієлосупресії слід призупиняти лікування або знижувати дози. Зазвичай мієлосупресія при лікуванні гемцитабіном нетривала і рідко вимагає відміни препарату. Наростання цитопенії може продовжуватися і після відміни гемцитабіну.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. Необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії при комбінованій хіміотерапії гемцитабіном та іншими цито токсичними препаратами.

Гепато токсичність

Застосування гемцитабіну у пацієнтів з метастазами у печінку, а також гепатитом, алкогольною залежністю або цирозом печінки в анамнезі може спричинити погіршення наявної печінкової недостатності.

При лікуванні гемцитабіном необхідно періодично контролю вати функцію печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Легенева токсичність

Повідомлялося про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи тяжких (набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) під час лікування гемцитабіном. Етіологія цих ефектів не встановлена. При розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення лікування гемцитабіном. Ранній початок підтримуючої терапії дозволяє поліпшити стан пацієнта.

Нефро токсичність

При лікуванні гемцитабіном слід періодично контролю вати функцію нирок.

Препарат необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції нирок.

Повідомлялося про окремі випадки розвитку гемолітичного уремічного синдрому при лікуванні гемцитабіном. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцит опенією, підвищенням рівнів білірубіну, креатині ну, азоту сечовини або ЛДГ у сироватці крові) препарат має бути відмінений. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну і пацієнт може потребувати гемодіалізу.

Вплив на фертильність

Дослідження фертильності показали, що гемцитабін спричиняє гіпосперматогенез у самців миші. Чоловікам рекомендується запобігати зачаттю впродовж 6 місяців після терапії, а також вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування, враховуючи ризик розвитку безпліддя унаслідок терапії препаратом.

Натрій

У одному флаконі препарату Гемцитабін " Ебеве" 200  мг/20  мл, 500  мг/50  мл та 1000  мг/100  мл міститься, відповідно, 21,49 мг (0,93 ммоль), 53,74 мг (2,34 ммоль) та 107,47 мг (4,67 ммоль) натрію. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу гемцитабіну на здатність керувати авто транспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак відомо, що гемцитабін може спричиняти легку або помірну сонливість. Тому пацієнтам рекомендується утримуватися від керування авто транспортом або роботи з механізмами, доки вони не переконаються у відсутності у них сонливості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічні дослідження взаємодії гемцитабіну не проводилися.

Супутня променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше 7 днів)

Токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох чинників, зокрема від дози гемцитабіну і частоти його введення, дози опромінення, режиму променевої терапії, виду опромінюваної тканини та її об'єму. В до клінічних та клінічних дослідженнях було показано, що гемцитабін виявляє радіо сенсибілізуючу активність. У одному дослідженні, де хворі на НДКРЛ отримували гемцитабін в дозі 1000  мг/м² поверхні тіла впродовж 6 тижнів поспіль у поєднанні з терапевтичним опроміненням ділянки грудної клітки, була відмічена істотна токсичність лікування, що виявлялося у вигляді тяжких мукозитів (особливо езофагітів) і пневмонітів, які потенційно загрожували життю, переважно у пацієнтів, які отримували велику дозу опромінення (медіана об'єму опроміненої тканини 4795  см³). У подальших дослідженнях було показано, що комбінування нижчих доз гемцитабіну і променевої терапії краще переноситься пацієнтами і характеризується передбачуваним профілем токсичності. Оптимальний режим безпечного комбінування гемцитабіну і променевої терапії ще не визначений для всіх типів пухлин.

Послідовна променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією більше 7 днів)

Аналіз наявних даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжується підвищенням токсичності лікування, за винятком повернення симптомів радіаційного ураження шкіри. Лікування гемцитабіном можна розпочинати після зникнення гострих ефектів променевої терапії, але не раніше ніж через 7 днів після її закінчення.

Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливе радіаційне пошкодження опромінених тканин (зокрема розвиток езофагіту, коліту і пневмоніту).

