Герцептин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕРЦЕПТИН^®

(HERCEPTIN^®)

Склад:

діюча речовина: трастузумаб;

1 флакон (5 мл) містить трастузумабу 600 мг;

допоміжні речовини: рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, L-метіонін, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорої до опалесціюючої рідина від безбарвного до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат Герцептин^® для підшкірного введення містить рекомбінантну гіалорунідазу людини (rHuPH20), фермент, який використовується для збільшення дифузії і всмоктування при одночасному введенні з препаратами для підшкірного застосування.  

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, яке належить до класу IgG₁, до рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається в 20-30 % випадків первинного раку молочної залози. Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без прогресування менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може злущуватися в судинне русло і визначатися в сироватці крові.

Механізм дії

Трастузумаб з високою афінністю і специфічністю зв’язується з субдоменом IV, юкстамембранного регіону позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує лігандозалежну передачу HER2-сигналу і попереджає протеоліз його позаклітинного домену та механізм активації HER2. У ході досліджень на тваринах та дослідів в умовах in vitro було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гену HER2 при раку молочної залози

Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з пухлинами і гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2, які визначаються лише за допомогою точного і валідованого методу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічного аналізу блоків фіксованих клітин пухлини (див. розділ «Особливості застосування»). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]) блоків фіксованих клітин пухлини. Герцептин^® слід застосовувати лише пацієнтам з вираженою гіперекспресію HER2 (забарвлення має оцінюватися на 3+) або позитивними результатами FISH або CISH.

Для того щоб отримати точні і відтворювані результати, дослідження слід проводити в спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованих методів.

Рекомендована система оцінки забарвлення за допомогою імуногістохімічного аналізу наведена у таблиці нижче.

Рекомендована система оцінки забарвлення за допомогою імуногістохімічного аналізу

Бали	Варіанти забарвлення	Оцінка гіперекспресії HER2
0	Забарвлення відсутнє або забарвлення мембрани менше ніж у 10 % клітин пухлини	Результат негативний
1+	Слабке забарвлення мембрани більше ніж у 10 % клітин пухлини. Мембрани клітин забарвлені лише частково	Результат негативний
2+	Повне (слабке або помірне) забарвлення мембран більше ніж у 10 % клітин пухлини	Результат сумнівний
3+	Виражене повне забарвлення мембран більше ніж у 10 % клітин пухлини	Результат позитивний

Загалом результати FISH вважаються позитивними, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 на клітину пухлини до кількості копій хромосоми 17 перевищує чи рівне 2 або якщо спостерігається більше 4 копій гена HER2 на клітину пухлини, якщо не використовується хромосома 17 як контроль.

Загалом результати CISH вважаються позитивними, якщо спостерігається більше 5 копій гена HER2 на ядро у більше ніж 50 % клітин пухлини.

Детальну інформацію щодо проведення аналізу і інтерпретації результатів див. у інструкції валідованих методів FISH і CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Стосовно інших методів, які можна застосовувати для оцінки HER2 білка або експресії гена, аналізи слід виконувати лише у лабораторіях з належним чином валідованими методами. Такі методи мають бути чутливими і достатньо точними щоб продемонструвати гіперекспресію HER2, а також повинні чітко розрізняти помірну (2+) і виражену (3+) гіперекспресію HER2.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика трастузумабу, введеного підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою у трастузумабу для внутрішньовенного введення (навантажувальна доза 8 мг/кг, підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні) в дослідженні ІІІ фази. Фармакокінетичні результати для складової кінцевої точки, мінімальної концентрації предози курсу 8, продемонстрували аналогічність такої препарату Герцептин^® для підшкірного введення і препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення, залежно від маси тіла.

Середня мінімальна концентрація під час фази неоад’ювантної терапії, на момент предози курсу 8, була вищою в групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення (78,7 мкг/мл), ніж у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення (57,8 мкг/мл). Під час фази ад’ювантної терапії, на момент предози курсу 13, середня мінімальна концентрація становила 90,4 мкг/мл і 62,1 мкг/мл відповідно. Тоді як рівноважного стану при внутрішньовенному введенні було досягнуто до 8 курсу, спостерігалася тенденція до зростання концентрацій до 13 курсу при підшкірному введенні. Середня мінімальна концентрація на момент предози курсу 18 для підшкірного введення становила 90,7 мкг/мл і була подібною до такої на момент 13 курсу, що свідчить про відсутність подальшого зростання концентрації після 13 курсу. Середня Т_max після підшкірного введення становила приблизно 3 дні, при цьому спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність (діапазон 1-14 днів). Середня максимальна концентрація була очікувано нижчою в групі підшкірного введення трастузумабу (149 мкг/мл), ніж в групі внутрішньовенного введення трастузумабу (значення на момент кінця інфузії – 221 мг/мл).

Середня AUC_{0-21 день} після введення дози 7 курсу була приблизно на 10 % вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж в групі внутрішньовенного введення трастузумабу, при цьому середня AUC становила 2268 мг•добу/л і 2056 мг•добу/л відповідно. AUC_{0-21 день} після введення дози 12 курсу була приблизно на 20 % вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж у групі внутрішньовенного введення трастузумабу, при цьому середня AUC становила 2610 мг•добу/л і 2179 мг•добу/л відповідно. Завдяки суттєвому впливу маси тіла на кліренс трастузумабу і застосування фіксованої дози для підшкірного введення різниця в експозиції між підшкірним і внутрішньовенним введенням залежала від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла < 51 кг рівноважна AUC трастузумабу була на 80 % вищою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж в групі внутрішньовенного введення, тоді як у групі з найвищою масою тіла (>90 кг) AUC була на 20 % нижчою в групі підшкірного введення трастузумабу, ніж у групі внутрішньовенного введення.

Проведено популяційний фармакокінетичний аналіз, в рамках якого базова модель була створена на основі результатів дослідження ІІІ фази у HER2-позитивних пацієнток з раннім раком молочної залози. Цей аналіз був використаний для опису даних, отриманих після внутрішньовенного і підшкірного введення. Біодоступність форми випуску препарату Герцептин^® для підшкірного введення становила 82,2 %, кліренс – 0,216 л/день і об'єм центрального (Vc) розподілу – 2,89 л. Вказані показники подібні до показників, отриманих при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення при метастатичному раку молочної залози, і зіставні з типовими значеннями для гуманізованих моноклональних антитіл IgG₁. Вплив маси тіла на дані прогнозовані фармакокінетичні параметри препарату Герцептин^®  є статистично значимими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Метастатичний рак молочної залози

Лікування дорослих хворих з метастатичним раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• як монотерапія для пацієнтів, які вже одержали щонайменше дві схеми хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання (попередня хіміотерапія повинна включати щонайменше антрациклін і таксан, за винятком випадків, коли призначення цих препаратів є недоречним); а також для пацієнтів з позитивним гормональним рецепторним статусом, у яких гормональна терапія була неефективною, за винятком випадків, коли призначення цих препаратів є недоречним;

• у комбінації з паклітакселом для пацієнтів, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання і яким призначення антрациклінів не показане;

• у комбінації з доцетакселом для пацієнтів, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;

• у комбінації з інгібітором ароматази для пацієнтів у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормонопозитивним рецепторним статусом, які ще не одержували лікування трастузумабом.

Ранній рак молочної залози

Лікування дорослих хворих з раннім раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

• після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної чи ад’ювантної) та (якщо це може бути застосовано) променевої терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»);

• у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;

• у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;

• у комбінації із неоад’ювантною хіміотерапією із подальшим застосуванням препарату Герцептин^® для ад’ювантної терапії місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин >2 см у діаметрі (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Препарат слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним або раннім раком молочної залози із пухлинною гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2 за результатом точного і валідованого аналізу

Протипоказання.

• Встановлена гіперчутливість до трастузумабу, мишачих білків, гіалуронідази або до будь-яких інших компонентів препарату.