Інші види взаємодії

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, метаболізується на внутрішньоклітинному рівні за участі нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) і нуклеозидтри фосфату (dFdCTP). Цитотоксичний ефект гемцитабіну обумовлений інгібуванням синтезу ДНК завдяки подвійному механізму дії за участі dFdCDP і dFdCTP. По-перше, dFdCDP інгібує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом, що каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтри фосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Результатом такого інгібування є зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення у ланцюг ДНК (само потенціювання).

Окрім того, у невеликих кількостях гемцитабін може вбудовуватися у ланцюг РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активнішому включенню у ДНК dFdCTP. ДНК-полімер аза епсилон не здатна елімінувати вбудований гемцитабін і здійснити репарацію ланцюга ДНК. Після гемцитабіну в ланцюг ДНК включається ще один нуклеотид, після чого подальший синтез ДНК повністю блокується. Після включення у ДНК гемцитабін індукує процеси програмованої клітинної смерті (апоптоз).

Гемцитабін чинить виражену цитотоксичну дію щодо різних клітинних культур пухлин миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази клітинного циклу, препарат у першу чергу діє на клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та, за певних умов, блокує перехід з G1‑ фази у S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості експозиції.

Фармакокінетика.

При введенні гемцитабіну у дозах від 500 до 2592  мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньо венних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години максимальна концентрація гемцитабіну в плазмі крові (яка досягалася протягом 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні гемцитабіну в дозі 1000  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій концентрація вихідної сполуки у плазмі крові була понад 5  мкг/мл приблизно протягом 30 хвилин після закінчення інфузії і понад 0,4  мкг/мл ще протягом години.

Розподіл

Об'єм розподілу гемцитабіну у центральній камері становив 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² у чоловіків (інтеріндивідуальна варіабельність показників 91,9%). Об'єм розподілу гемцитабіну у периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв'язування гемцитабіну з білками плазми крові було незначним. Період напів виведення варіював від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не накопи чується в організмі.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується за участі цитидиндезамінази у печінці, нирках, крові та інших тканинах, унаслідок чого утворюються гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені у плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення

Системний кліренс гемцитабіну варіював від 29,2 до 92,2 л/год/м², залежно від статі та віку пацієнта (інтеріндивідуальна варіабельність показників 52,2%). Кліренс препарату у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча і залишається швидким. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій немає необхідності знижувати дози для жінок і чоловіків з нижчим кліренсом.

Менше 10% дози виводиться із сечею у вигляді незміненого гемцитабіну. Нирковий кліренс варіює від 2 до 7 л/год/м².

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92% до 98% дози, 99% – із сечею, переважно у формі dFdU, і 1% – з калом.

Кінетика dFdCТP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові, тому наведені нижче відомості стосуються цих клітин. При введенні гемцитабіну в дозах від 35 до 350  мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньо венних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdCТP пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну в плазмі крові понад 5  мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Термінальний період напів виведення dFdCTP становить 0,7-12 годин.

Кінетика dFdU

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла і становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07-1,12 мкг/мл без ознак кумуляції.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напів виведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

91-98% гемцитабіну трансформується у dFdU.

Середній об'єм розподілу dFdU у центральній камері – 18 л/м² (діапазон 11-22 л/м²).

Середній об'єм розподілу dFdU у рівноважному стані (V_SS) – 150 л/м² (діапазон 96-228 л/м²).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м² (діапазон 1-4 л/год/м²).

Виведення із сечею – повністю.

Комбінована терапія гемцитабіном і паклітакселом

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетика обох препаратів не змінюється.

Комбінована терапія гемцитабіном і карбоплатином

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Порушення функції нирок

Легка або помірна ниркова недостатність (ШКФ 30-80  мл/хв) істотно не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, Гемцитабін " Ебеве" не слід змішувати з іншими препаратами.

Термін придатності.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Розчини для інфузій з концентрацією гемцитабіну 0,1  мг/мл і 7,5  мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікро біологічної точки зору препарат слід вводити одразу ж після відбору з флакона, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тільки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати і не заморожувати.

Упаковка.

По 20  мл (200  мг), 50  мл (500  мг) або 100  мл (1000  мг) у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою з галобутилового каучуку з фтор полімерним покриттям і алюмінієвим ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Місцезнаходження.

Мондзеєштрасе, 11, А-4866 Унтерах, Австрія.

Mondseestrasse, 11, A-4866 Unterach, Austria.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.
Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне при участии нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК благодаря двойному механизму действия при участии dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу — единственный фермент, катализирующий реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Результатом такого ингибирования является снижение концентрации дезоксинуклеозидов вообще и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепочку ДНК (самопотенцирование).

Кроме того, в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепочку РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению в ДНК dFdCTP. ДНК-полимераза ε не способна элиминировать встроенный гемцитабин и осуществить репарацию цепи ДНК. После гемцитабина в цепь ДНК включается еще 1 нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется. После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программированной клеточной смерти (апоптоз).

Гемцитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие относительно разных клеточных культур опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь действует на клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и, при определенных условиях, блокирует переход G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от концентрации и продолжительности экспозиции.

Фармакокинетика.
При введении гемцитабина в дозах 500–2592 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузий продолжительностью 0,4–1,2 ч максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (которая достигалась на протяжении 5 мин после окончания инфузии) составляла 3,2–45,5 мкг/мл. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий концентрация исходного вещества в плазме крови была >5 мкг/мл приблизительно на протяжении 30 мин после окончания инфузии и >0,4 мкг/мл еще в течение 1 ч.

Распределение
Объем распределения гемцитабина в центральной камере составлял 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (индивидуальная вариабельность показателей 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферической камере составлял 47,4 л/м² и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови было незначительным. Период полувыведения варьировал в диапазоне 42–94 мин в зависимости от возраста и пола пациента.

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит на протяжении 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не кумулирует в организме.

Метаболизм
Гемцитабин быстро метаболизируется при участии цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, вследствие чего образуются гемцитабина моно, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считают dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были выявлены в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина — 2´-дезокси-2´,2´-дифторуридин (dFdU) неактивен и выявляется в плазме крови и моче.

Выведение
Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальная вариабельность показателей 52,2%). Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается высоким. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий нет необходимости в снижении дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.

<10% дозы выводится с мочой в виде неизмененного гемцитабина. Почечный клиренс варьирует в пределах 2–7 л/ч/м².
На протяжении 1 нед после введения гемцитабина из организма выводится 92–98% дозы, из них 99% — с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% — с калом.

Кинетика dFdCTP
Этот метаболит выявляют в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже данные характерны для этих клеток. При введении гемцитабина в дозе 35–350 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально повышается с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови >5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не повышается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Заключительный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7–12 ч.

Кинетика dFdU
Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3–15 мин после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м² поверхности тела и составляет 28–52 мкг/мл.
Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07–1,12 мкг/мл без признаков кумуляции.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в заключительной фазе составляет 65 ч (диапазон 33–84 ч).
91–98% гемцитабина трансформируется в dFdU.
Средний объем распределения dFdU в центральной камере — 18 л/м² (диапазон 11–22 л/м²).
Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии — 150 л/м² (диапазон 96–228 л/м²).

Распределение в тканях экстенсивное.
Средний клиренс dFdU — 2,5 л/ч/м² (диапазон 1–4 л/ч/м²).
Выведение с мочой — полностью.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом
При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Нарушение функции почек
Легкая или умеренная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — 30-80 мл/мин) существенным образом не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Показания к применению Гемцитабин

местно-распространенный или метастазирующий рак мочевого пузыря (в комбинации с цисплатином).

Местно-распространенная или метастазирующая аденокарцинома поджелудочной железы.

Местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого (как терапия первой линии в комбинации с цисплатином; может применяться как монотерапия у пациентов пожилого возраста или больных с оценкой общего состояния 2 балла по шкале ECOG).

Местно-распространенный или метастазирующий эпителиальный рак яичника при рецидиве заболевания после терапии первой линии препаратами платины при продолжительности ремиссии >6 мес (в комбинации с карбоплатином).
Неоперабельный местно-рецидивирующий или метастазирующий рак молочной железы при рецидиве заболевания после адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, которая включала антрациклины, если они не были противопоказаны (в комбинации с паклитакселом).