• Задишка у спокої, зумовлена метастазами в легенях, або задишка, яка вимагає застосування додаткової оксигенотерапії.

Особливі заходи безпеки.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герцептин^® з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах одночасно з препаратом Герцептин^®, не спостерігалося на основі результатів фармакокінетичного аналізу.

Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших протипухлинних засобів

Фармакокінетичні дані, отримані під час досліджень у жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчать, що експозиція паклітакселу і доксорубіцину (і їх основних метаболітів – 6-α-гідроксипаклітакселу, POH, і доксорубіцину, DOL) не змінюється в присутності трастузумабу (навантажувальна доза 8 мг/кг або 4 мг/кг з подальшим введенням 6 мг/кг кожні 3 тижні або 2 мг/кг кожен тиждень внутрішньовенно відповідно). Однак трастузумаб може збільшувати загальну експозицію метаболіту доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинон, D7D). Біодоступність D7D і клінічне значення підвищення цього метаболіту невідоме.

Дані, отримані в одногруповому дослідженні трастузумабу (навантажувальна доза 4 мг/кг і 2 мг/кг внутрішньовенно щотижня) і доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно) у жінок японської національності з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчать, що одночасне застосування трастузумабу не впливає на фармакокінетику однієї дози доцетакселу. У ході піддослідження за участю чоловіків та жінок японської національності з розповсюдженим раком шлунка вивчалася фармакокінетика капецитабіну та цисплатину при застосуванні із трастузумабом чи без нього. Результати цього невеликого піддослідження свідчать про те, що фармакокінетика капецитабіну (та його метаболітів, наприклад 5-ФУ) не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак капецитабін продемонстрував вищі концентрації і довший період напіввиведення порівняно з трастузумабом. Дані також свідчать, що на фармакокінетику цисплатину не впливало одночасне застосування капецитабіну або одночасне застосування капецитабіну та трастузумабу.

Вплив протипухлинних засобів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні змодельованої концентрації трастузумабу в сироватці крові після монотерапії трастузумабом (4 мг/кг навантажувальна доза; 2 мг/кг кожен тиждень внутрішньовенно) і наявної концентрації в сироватці крові у жінок японської національності з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози не спостерігалося фармакокінетичного впливу при одночасному застосуванні доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу.

Порівняння результатів фармакокінетичних досліджень, у яких пацієнти отримували одночасне лікування препаратом Герцептин^® і паклітакселом і в яких Герцептин^® застосовувався в режимі монотерапії, у жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози свідчить, що індивідуальна і середня мінімальна концентрація препарату Герцептин^® в сироватці крові варіює в дослідженнях, однак немає чіткого впливу одночасного застосування на фармакокінетику трастузумабу.

Одночасне призначення анастрозолу не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Особливості застосування.

HER2-тестування потрібно проводити в спеціалізованій лабораторії, яка може гарантувати відповідну валідацію методів тестування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

На сьогодні немає даних, отриманих в ході клінічних досліджень, щодо повторного застосування препарату Герцептин^® у пацієнтів, які раніше отримували лікування препаратом Герцептин^® у складі ад’ювантної терапії.

Порушення функції серцево-судинної системи

У пацієнтів, які отримують лікування препаратом Герцептин^®, спостерігається підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності (ІІ-IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), а також безсимптомні порушення функції серцево-судинної системи. Такі явища спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® як монотерапію або у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, зокрема, після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Такі явища можуть бути середнього або тяжкого ступеня та призводити до смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Окрім того, слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів з підвищеним кардіальним ризиком, тобто пацієнтів з артеріальною гіпертензією, документованою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка <  55 %, пацієнтів літнього віку.

Всі пацієнти, яким планується призначення препарату Герцептин^®, особливо ті, які раніше одержували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ та ехокардіографію і/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA), або магнітно-резонансну томографію. Моніторинг допоможе виявити пацієнтів, у яких розвинулося порушення серцево-судинної системи. Оцінку функції серця, яка проводилася до лікування, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герцептин^®. До початку лікування препаратом Герцептин^® слід провести ретельну оцінку користі і ризику.

Оскільки період напіввиведення препарату Герцептин^® становить приблизно 28-38 днів, трастузумаб може залишатися у кровообігу до 27 тижня після припинення лікування. Хворим, які приймають антрацикліни після завершення терапії препаратом Герцептин^®, може загрожувати більш високий ризик кардіотоксичності. Слід по можливості уникати застосування антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення терапії препаратом Герцептин^®. Якщо застосовують антрацикліни, необхідно ретельно контролювати функціональний стан серцево-судинної системи.

Питання про формальне дослідження функції серця слід розглянути щодо пацієнтів, у яких виявили серцево-судинні ризики після початкового обстеження. У всіх пацієнтів під час лікування необхідно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Моніторинг функції серця може допомогти ранньому виявленню пацієнтів з дисфункцією серцево-судинної системи. За наявності безсимптомного порушення функції серця моніторинг слід проводити частіше (наприклад кожні 6-8 тижнів). За наявності стійкого зниження фракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність переривання терапії препаратом Герцептин^® за умови, що у конкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг.

Безпека продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин^® для пацієнтів, у яких розвинулася дисфункція серцево-судинної системи, проспективно не вивчалася. Якщо фракція викиду лівого шлуночка знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення та становить менше 50 %, терапію препаратом Герцептин^® слід зупинити і провести повторне дослідження фракції викиду лівого шлуночка через 3 тижні. Якщо фракція викиду лівого шлуночка за цей час не покращується або, навпаки, ще погіршується, застосування препарату Герцептин^® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити на обстеження і моніторинг до кардіолога.

З появою симптомів серцевої недостатності в ході терапії препаратом Герцептин^® необхідно призначити стандартну терапію. Стан більшості пацієнтів, у яких розвинулася серцева недостатність або безсимптомна кардіальна дисфункція в пілотних дослідженнях, покращився при застосуванні стандартної медикаментозної терапії, що включала інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатори ангіотензинових рецепторів і бета-блокатори. Більшість пацієнток з кардіальними симптомами, у яких лікування препаратом Герцептин^® ефективне, продовжували терапію препаратом Герцептин^® без подальшої появи побічних реакцій з боку серця.

Метастатичний рак молочної залози

Комбінацію препарату Герцептин^® і антрациклінів не слід застосовувати пацієнтам з метастатичним раком молочної залози.

У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували лікування антрациклінами, також існує ризик розвитку кардіальної дисфункції під час лікування препаратом Герцептин^®, хоча це ризик менший, ніж при одночасному застосуванні препарату Герцептин^® і антрациклінів.

Ранній рак молочної залози

У пацієнтів з раннім раком молочної залози оцінку функції серця, яка проводилася до лікування, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герцептин^®. Пацієнтам, які отримують хіміотерапію, що включає антрациклін, рекомендується подальший моніторинг, який потрібно проводити щорічно протягом п’яти років з дати останнього введення препарату Герцептин^® або довше при подальшому зниженні фракції викиду лівого шлуночка.

З пілотних клінічних досліджень препарату Герцептин^® для ад’ювантного і неоад’ювантного лікування раннього раку молочної залози виключали пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, яка потребує лікування, застійною серцевою недостатністю в анамнезі (ІІ-IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), фракцією викиду лівого шлуночка менше 50 %, іншими кардіопатіями, аритмією, яка потребує лікування, клінічно значущими захворюваннями клапанів серця, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (дозволялося включати в дослідження пацієнтів з артеріальною гіпертензією, контрольованою за допомогою стандартної медикаментозної терапії) і гемодинамічно ефективним перикардіальним ексудатом. У зв’язку з цим застосування препарату Герцептин^® таким пацієнтам не рекомендується.

Ад’ювантна терапія

Комбінацію препарату Герцептин^® і антрациклінів застосовувати не слід у режимі ад’ювантної терапії.

У пацієнтів з раннім раком молочної залози спостерігалося збільшення частоти симптоматичних і безсимптомних кардіальних подій при застосуванні препарату Герцептин^® (форма випуску для внутрішньовенного введення) після застосування хіміотерапії, що містить антрациклін, порівняно з таким при застосуванні схем терапії доцетакселом і карбоплатином, що не включали антрациклін, і це було більш виражене при застосуванні препарату Герцептин^® (форма випуску для внутрішньовенного введення) одночасно з таксанами, ніж при їх послідовному застосуванні. Незалежно від схеми, яка застосовувалася, більшість симптоматичних кардіальних подій відбулися протягом перших 18 місяців. У одному з трьох пілотних досліджень, в якому середня тривалість подальшого спостереження становила 5,5 року, постійне зростання кумулятивної частоти симптоматичних явищ з боку серця або змін фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) відзначалося у 2,37 % пацієнтів, яким вводили препарат Герцептин^® супутньо із таксаном після терапії антрациклінами, та приблизно у 1% пацієнтів у двох групах схем порівняння (антрациклін + циклофосфамід із подальшим застосуванням відповідно таксану та карбоплатину і таксану та препарату Герцептин^®).

Факторами ризику виникнення кардіальних подій і подій, ідентифікованих в чотирьох масштабних дослідженнях ад’юватної терапії, були літній вік (понад 50 років), низький початковий рівень фракції викиду лівого шлуночка (< 55 %) до або після застосування паклітакселу в ад’юватному режимі, зниження фракції викиду лівого шлуночка на 10-15 відсоткових пунктів, попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували Герцептин^® після завершення ад’юватної хіміотерапії, ризик кардіальної дисфункції був асоційований з вищою кумулятивною дозою антрацикліну, який застосовувався до початку лікування препаратом Герцептин^®, і високим індексом маси тіла (>25 кг/м²).

Неоад’ювантна/ад’ювантна терапія

Пацієнтам з раннім раком молочної залози, які відповідали критеріям призначення неоад’ювантної ад’ювантної терапії, Герцептин^® слід застосовувати одночасно з антрациклінами лише у разі, якщо раніше такі хворі не отримували хіміотерапію; антрациклін потрібно застосовувати лише в низьких дозах, тобто максимальна кумулятивна доза доксорубіцину повинна становити 180 мг/м² або епірубіцину 360 мг/м².

Якщо пацієнти одночасно отримували повний курс антрациклінів в низьких дозах і Герцептин^® в неоад’ювантному режимі, після хірургічного лікування не слід застосовувати цитотоксичну хіміотерапію. В інших ситуаціях рішення щодо необхідності призначення додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймаються на основі індивідуальних факторів.

Досвід одночасного застосування трастузумабу зі схемами терапії, що містять антрацикліни в низьких дозах, на даний час обмежений двома дослідженнями. Герцептин^® призначали одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, яка включала від трьох до чотирьох курсів антрацикліну (кумулятивна доза доксорубіцину 180 мг/м² або епірубіцину 300 мг/м²). Частота симптоматичної кардіальної дисфункції була низькою в групах лікування препаратом Герцептин^® (до 1,7 %).

Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком понад 65 років обмежений.

Реакції, пов’язані із введенням

Реакції, пов’язані із введенням препарату, виникають при підшкірному введенні препарату Герцептин^®. Премедикацію можна застосовувати з метою зниження ризику виникнення реакцій, пов’язаних із введенням препарату.

Хоча про серйозні реакції, пов’язані із введенням препарату, включаючи задишку, артеріальну гіпотензію, утруднене або свистяче дихання, бронхоспазм, надшлуночкову тахіаритмію, знижене насичення киснем та дихальну недостатність, не повідомлялося в клінічному дослідженні при застосуванні препарату Герцептин^® для підшкірного введення, слід виявляти обережність, оскільки вказані реакції спостерігалися при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення. Пацієнтів слід спостерігати щодо реакцій, пов’язаних із введенням препарату, протягом 6 годин після першої ін’єкції та протягом 2 годин після наступних ін’єкцій. При виникненні реакцій, пов’язаних із введенням препарату, слід застосовувати аналгетики/антипіретики, такі як меперидин або парацетамол, або антигістамінні препарати, наприклад дифенгідрамін. Серйозні реакції, які виникали при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення, успішно лікувалися за допомогою кисню, бета-агоністів та кортикостероїдів. Рідко ці реакції асоціювалися з летальними клінічними наслідками. У пацієнтів, у яких розвинулася задишка у спокої, спричинена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, може бути підвищений ризик летальних реакцій, пов’язаних із введенням препарату. Тому таким пацієнтам не слід застосовувати препарат Герцептин^® (див. розділ «Протипоказання»).

Реакції з боку легенів

Слід виявляти обережність при застосуванні препарату Герцептин^® для підшкірного введення, оскільки побічні реакції тяжкого ступеня з боку легенів спостерігалися на фоні застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення у період постмаркетингового застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища інколи були летальними; вони можуть виникати як прояв інфузійних реакцій або мати відстрочений початок. Крім того, повідомлялося про випадки інтерстиційного захворювання легенів, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальну недостатність. Фактори ризику інтерстиційної хвороби легенів включають попереднє або супутнє застосування інших антинеопластичних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиційної хвороби легенів, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Хворим, які страждають на задишку у спокої, зумовлену метастазами у легенях або супутніми захворюваннями, загрожує ризик легеневих реакцій, тому їх не слід лікувати препаратом Герцептин^® (див. розділ «Протипоказання»). Слід виявляти обережність щодо пневмоніту, особливо у пацієнтів, які отримують одночасне лікування таксанами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Герцептин^® і принаймні протягом 7 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Вплив на репродуктивність вивчався у тварин при застосуванні препарату в дозах, що до 25 разів перевищували тижневу підтримуючу дозу для людини 2 мг/кг маси тіла трастузумабу для внутрішньовенного введення. Однак ознак шкоди для плода або порушення фертильності в дослідженнях відмічено не було. Було відмічено передачу трастузумабу через плаценту на ранніх (20-50 день вагітності) та пізніх (120-150 день вагітності) строках періоду розвитку. Невідомо, чи може Герцептин^® вплинути на репродуктивність. Оскільки дослідження впливу на репродуктивність у тварин не завжди дають змогу передбачити відповідь у людини. Застосування препарату Герцептин^® слід уникати під час вагітності, якщо тільки потенційні переваги терапії для матері не перевищують можливого ризику для плода.

В період післяреєстраційного застосування препарату Герцептин^® були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок плода та/або їх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном, деякі випадки асоціювалися з летальною гіпоплазією легенів плода, якщо жінка одержувала Герцептин^® в період вагітності. Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість вад розвитку плода. Якщо вагітна жінка отримує лікування препаратом Герцептин^®, рекомендується ретельне спостереження багатопрофільною групою лікарів.

Годування груддю

Під час досліджень застосування препарату лактуючим тваринам у дозах, що в 25 разів перевищували тижневу підтримуючу  дозу для людини 2 мг/кг маси тіла, було встановлено, що трастузумаб секретується у грудне молоко. Наявність трастузумабу у сироватці крові народжених мавпенят не виявляла якогось небажаного впливу на їх зростання чи розвиток протягом періоду від дня народження до 1 місяця життя. Невідомо, чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини. Однак оскільки ІgG людини проникає із сироватки крові в грудне молоко, а можлива шкідлива дія на дитину невідома, жінкам не слід годувати груддю в період терапії препаратом Герцептин^® і протягом 7 місяців після введення останньої дози препарату.

Фертильність

Даних щодо фертильності немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Герцептин^® не має ніякого або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак пацієнтам, у яких розвинулися симптоми, пов’язані із введенням препарату (див. розділ «Особливості застосування»), слід радити утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин^® є обов’язковим (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»). Лікування препаратом Герцептин^® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід призначення цитотоксичної хіміотерапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Важливо перевірити етикетки флаконів, щоб впевнитися, що пацієнту вводять правильну форму випуску препарату (фіксована доза для підшкірного введення) згідно з призначенням. Форма випуску для підшкірного введення не призначена для внутрішньовенного введення і повинна вводитись лише підшкірно.