Применение Гемцитабин и дозы

необходимое количество препарата переносят в инфузионный мешок или флакон. Препарат применяют неразведенным или разводят 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы в асептических условиях. Р-р тщательно перемешивают, поворачивая мешок или флакон.

Перед применением препарата необходимо визуально проверять его окраску и наличие механических включений.

Инфузии гемцитабина хорошо переносятся пациентами, поэтому препарат можно вводить в амбулаторных условиях. При экстравазации инфузию немедленно прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под наблюдением.

Рак мочевого пузыря
Комбинированная терапия. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий в 1, 8 и 15-й день каждого 28-дневного курса. Цисплатин рекомендуют вводить в дозе 70 мг/м² поверхности тела в 1-й день курса после введения гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью 4 нед. Дозы препаратов могут быть снижены (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений.

Рак поджелудочной железы
Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий каждую неделю на протяжении до 7 нед подряд с дальнейшим перерывом в одну неделю. В ходе дальнейших курсов гемцитабин вводят каждую неделю на протяжении 3 нед подряд с дальнейшим перерывом в одну неделю. Курсы лечения повторяют с периодичностью 4 нед. Доза препарата может быть снижена (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений.

Немелкоклеточный рак легкого
Монотерапия. Гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий каждую неделю на протяжении 3 нед подряд с дальнейшим перерывом в одну неделю. Курсы лечения повторяют с периодичностью 4 нед. Доза препарата может быть снижена (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений.
Комбинированная терапия. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1250 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий в 1-й и 8-й день каждого курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью 3 нед. Цисплатин вводят в дозе 75–100 мг/м² поверхности тела 1 раз в 3 нед. Дозы препаратов могут быть снижены (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений.

Рак молочной железы
Комбинированная терапия. При комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых в/в инфузий в 1-й день курса. Затем вводят гемцитабин в дозе 1250 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий в 1-й и 8-й день каждого курса. Курсы лечения повторяют с периодичностью 3 нед. Дозы препаратов могут быть снижены (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений. Лечение гемцитабином и паклитакселом можно начинать при абсолютном количестве гранулоцитов не менее 1,5·10⁹/л.

Рак яичника
Комбинированная терапия. При комбинированной терапии гемцитабином и карбоплатином гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий в 1-й и 8-й день каждого курса. Карбоплатин вводят после гемцитабина в 1-й день курса в дозе, позволяющей достичь целевой AUC 4,0 мг/мл·мин. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед. Дозы препаратов могут быть снижены (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений.

Мониторинг токсических проявлений и коррекция доз препарата
Коррекция доз при возникновении признаков негематологической токсичности
Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и контролировать функцию печени и почек. Доза гемцитабина может быть снижена (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических проявлений. Обычно при развитии тяжелых (3-й или 4-й степени) явлений негематологической токсичности, за исключением тошноты/рвоты, лечение гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата. Лечение гемцитабином может быть продлено только после регресса признаков токсических эффектов.
Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированной терапии приведены в соответствующих инструкциях.
Коррекция доз при возникновении признаков гематологической токсичности в начале курса лечения
Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать, если количество гранулоцитов ≥1,5·10⁹/л, а количество тромбоцитов — ≥100·10⁹/л.
Коррекция доз при возникновении гематологической токсичности в течение курса лечения
Коррекция доз гемцитабина осуществляется согласно приведенным ниже рекомендациям.
Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения пациентов с раком мочевого пузыря, немелкоклеточным раком легкого или раком поджелудочной железы при монотерапии или комбинированной терапии с цисплатином
 

Абсолютное количество гранулоцитов (·109/л)	Количество тромбоцитов (·109/л)	Процент от стандартной дозы Гемцитабина «Эбеве»
>1,0 и	>100	100
0,5–1,0 или	50–100	75
<0,5 или	<50	Пропуск дозы*

*Продолжение введения гемцитабина в течение курса возможно только после достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥0,5·10⁹/л и количества тромбоцитов ≥50·10⁹/л.
Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения пациентов с раком молочной железы при комбинированной терапии с паклитакселом
 