На сьогодні існує обмежена інформація щодо переведення пацієнтів з однієї форми випуску на іншу.

Спосіб застосування і дози

Рекомендована доза препарату Герцептин^® для підшкірного введення становить 600 мг/5 мл незалежно від маси тіла пацієнта. Не потрібно вводити навантажувальну дозу. Рекомендовану дозу слід вводити підшкірно протягом 2-5 хвилин кожні 3 тижні.

В пілотному дослідженні (ВО22227) форма випуску препарату Герцептин^® для підшкірного введення застосовувалася в неоад’ювантному/ад’ювантному режимі пацієнтам з раннім раком молочної залози. Доопераційна хіміотерапія включала доцетаксел (75 мг/м²) з подальшим застосуванням схеми FEC (5ФУ, епірубіцин і циклофосфамід) у стандартній дозі.

Тривалість лікування

У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози тривалість лікування препаратом Герцептин^® повинна тривати до прогресування захворювання. У пацієнток з ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування повинна становити 1 рік або до рецидиву захворювання, залежно від того, що відбудеться раніше.

Зниження дози

Під час клінічних досліджень дозу препарату не знижували. Пацієнти можуть продовжувати лікування під час зворотної мієлосупресії, індукованої хіміотерапією, але протягом цього часу пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо ускладнень нейтропенії (див. інструкцію для медичного застосування паклітакселу, доцетакселу та інгібітору ароматази щодо інформації про зниження дози чи відстрочення дозування).

Якщо фракція викиду лівого шлуночка знижується на 10 або більше балів від початкового значення та становить менше 50 %, терапію препаратом Герцептин^® слід зупинити і провести повторне дослідження фракції викиду лівого шлуночка через 3 тижні. Якщо фракція викиду лівого шлуночка за цей час не покращується або, навпаки, ще погіршується, застосування препарату Герцептин^® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити на консультацію і спостереження кардіолога.

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив введення дози препарату Герцептин^® для підшкірного введення, необхідно якомога скоріше ввести наступну дозу препарату (600 мг). Інтервали між наступними введеннями препарату Герцептин^® для підшкірного введення повинні становити не менше ніж 3 тижні.

Особливі популяції

Спеціальні фармакокінетичні дослідження у хворих літнього віку і у пацієнтів з порушенням функції нирок і печінки не проводилися. В популяційному фармакокінетичному аналізі було показано, що вік і порушення функції нирок не впливає на розподіл трастузумабу.

Спосіб введення

Форма випуску для підшкірного введення препарату Герцептин^® є готовим до використання розчином, який не потребує розведення. Вводити по 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції протягом 2-5 хвилин в ліве або праве стегно поперемінно. Нові ін’єкції потрібно вводити щонайменше за 2,5 см від попереднього місця введення. Препарат не можна вводити в ділянки шкіри з почервонінням, гематомою, болісністю, затвердінням. Під час курсу лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення інші лікарські засоби для підшкірного введення бажано вводити в інші ділянки. Пацієнтів слід спостерігати протягом     6 годин після першої ін’єкції і протягом 2 годин після наступних ін’єкцій щодо симптомів реакцій, пов’язаних із введенням (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Перед введенням Герцептин^® слід оглянути візуально, щоб впевнитися у відсутності механічних включень або зміни кольору.

Герцептин^® призначений лише для однократного застосування.

Оскільки Герцептин^® не містить антимікробних консервантів, з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, набір розчину із флакона в шприц слід проводити в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Після набору розчину із флакона в шприц рекомендується замінити голку шприца ковпачком з метою запобігання висиханню розчину в голці і порушенню якості лікарського засобу. Голку для підшкірних ін’єкцій слід приєднати до шприца безпосередньо перед введенням з подальшим доведенням об’єму до 5 мл.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Після діставання з холодильника препарат слід застосувати протягом 6 годин, при цьому температура зберігання повинна бути не вище 30 °С.

Після набору препарату із флакона в шприц препарат фізично і хімічно стабільний протягом 48 годин при температурі від 2 до 8 °С, а потім – протягом 6 годин при кімнатній температурі (до 30 °С) при розсіяному денному світлі. Оскільки Герцептин^® не містить антимікробних консервантів, з мікробіологічної точки зору, препарат слід використати негайно.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Герцептин^® у дітей не вивчалися.

Передозування.

Одиничні дози до 960 мг препарату Герцептин^® для підшкірного введення застосовувалися без несприятливих ефектів.

Побічні реакції.

Найбільш серйозні та/або часто повідомлені побічні реакції в період лікування препаратом Герцептин^® (форми випуску для внутрішньовенного і підшкірного введення) – це кардіотоксичність, реакції, пов’язані з введенням, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легенів.

Профіль безпеки препарату Герцептин^® для підшкірного введення (оцінювався у 298 і 297 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для внутрішньовенного і підшкірного введення відповідно) в пілотному дослідженні у пацієнтів з раннім раком молочної залози в цілому був подібним до відомого профілю безпеки препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення.

Серйозні побічні реакції (за критеріями NCI-CTCAE ≥3, версія 3.0) однаковою мірою спостерігалися при застосуванні обох форм випуску препарату Герцептин^® (52,3 % порівняно з 53,5 % при внутрішньовенному введенні і при підшкірному введенні відповідно).

Про такі побічні реакції повідомлялося з більшою частотою при підшкірному введенні препарату Герцептин^®:

• серйозні побічні реакції (більшість з яких були виявлені у зв’язку із госпіталізацією пацієнтів або подовженням госпіталізації): 14,1 % при внутрішньовенному введенні препарату і 21,5 % при підшкірному введенні. Різниця в частоті серйозних побічних реакцій між двома формами введення в основному була зумовлена інфекціями з чи без нейтропенії (4,4 % порівняно з 8,1 %) і кардіальними розладами (0,7 % порівняно з 1,7 %);

• інфекції післяопераційної рани (тяжкі і/або серйозні): 1,7 % порівняно з 3 % при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно;

• реакції, пов’язані із введенням: 37,2 % порівняно з 47,8 % при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно;

• артеріальна гіпертензія: 4,7 % порівняно з 9,8 % при внутрішньовенному введенні і підшкірному введенні відповідно.

Побічні реакції при внутрішньовенному введенні трастузумабу (у відповідній лікарській формі)

У цьому розділі використовуються такі категорії частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (≥1/100 до <1/10); непоширені (≥1/1000 до <1/100); рідко поширені (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000); частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних). У кожній групі побічні реакції вказані у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Нижче представлено побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення в режимі монотерапії або в комбінації з хіміотерапією в пілотних клінічних дослідженнях і при постмаркетинговому застосуванні. Всі терміни базуються на найвищому відсоткові побічних реакцій, зареєстрованих під час клінічних досліджень.

Інфекції та інвазії: поширені – пневмонія⁺, нейтропенічний сепсис, цистит, оперізуючий лишай, інфекції, грип, назофарингіт, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, бешиха, запалення підшкірної клітковини; непоширені – сепсис.

Новоутворення доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи): частота невідома – прогресуюча злоякісна неоплазія, прогресуюча неоплазія.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – фебрильна нейтропенія, зменшення числа лейкоцитів/лейкопенія; поширені – тромбоцитопенія; частота невідома – гіпопротромбінемія.

Порушення з боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома - анафілактична реакція⁺, анафілактичний шок⁺.

Порушення обміну речовин та харчування: поширені – зниження маси тіла/втрата ваги, анорексія; частота невідома – гіперкаліємія.

Психічні розлади: поширені – тривожність, депресія, безсоння, порушення мислення.

Неврологічні розлади: дуже поширені –тремор¹, запаморочення, головний біль; поширені – периферична нейропатія, парестезії, артеріальна гіпертензія, сонливість, порушення смакових відчуттів, атаксія; рідко поширені – парез; частота невідома - набряк мозку.

Розлади з боку органів зору: дуже поширені – кон’юнктивіт, збільшення сльозотечі; поширені - сухість очей; частота невідома - набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: частота невідома – глухота.

Кардіальні розлади: дуже поширені – артеріальна гіпотензія¹, артеріальна гіпертензія¹, нерегулярне серцебиття¹, тріпотіння передсердь¹, відчуття серцебиття¹, зниження фракції викиду*; поширені – застійна серцева недостатність⁺, надшлуночкова тахіаритмія⁺¹, кардіоміопатія; непоширені – перикардіальний випіт; частота невідома – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм галопу.

Судинні розлади: дуже поширені – припливи крові, поширені – артеріальна гіпотензія⁺¹, вазодилатація.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – свистяче дихання⁺¹, задишка⁺, кашель, носова кровотеча, ринорея; поширені – астма, розлади з боку легенів, фарингіт; непоширені – плевральний випіт⁺; рідко поширені – пневмоніт; частота невідома – фіброз легенів⁺, респіраторний дистрес⁺, дихальна недостатність⁺, інфільтрація легенів⁺, гострий набряк легенів⁺, гострий респіраторний дистрес синдром⁺, бронхоспазм⁺, гіпоксія⁺, зниження насиченості киснем⁺, набряк гортані, ортопное, набряк легенів.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – діарея, блювання, нудота, набряк губ¹, біль у животі, диспепсія, запор; поширені – панкреатит, геморой, сухість у роті.

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів: поширені – гепатоцелюлярні порушення, гепатит, чутливість печінки при пальпації; непоширені – жовтяниця; частота невідома - печінкова недостатність.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – еритема, висип, набряк обличчя¹, алопеція; поширені – акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, розлади з боку нігтів, свербіж, дерматит; непоширені – кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – біль у суглобах, ригідність м'язів¹, біль у м’язах; поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м'язів, біль у шиї.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність.

Вагітність, післяпологові та перинатальні розлади: частота невідома – олігогідрамніон.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – запалення молочної залози/мастит.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – астенія, біль у грудній клітці, озноб, втомлюваність, грипоподібні симптоми, інфузійні реакції, болі, гарячка, запалення слизових оболонок; поширені – периферичний набряк, нездужання, набряк.

Травми, отруєння, процедурні ускладнення: поширені – забій.

⁺ Побічні реакції, які були асоційовані з летальним наслідком.

¹ Побічні реакції, які в основному асоціюються з реакціями пов’язаними з введенням.

Про точний відсоток вказаних побічних реакцій не повідомлялося.

*Спостерігалися при застосуванні комбінованої терапії після терапії антрациклінами і в комбінації з таксанами.

Окремі побічні реакції

Порушення серцево-судинної системи

Застійна серцева недостатність (ІІ-IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) є поширеною побічною реакцією при лікуванні препаратом Герцептин^®. Застійна серцева недостатність асоціювалася з летальним наслідком. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^®, спостерігалися такі симптоми порушень серцево-судинної системи: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, S3-галоп, зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Особливості застосування»).

В ході трьох пілотних досліджень раннього раку молочної залози при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення у режимі ад’ювантної терапії у комбінації з хіміотерапією частота порушень серцево-судинної системи 3/4 ступеня (симптоматична застійна серцева недостатність) була подібною у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (не отримували Герцептин^®), і у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® після таксанів (0,3-0,4 %). Частота була найвищою у пацієнтів, які отримували Герцептин^® одночасно з таксанами (2 %). В неоад’ювантному режимі лікування досвід одночасного застосування препарату Герцептин^® і низькодозової схеми антрациклінів обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

В ході пілотного дослідження у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення частота кардіальної дисфункції варіювала від 9 % до 12 % при комбінованому лікуванні з паклітакселом порівняно з 1-4 % у групі монотерапії паклітакселом. При монотерапії частота становила        6-9 %. Найбільша частота кардіальної дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримували Герцептин^® одночасно з антрацикліном/циклофосфамідом (27 %), і є суттєво більшою, ніж  при застосуванні лише антрацикліну/циклофосфаміду (7-10 %). У наступному дослідженні з проспективним моніторингом кардіальної функції частота симптоматичної застійної серцевої недостатності становила 2,2 % у пацієнтів, які отримували Герцептин^® і доцетаксел, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У більшості пацієнтів (79 %), у яких розвинулась кардіальна дисфункція в цих дослідженнях, стан покращився після отримання стандартного лікування застійної серцевої недостатності.

Реакції, пов’язані із введенням/гіперчутливість

При застосуванні препарату Герцептин^® під час клінічних досліджень спостерігалися реакції, пов’язані із введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб і/або гарячка, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія, зниження насиченості киснем, респіраторний дистрес, висипання, нудота, блювання і головний біль (див. розділ «Особливості застосування»). Частота реакцій, пов’язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості варіювала в різних дослідженнях залежно від показання, методів збору даних і від того, застосовувався трастузумаб як монотерапія чи одночасно з хіміотерапією.

Анафілактичні реакції спостерігалися в окремих випадках.

Гематологічна токсичність

Фебрильна нейтропенія спостерігалася дуже часто. Часто виникали такі побічні реакції, як анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо підвищений при застосуванні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрациклінами.

Явища з боку легенів

При застосуванні препарату Герцептин^® виникали тяжкі побічні реакції з боку легенів і асоціювалися з летальним наслідком. Серед них спостерігалися, але не обмежувалися лише ними, інфільтрація легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів, дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Окремі побічні реакції, які виникали при застосуванні підшкірної форми препарату

Реакції, пов’язані із введенням

В ході пілотного дослідження частота реакцій, пов’язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості становила 37,2 % при застосуванні препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і 47,8 % при застосуванні препарату Герцептин^® для підшкірного введення; про тяжкі реакції 3 ступеня тяжкості повідомлялося у 2 % і 1,7 % пацієнтів відповідно, тяжкі реакції 4 і 5 ступеня тяжкості не спостерігалися. Всі тяжкі реакції, пов’язані із введенням, виникали під час одночасного застосування препарату Герцептин^® для підкірного введення і хіміотерапії. Найбільш частою тяжкою реакцією була лікарська непереносимість.

Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель і задишку. Місцеві реакції включали еритему, свербіж, периферичний набряк і висипання в місці ін’єкції.

Інфекції

Частота тяжких інфекцій (за критеріями NCI-CTCAE ≥3 ступеня тяжкості) становила 5 %  порівняно з 7,1 % в групах застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і для підшкірного введення відповідно.

Частота серйозних інфекцій (більшість з яких були ідентифіковані у зв’язку з госпіталізацією пацієнтів або подовженням госпіталізації) становила 4,4 % у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і 8,1 % у групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення. Різниця між двома формами випуску в основному спостерігалася під час ад’ювантної фази лікування (монотерапія) і в основному була за рахунок післяопераційних інфекцій ран, але також за рахунок різних інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Процес видужання при вказаних інфекціях тривав в середньому 13 днів у групі застосування препарату Герцептин^® для внутрішньовенного введення і протягом в середньому 17 днів у групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення.

Артеріальна гіпертензія

В ході пілотного дослідження спостерігалося більше ніж вдвічі пацієнтів, у яких була зареєстрована артеріальна гіпертензія усіх ступенів тяжкості в групі застосування препарату Герцептин^® для підшкірного введення (4,7 %  порівняно з 9,8 % у групах внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин^® відповідно), а також спостерігалася більша кількість пацієнтів з тяжкою артеріальною гіпертензією (за критеріями NCI-CTCAE ≥3 ступеню тяжкості): < 1 % порівняно з 2 % в групах внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин^® відповідно. Усі, окрім одного пацієнта, у кого була зареєстрована тяжка артеріальна гіпертензія, в анамнезі мали артеріальну гіпертензію ще до початку дослідження. Деякі з тяжких випадків артеріальної гіпертензії розвинулися в день ін’єкції.