Абсолютное количество гранулоцитов (·109/л)	Количество тромбоцитов (·109/л)	Процент от стандартной дозы Гемцитабина «Эбеве»
≥1,2 и	>75	100
1,0–1,2 или	50–75	75
0,7-1,0 и	≥50	50
<700 или	<50	Пропуск дозы*

*Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в 1-й день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5·10⁹/л и количества тромбоцитов ≥100·10⁹/л.
Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения пациентов с раком яичника при комбинированной терапии с карбоплатином
 

Абсолютное количество гранулоцитов (·109/л)	Количество тромбоцитов (·109/л)	Процент от стандартной дозы Гемцитабина «Эбеве»
>1,5 и	≥100	100
1,0–1,5 или	75–100	50
<1,0 или	<75	Пропуск дозы*

*Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в 1-й день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥1,5·10⁹/л и количества тромбоцитов ≥100·10⁹/л.

Коррекция доз гемцитабина при возникновении признаков гематологической токсичности при дальнейших курсах лечения (для всех показаний)
Дозу гемцитабина снижают до 75% от начальной при развитии таких проявлений:

• абсолютное количество гранулоцитов <0,5·10⁹/л на протяжении ≥5 дней;
• абсолютное количество гранулоцитов <0,1·10⁹/л на протяжении ≥3 дней;
• фебрильная нейтропения;
• количество тромбоцитов <25·10⁹/л;
• задержка курса лечения более чем на 1 нед из-за токсических проявлений.

Лечение пациентов с нарушением функции печени или почек
Гемцитабин необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или почек, поскольку имеющихся в настоящее время данных недостаточно для четких рекомендаций относительно коррекции доз препарата для этих групп пациентов.
Лечение пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)
Гемцитабин хорошо переносится пациентами в возрасте старше 65 лет. Специфические рекомендации относительно коррекции доз препарата для пациентов пожилого возраста отсутствуют. Для таких пациентов применяют общие рекомендации.

Противопоказания

повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата; период беременности и кормления грудью; детский возраст.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АсАТ/АлАТ) и ЩФ (приблизительно у 60% пациентов); протеинурия и гематурия (приблизительно у 50% пациентов); удушье (у 10–40% пациентов, чаще всего у больных раком легкого); аллергические кожные реакции (приблизительно у 25% пациентов, с зудом — у 10% пациентов).
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимыми являются снижение количества тромбоциов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
По частоте побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), единичные (<1/10000).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень часто: лейкопения (нейтропения 3-й степени у 19,3% больных; 4-й степени — у 6% больных), тромбоцитопения, анемия.
Часто: фебрильная нейтропения.
Единичные: тромбоцитоз.
Со стороны иммунной системы
Единичные: анафилактоидные реакции.
Со стороны метаболизма
Часто: анорексия.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, бессонница, сонливость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, отеки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной полости и средостения
Очень часто: удушье (в большинстве случаев легкой степени и быстро проходит без лечения).
Часто: кашель, ринит.
Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и легкой степени, однако в отдельных случаях может быть необходима парентеральная терапия).
Со стороны ЖКТ
Очень часто: тошнота, рвота.
Часто: диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки ротовой полости, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АсАТ и АлАТ) и ЩФ.
Часто: повышение уровня билирубина.
Редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция.
Часто: кожный зуд, гипергидроз.
Редко: язвы на коже, образование везикул и поражение кожи, шелушение кожи.
Единичные: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезную сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей
Часто: боль в спине, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени.
Общие и местные реакции
Очень часто: гриппоподобные симптомы (чаще всего отмечают повышение температуры тела, головную боль, озноб, миалгию, астению и анорексию; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, гипергидрозе и нарушении сна); отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).
Часто: повышение температуры тела, астения, озноб.
Редко: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).
Травмы, отравления и осложнения процедур
Рецидив токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.
Отмечены такие побочные эффекты, как нарушение мозгового кровообращения, аритмии (преимущественно наджелудочковые), сердечная недостаточность, клинические признаки периферического васкулита и гангрены, отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, ишемический колит, серьезные гепатотоксические эффекты (в частности печеночная недостаточность с летальным исходом), тяжелые кожные реакции (включая десквамацию и буллезную сыпь, синдром Лайелла, синдром Стивенса — Джонсона), почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром, рецидив симптомов радиационного поражения кожи.