Іммуногенність

У ад’ювантному/неоад’ювантному режимі застосування препарату Герцептин^® у 7,1 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для внутрішньовенного введення, і у 14,6 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення, розвинулися антитіла до трастузумабу (незалежно від початкової наявності антитіл). У 15,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Герцептин^® для підшкірного введення, розвинулися антитіла до допоміжної речовини гіалорунідази. Клінічне значення розвитку цих антитіл невідоме. Однак, як виявилося, не спостерігалося негативного впливу цих антитіл на фармакокінетику, ефективність (визначену на основі повної патологічної відповіді) та безпеку форм випуску для внутрішньовенного і підшкірного введення препарату Герцептин^®.

Термін придатності.

1 рік 9 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Форма випуску для підшкірного введення препарату Герцептин^® є готовим до використання розчином, який не слід змішувати або розводити з іншими препаратами.

Упаковка.

Флакон об’ємом 6 мл (по 5 мл розчину для ін’єкцій у флаконі), по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. лиофил. д/п конц. д/инф. 150 мг фл., № 1

Трастузумаб

150 мг

пор. лиофил. д/п конц. д/инф. 440 мг фл., с раств. во фл. 20 мл, № 1

Трастузумаб

440 мг

№ 728/10-300200000 от 21.05.2010 до 14.05.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Трастузумаб — рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющегося рецептором-2 для эпидермального фактора роста человека (HER-2). Антитела относятся к классу IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER–2 к HER–2.
HER–2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER–2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER–2 приводит к гиперэкспрессии белка HER–2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER–2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25–30% больных и у 6,8–42,6% больных с распространенным раком желудка.
Результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER-2 в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER-2.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER–2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER–2. В экспериментах in vitro установлено, что трастузумаб угнетает пролиферацию опухолевых клеток человека с, которые характеризуются гиперэкспрессией HER-2. In vitro продемонстрировано, что вызванная трастузумабом клеточно-опосредованная цитотоксичность больше влияет на раковые клетки, которые гиперэкспрессируют HER-2, по сравнению с клетками, у которых гиперэкспрессия HER-2 отсутствует.
Фармакокинетика. При введении препарата 1 раз в неделю фармакокинетика его имеет дозозависимый характер. С повышением дозы средний период полувыведения увеличивался, а клиренс препарата уменьшался.
Фармакокинетика равновесного состояния при раке молочной железы. После введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг массы тела) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг клиренс трастузумаба составлял 0,241 л/сут ( при массе тела 68 кг), объем распределения — 3,02 л, период полувыведения — около 3 недель.
Концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает равновесного состояния к 15 нед. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.
При назначении Герцептина в адъювантном режиме у больных раком молочной железы ранней стадии по 3-недельной схеме (нагрузочная доза — 8 мг/кг с последующим введением в дозе 6 мг/кг каждые 3 нед) минимальная концентрация трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и подобна концентрации у больных с метастазирующим раком молочной железы.
Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба. При комбинированном применении Герцептина и анастрозола последний не влияет на фармакокинетику трастузумаба.
Фармакокинетика равновесного состояния при распространенном раке желудка.
После введения нагрузочной дозы трастузумаба (8 мг/кг) каждые 3 недели со следующим введением поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели клиренс трастузумаба составлял 0,378 л/сут, объем распределения центральной камеры — 3,91 л, средний равновесный период полувыведения — 14,5 сут. Концентрация трастузумаба в плазме крови достигала равновесного состояния до 72 дней (5 периодов полувыведения).
Фармакокинетических исследований у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводили.
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

ПОКАЗАНИЯ:

Лечение больных с метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER-2:

• в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или больше схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациентка еще не получала химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток с гормонположительным рецепторным статусом.

Лечение больных раком молочной железы ранней стадии с опухолевой гиперэкспрессией HER-2:

• после проведения хирургического вмешательства;
• завершение химиотерапии (неоадъювантной и/или адъювантной) и лучевой терапии.

Распространенный рак желудка.
В комбинации с капецитабином или фторурацилом для в/в введения и препаратами платины лечения HER-2-положительной распространенной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения у пациентов, которые раньше не получали противоопухолевое лечение метастатического заболевания.

ПРИМЕНЕНИЕ:

обязательное проведение тестирования на опухолевую экспрессию HER-2 до начала лечения Герцептином. Герцептин вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно нельзя!
Стандартный режим дозирования
Недельная схема
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию следует приостановить. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг/нед. Если предыдущую дозу переносили хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания.
Альтернативная 3-недельная схема
Нагрузочная доза — 8 мг/кг массы тела, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг; поддерживающая доза — 6 мг/кг каждые 3 нед в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. При хорошей переносимости предыдущей дозы, указанная доза вводится в виде 30–минутной в/в инфузии.
Продолжительность лечения.
В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы или пациенты с распространенным раком желудка получали лечение Герцептином до прогрессирования заболевания. У больных с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения составляет 1 год или до прогрессирования заболевания.
Пропущенные дозы
В случае пропуска планового введения препарата <7 дней нужно ввести стандартную поддерживающую дозу трастузумаба (2 мг/кг 1 раз в нед; 6 мг/кг 1 раз в 3 нед) как можно раньше (не дожидаясь следующего планового введения) и дальше применять препарат 1 раз в 3 нед согласно установленному графику. Если перерыв в приеме препарата составил >7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжать введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед на протяжении 1 года или до признаков прогрессирования заболевания.
Коррекция дозы
В период обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение Герцептином после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии строгого контроля осложнений, возникших вследствие нейтропении. При этом необходимо придерживаться правил по снижению дозы или отсрочке химиотерапии. Снижения дозы для больных пожилого возраста не требуется.
Безопасность и эффективность Герцептина при лечении детей не установлены.
Особые указания по дозированию
Работа с препаратом
Подготовку препарата к введению необходимо осуществлять в асептических условиях.
Флаконы 150 мг
Содержимое одного флакона с 150 мг Герцептина разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом) и незамедлительно используют для приготовления р-ра для инфузий.
Применения других растворителей следует избегать.
При необходимости р-р концентрата можно хранить на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °C; не замораживать.
Флаконы 440 мг
Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, которая содержит 1,1% бензилового спирта (поставляется вместе с препаратом). В результате получается концентрат р-ра, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл со значением рН 6.
Применения других растворителей следует избегать.
Р-р концентрата можно хранить на протяжении 28 дней при температуре 2–8 °C; нельзя замораживать.
Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с Герцептином, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон с Герцептином, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращают флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
При приготовлении р-ра Герцептина следует соблюдать осторожность. При избыточном образовании пены при разведении или встряхивании растворенного Герцептина могут возникнуть сложности с отбором необходимой дозы препарата из флакона. Во избежание этого следует дать р-ру отстояться на протяжении 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или бледно-желтым.
Инструкция по дальнейшему разведению препарата
Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 2 мг/кг, определяется по такой формуле:

Объем раствора, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 6 мг/кг, определяется по такой формуле:

Из флакона с приготовленным концентратом р-ра следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. Потом инфузионный пакет осторожно переворачивают для перемешивания р-ра без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо предварительно осмотреть на наличие механических примесей или изменение окраски. Инфузионный р-р следует вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводили в асептических условиях, инфузионный р-р в пакете можно хранить при температуре 2–8 °C на протяжении 24 ч. Готовый р-р не замораживать!
Р-р Герцептина совместим с поливинилхлоридными и полиэтиленовыми инфузионными пакетами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Рак молочной железы
Нежелательные явления отмечали приблизительно у 50% больных. Наиболее частые побочные эффекты — это инфузионные реакции, такие как лихорадка и озноб, которые обычно возникают после первой инфузии Герцептина.
При исследовании комбинированного применения Герцептина и анастрозола профиль и частота побочных эффектов были сопоставимы с таковыми в проведенных ранее исследованиях.
Побочные реакции, которые могут возникать у ≥10% пациентов
Боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, боль в грудной клетке, лихорадка, озноб, головная боль, артралгия, миалгия, сыпь.
Побочные реакции, которые могут отмечать у >1%, но <10% больных
Боль в пояснице, гриппоподобный синдром, инфекция, боль в области шеи, недомогание, аллергические реакции, вазодилатация, тахикардия, гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ощущение сердцебиения, анорексия, запор, диспепсия, лейкопения, отеки, боль в костях, беспокойство, депрессия, головокружение, сонливость, бессонница, парестезия, АГ, нейропатия, БА, кашель, одышка, носовое кровотечение, патология легкого, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит, цистит, уретрит, зуд, потливость, поражение ногтей, сухость кожи, выпадение волос, акне, макулопапулезная сыпь.
Инфузионные реакции
Во время первой инфузии Герцептина часто возникают озноб, лихорадка. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту, тремор, головную боль, кашель, головокружение, одышку, гипотензию, сыпь и астению. Как правило, эти симптомы выражены слабо или умеренно и при повторных инфузиях Герцептина возникают редко. Они могут быть купированы введением анальгетиков или жаропонижающих средств, таких как меперидин или парацетамол, или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, проявляющиеся одышкой, гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, гипоксией и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и в единичных случаях приводить к летальному исходу. При тяжелых реакциях инфузию Герцептина следует прервать и наблюдать пациента до устранения этих симптомов. Тяжелые инфузионные реакции устранялись путем поддерживающей терапии (оксигенотерапия, введение β-адреномиметиков и кортикостероидов).
Организм в целом: часто (>10% пациентов) — слабость, боль и дискомфорт в груди, масталгия, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение массы тела, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (>1% но <10% пациентов) — боль в спине, инфекции, катетерассоциированные инфекции, боль в области шеи, плечей, общая слабость, уменьшение массы тела, herpes zoster, грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, запор, стоматит, гастрит, боль в эпигастральной области, проявления гепатотоксичности; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, оссалгия, миоспазм и судороги.
Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис (повышенная ломкость ногтевых пластинок); редко — зуд, гипергидроз, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ощущение усиленного сердцебиения; очень редко — уменьшение фракции выброса левого желудочка, гидроперикард, брадикардия, цереброваскулярные нарушения; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, АГ.
Со стороны системы крови: редко — лейкопения; <1% — тромбоцитопения, анемия; очень редко — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.
Со стороны нервной системы: часто — парестезия, гипестезия, головная боль, анорексия, гипертонус мышц; редко — ощущение тревоги, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, диссомния, периферическая нейропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит, отек мозга, мнестические расстройства.
Со стороны дыхательной сиистемы: часто — кашель, одышка, боль в горле и гортани, носовое кровотечение, ринорея, назофарингит; редко — одышка, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, гидроторакс, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмонит, пневмофиброз.
Со стороны мочеполовой системы: редко — цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Со стороны органа зрения: повышение слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: глухота.
Реакции гиперчувствительности: очень редко — ангионевротический отек, анафилактический шок.
Распространенный рак желудка
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ІІІ фазы трастузумаба в комбинации с фторпиримидином и цисплатином в сравнении лишь с химиотерапией в качестве первой линии лечения пациентов с HER–2–положительным распространенным раком желудка были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые возникали с частотой 10% или более:
Со стороны ЖКТ: тошота, рвота, диарея, запор, стоматит, абдоминальная боль.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Общие нарушения: слабость, астения, лихорадка, воспаление слизистых оболочек.
Нарушения метаболизма и питания: анорексия.
Со стороны кожи и ее придатков: ладонно–подошвенный синдром (ладонно–подошвенная эритродизестезия), алопеция.
Лабораторные показатели: снижение массы тела.
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек.
Со стороны органов дыхания и средостения: икота.
Со стороны ЦНС: головокружение.
Инфекции: назофарингит.
Побочные реакции, которые наблюдались при всех показаниях к применению трастузумаба:
Инфузионные реакции
При проведении первой инфузии Герцептина часто возникает озноб, лихорадка. Другие симптомы: тошнота, рвота, боль, тремор, головная боль, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, сыпь и астения. Как правило, эти симптомы выраженные слабо или умеренно и при повторных инфузиях Герцептина возникают редко. Они могут купироваться с помощью аналгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина, или парацетамола, или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина проявляются одышкой, артериальной гипотонией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения кислородом гемоглобина и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и в единичных случаях приводить к летальному исходу. При тяжелых реакциях инфузию Герцептина следует прервать и наблюдать пациента до устранения этих симптомов. Тяжелые инфузионные реакции купировались путем поддерживающей терапии (кислородной терапии, введение β-адреномиметиков и кортикостероидов).
Реакции гиперчувствительности
В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.
Кардиотоксичность
Рак молочной железы
В период терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм галопа и снижение фракции выброса.
Частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составляла 9–12%, при монотерапии паклитакселом — 1–4%, при монотерапии Герцептином — 6–9%.
Наиболее часто развитие сердечной дисфункции отмечали при сочетанном применении Герцептина с антрациклином/циклофосфамидом (27–28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10%). Симптоматическую сердечную недостаточность отмечали у 2,2% пациентов, получающих лечение Герцептином и доцетакселом, и не выявляли при монотерапии доцетакселом.
У пациентов, получающих Герцептин в адъювантной терапии на протяжении 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III–IV класса по NYHA составила 0,6%.
Так как средний период полувыведения препарата составляет 28,5 дня (диапазон 25,5–32,8 дня), трастузумаб может определяться в плазме крови после прекращения терапии на протяжении 18–24 нед. Применение антрациклина в этот период может повышать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с мониторингом показателей функции сердечно-сосудистой системы необходимо оценивать допустимое соотношение риск/польза от терапии.
Распространенный рак желудка
В большинстве случаев снижения фракции выброса левого желудочка было бессимптомным. Лишь у одного пациента снижение фракции выброса левого желодочка сопровождалось возникновением сердечной недостаточности.
В целом при лечении трастузумабом в комбинации с фторпиримидином и цисплатином и при применении лишь химиотерапии (фторпиримидин/цисплатин) побочные явления со стороны сердца были сопоставимыми (6%).
Не наблюдалось значимого различия в кардиотоксичности между группами лечения трастузумабом в комбинации с фторпиримидином и цисплатином и лишь химиотерапией (фторпиримидин/цисплатин).
Гематологическая токсичность
Рак молочной железы
При терапии Герцептином гематотоксичность развивается редко. Лейкопению, тромбоцитопению и анемию III степени по классификации ВОЗ отмечают у <1% больных. Признаков гематотоксичности IV степени не отмечали.
У больных, применявших Герцептин в комбинации с паклитакселом, выявляли повышение частоты гематотоксичности по сравнению с таковой у пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятно, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у пациентов этой группы время до прогрессирования заболевания было большим, чем при монотерапии паклитакселом.
Частота гематологической токсичности также возрастала при сочетанном применении Герцептина и доцетаксела, в сравнении с монотерапией доцетакселом (32 и 22% III и IV степени тяжести нейтропении соответственно по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC)). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась при сочетанном применении Герцептина и доцетаксела (23 и 17% соответственно).
Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у больных раком молочной железы на ранних стадиях, которые получали Герцептин, составила 0,4%.
Распространенный рак желудка
Наиболее частыми побочными явлениями ≥3 степени тяжести, которые возникли не менее, чем у 1% пациентов в группе лечения трастузумабом в комбинации с фторпиримидином и цисплатином, были нейтропения (27%), анемия (12%), фебрильная нейтропения (5%), тромбоцитопения (5%).