Особые указания

Гемцитабин нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить р-ры для инфузий необходимо в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, маской, очками, халатом, шапочкой).

При попадании р-ра гемцитабина в глаза возможно выраженное раздражение, поэтому их необходимо немедленно и тщательно промыть большим количеством воды. Если раздражение не устраняется, рекомендуют обратиться к врачу. При попадании р-ров гемцитабина на кожу ее промывают большим количеством воды.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении р-ров для инфузий и введении гемцитабина, должны уничтожаться согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Лечение гемцитабином проводят под наблюдением врача-онколога.
При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гематологическая токсичность
Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. При развитии медикаментозной миелосупрессии необходимо приостанавливать лечение или снизить дозу. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Прогрессирование цитопении может сохраняться и после отмены гемцитабина.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность
Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень, а также гепатитом, алкогольной зависимостью или циррозом печени в анамнезе может вызывать ухудшение имеющейся печеночной недостаточности.

При лечении гемцитабином необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабин необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.

Сердечно-сосудистая токсичность
Из-за риска развития сердечно-сосудистых нарушений следует с осторожностью применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Легочная токсичность
Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность
При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.

Препарат необходимо с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.
Сообщалось о частных случаях развития гемолитического уремического синдрома при лечении гемцитабином. При возникновении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в плазме крови) препарат следует отменить. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены гемцитабина и пациент может нуждаться в гемодиализе.

Влияние на фертильность
Исследования фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Мужчинам рекомендуют использовать надежные методы контрацепции в течение 6 мес после терапии, а также использовать криоконсервацию спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Натрий
В одном флаконе препарата Гемцитабин 200 мг/20 мл, 500 мг/50 мл и 1000 мг/100 мл содержится соответственно 21,49 мг (0,93 ммоль), 53,74 мг (2,34 ммоль) и 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Дети. Гемцитабин не рекомендуют применять у детей из-за недостаточности информации относительно безопасности и эффективности лечения препаратом у этой группы пациентов.

Применение Гемцитабина  в период беременности и кормления грудью
Достоверные данные относительно применения гемцитабина в период беременности отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Исходя из результатов доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабина, препарат не следует применять в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. В период лечения гемцитабином необходимо использовать надежные методы контрацепции и немедленно информировать врача при наступлении беременности.

До настоящего времени неизвестно, экскретируется ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения гемцитабином кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований влияния гемцитабина на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами не проводили. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость. Поэтому пациентам рекомендуют воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до установления отсутствия сонливости.

Взаимодействия с другими средствами

специфические исследования взаимодействий гемцитабина не проводили.
Одновременная лучевая терапия (перерыв между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней)

Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было выявлено, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² поверхности тела в течение 6 нед подряд в сочетании с терапевтическим облучением области грудной клетки, была отмечена выраженная токсичность лечения, проявлявшаяся в виде тяжелых мукозитов (особенно эзофагитов) и пневмонитов, потенциально угрожавших жизни, преимущественно у пациентов, которые получали высокую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см³). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинированное лечение низкими дозами гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется прогнозируемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия (перерыв между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней)
Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением рецидива симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 7 дней после ее окончания.

Как при одновременном, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита).

Другие виды взаимодействий
Не рекомендуют применять вакцины против желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином ввиду риска развития системного, потенциально угрожающего жизни заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Несовместимость
Поскольку исследование совместимости не проводили, Гемцитабин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами.

Передозировка

специфического антидота гемцитабина нет. При введении гемцитабина каждые 2 нед в дозах до 5700 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови и, при необходимости, применять поддерживающую терапию.

Условия хранения

в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Р-ры для инфузий с концентрацией гемцитабина 0,1 мг/мл и 7,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида, физически и химически стабильны на протяжении 28 сут при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после забора из флакона, а р-р для инфузий — сразу же после приготовления. Если препарат или р-р для инфузий не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями хранения должен следить медицинский персонал. Как правило, время хранения не должно превышать 24 ч при комнатной температуре (20–25 °C) при условии, что все манипуляции выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.