Общий процент пациентов, у которых возникли гематологические побочные явления ≥3 степени тяжести по критериям NCI–CTCAE v3.0, составлял 38% в группе лечения по схеме фторпиримидин/цисплатин и 40% в группе лечения трастузумабом в комбинации с фторпиримидином и цисплатином.
В целом не наблюдалось значимого различия в гематологической токсичности между группами лечения трастузумабом в комбинации с фторпиримидином и цисплатином и химиотерапией фторпиримидин/цисплатин.
Гепато- и нефротоксичность
Рак молочной железы
При монотерапии Герцептином гепатотоксичность III и IV степени по классификации ВОЗ отмечали у 12% больных. У 60% пациентов явления гепатотоксичности сопровождались прогрессированием метастатического поражения печени. У больных, применявших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность III и IV степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность III и IV степени не развивалась.
Распространенный рак желудка
Не наблюдалось значимого различия в гепато– и нефротоксичностью между группами лечения трастузумабом в комбинации с фторпиримидином и цисплатином и химиотерапией фторпиримидин/цисплатин.
Нефротоксичность ≥3 степени тяжести по критериям NCI–CTCAE (v 3.0) возникала недостоверно чаще у пациентов, которые получали Герцептин, в сравнении с пациентами, которые получали химиотерапию фторпиримидин/цисплатин (3 и 2% соответственно).
Гепатобилиарные расстройства ≥3 степени тяжести по критериям NCI–CTCAE (v 3.0): гипербилирубинемия была единственной сообщенной побочной реакцией, которая возникала недостоверно чаще у пациентов, которые получали Герцептин, по сравнению с пациентами, которые получали химиотерапию фторпиримидином/цисплатином (1 % и <1 %, соответственно).
Диарея
Рак молочной железы
При монотерапии Герцептином диарею выявляли у 27% больных. Повышение частоты диареи, главным образом легкой и средней тяжести, отмечали также у пациентов, применявших комбинацию Герцептина с паклитакселом по сравнению с таковой у пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом. При ранних стадиях рака молочной железы диарею отмечали у 7% пациентов.
Распространенный рак желудка
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ІІІ фазы трастузумаба в комбинации с фторпиримидином и цисплатином в сравнении лишь с химиотерапией в качестве первой линии терапии HER–2–положительного распространенного рака желудка диарея любой степени тяжести наблюдалась у 37 и 28% пациентов соответственно. Частота диареи ≥3 степени тяжести по критериям NCI-CTCAE v3.0 составляла 9 и 4% соответственно.
Инфекции
Частота инфекций, главным образом легких инфекций верхних дыхательных путей, которые не имели большого клинического значения, а также катетерных инфекций, была выше при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.
Серьезные побочные эффекты
Серьезные побочные эффекты, которые в клинических исследованиях были зафиксированы хотя бы однократно, хотя бы у одного пациента при монотерапии Герцептином или при комбинированной терапии с паклитакселом таковы: аллергические реакции, анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, тремор, головная боль, парез, боль в грудной клетке, слабость, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, уменьшение фракции выброса, артериальная гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные нарушения, гепатит, диарея, тошнота и рвота, лейкопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность, сыпь.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационный период
Общие нарушения: инфузионные реакции, периферические отеки, артралгия, кома, менингит, отек мозга, нарушение мышления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перикардит, АГ.
Со стороны ЖКТ: панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, снижение уровня протромбина.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения: интерстициальное заболевание легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистрес–синдром, пневмонию, пульмонит, плевральный выпот, нарушения дыхания, острый отек легких, дыхательная недостаточность, фиброз легких, одышка, гипоксия, отек гортани.
Со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: дерматит, крапивница.
Со стороны органа слуха: глухота.
Факторами риска, ассоциированными с интерстициальным заболеванием легких, были предыдущее или сопутствующее лечение другими противоопухолевыми средствами, применение которых может сопровождаться возникновением интерстициальных заболеваний легких (таксаны, гемцитабин, винорелбин, лучевая терапия).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение Герцептином следует проводить только под контролем онколога.
Во время инфузии необходимо наблюдать больных для выявления лихорадки и озноба или других симптомов инфузионных реакций. Для лечения при этих реакциях применяют ингаляцию кислорода, β-адреномиметики, ГКС. Риск развития фатальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в состоянии покоя, которая вызвана метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении этих больных следует соблюдать чрезвычайную осторожность, тщательно сопоставляя пользу и риск от применения препарата.
В постмаркетинговом применении были сообщены о развитии тяжелой патологии со стороны легких, которые редко приводили к летальному исходу. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистрес–синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, дыхательную недостаточность, острый отек легких. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или имеют отдаленное начало. У больных с врожденными заболеваниями легких или со значительным опухолевым поражением легких, которые вызывают одышку в покое, отмечается повышенный риск тяжелых реакций. Сердечная недостаточность (ІІ–IV ФК по NYHA), которая отмечалась у больных, которые получали моно– или комбинированную терапию Герцептином (с паклитакселом) после химиотерапии, которая включала антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев приводила к летальному исходу.
При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, АГ или ИБС и у больных раком молочной железы на ранней стадии и фракцией выброса левого желудочка ≤55% необходимо соблюдать особую осторожность. Больным, которым планируется назначение Герцептина, особенно ранее получавшим препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, следует сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование и один или более из таких методов инструментального обследования: ЭКГ, эхоКГ, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения. В ходе лечения Герцептином необходимо контролировать функцию сердца (каждые 3 мес).
При наличии бессимптомного нарушения функции сердца может быть целесообразен более частый мониторинг (например каждые 6–8 нед). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ. С появлением симптомов сердечной недостаточности в период лечения Герцептином необходимо назначить терапию, которая может включать мочегонные средства, сердечные гликозиды или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином было эффективно, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения функции сердца.
Больным с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности настойчиво рекомендуется прервать терапию Герцептином, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенным образом не превышает риск.
При снижении фракции выброса левого желудочка на 10 пунктов от исходного значения и/или ≤50% терапию Герцептином необходимо прервать и провести повторное определение этого параметра через 3 нед. Если фракция выброса левого желудочка не улучшилась, препарат следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенным образом не превышает риск. Сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA), отмечаемая после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в некоторых случаях может привести к летальному исходу.
При проведении исследования HERA у больных раком молочной железы на ранних стадиях из исследования были исключены пациентки с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, высоким риском возникновения неконтролируемой аритмии, стенокардии, которая требует медикаментозного лечения, клинически значимым заболеванием клапанов сердца, трансмуральным инфарктом миокарда, подтвержденным ЭКГ-исследованием, плохо контролируемой АГ. Поэтому пациенткам с указанными состояниями терапия Герцептином не рекомендуется.
Бензиловый спирт, который входит в состав бактериостатической воды как консервант (поставляется с препаратом 440 мг), оказывает токсическое влияние на детей грудного возраста и детей младше 3 лет. При применении Герцептина у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат разводят водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.
Период беременности и кормления грудью
Препарат категории В
Не известно, может ли Герцептин оказывать повреждающее действие на плод при его применении в период беременности. Применения Герцептина в период беременности необходимо избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.
Не известно, проникает ли трастузумаб в грудное молоко. Поскольку IgG человека экскретируется в грудное молоко, а возможное негативное влияние на ребенка не известно, в период лечения Герцептином и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

специальных исследований лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводили.
Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Нельзя разводить препарат в 5% р-ре глюкозы, поскольку он вызывает агрегацию белка.
Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия. Паклитаксел повышает концентрацию трастузумаба в плазме крови и усиливает его эффект.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в клинических исследованиях случаев передозировки препарата не отмечено.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 2–8 °C. Флакон с концентратом р-ра Герцептина, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен на протяжении 28 дней при температуре 2–8 °C. Поскольку бактериостатическая вода для инъекций содержит консервант, приготовленный концентрат р-ра может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра утилизируют. Если Герцептин разводят в воде без консерванта, то приготовленный концентрат необходимо использовать немедленно. Приготовленный концентрат р-ра нельзя замораживать.
Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры Герцептина в поливинилхлоридных или полиэтиленовых инфузионных пакетах с 0,9% р-ром натрия хлорида стабильны на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °C, при условии, что их разведение проводили в гарантированно асептических условиях.