Гизаар - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГІЗААР

(HYZAAR)

Склад:

діючі речовини: лозартан калію, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг лозартану калію та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, крохмаль передже латинізований 1500, магнію стеарат;

оболонка: гідроксипропіл целюлоза, гідроксипропілм етилцелюлоза, титану діоксид        (Е 171), алюмінієвий лак хіноліновий жовтий (Е 104), віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Комбінований антигіпертензивний засіб (антагоніст рецепторів ангіотензину II   типу АТ 1 та діуретик).

Код ATС C09D A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування артеріальної гіпертензії у тих хворих, яким показана комбінована терапія.

• Зниження ризику серцево-судинних ускладнень й смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

• Підвищена чутливість до інших препаратів, що є похідними сульфонамідів.

• Анурія.

• Виражене порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв.).

• Виражене порушення функції печінки.

Спосіб застосування та дози.

Гізаар може призначатися у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами. Гізаар   може призначатися незалежно від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Звичайна початкова й підтримуюча доза препарату - 1 таблетка Гізаару 1 раз на добу. У пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді на прийом 1 таблетки Гізаару (50 мг лозартану/12,5 мг гідрохлоротіазиду) протягом 2-4 тижнів, доза препарату може бути збільшена до 2-х таблеток Гізаару 50/12,5мг 1 раз на добу. Максимальна доза - 2 таблетки Гізаару 50/12,5мг один раз на добу. Як правило, антигіпертензивний ефект досягається протягом 3 тижнів після початку терапії.

Підбір початкової дози Гізаару для пацієнтів літнього віку не потрібний. Гізаар у дозі      2 таблетки 50/12.5 мг не слід використовувати як початкову терапію у пацієнтів літнього віку.

Зниження     ризику     серцево-судинних     ускладнень та     смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка

Стандартна початкова доза лозартану становить 50 мг 1 раз на добу. Пацієнтам, у яких не вдається досягти цільових значень рівня артеріального тиску на тлі прийому лозартану 50 мг на добу, потрібний підбір терапії з використанням комбінації лозартану з низькими дозами гідрохлоротіазиду (12,5 мг), і, за необхідності, потрібно збільшити дозу лозартану до 100 мг у поєднанні з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг на добу, надалі - збільшити дозу до 2 таблеток Гізаару 50 мг/12.5 мг (усього 100 мг лозартану й 25 мг гідрохлоротіазиду на добу однократно).

Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях з лозартаном калію та гідрохлоротіазидом не спостерігалося небажаних явищ, специфічних для даного комбінованого препарату. Небажані явища обмежувалися тими, про які повідомлялося раніше при використанні лозартану та/або гідрохлоротіазиду окремо. Сумарна частота небажаних явищ, про які повідомлялося при прийманні даної комбінації, була порівнюваною з такою при використанні плацебо. Відсоток випадків припинення терапії був також порівнюваний з таким у пацієнтів, що одержували плацебо. Загалом лікування лозартаном калію - гідрохлоротіазидом переносилося добре. У більшості випадків небажані явища були легкими, мали минущий характер і не вимагали припинення терапії.

У контрольованих клінічних дослідженнях запаморочення було єдиним, пов'язаним із прийомом препарату, небажаним явищем, частота якого перевищувала таку при прийманні плацебо більше, ніж на один або більше відсотків.

Лозартан калію у комбінації з гідрохлоротіазидом загалом добре переноситься в пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка. Найбільш частими пов'язаними із прийомом препарату побічними ефектами були запаморочення, загальна слабкість і стомлюваність.

У процесі пост маркетингового досвіду застосування препарату повідомлялося про такі додаткові небажані реакції.

Гіпер чутливість: анафілактичні реакції, ангіо невротичний набряк, у тому числі набряк гортані й голосової щілині з розвитком обструкції дихальних шляхів та/або набряк обличчя, губ, гортані та/або язика; у деяких із цих пацієнтів було зазначено розвиток ангіо невротичного набряку в анамнезі при використанні інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Є окремі повідомлення про розвиток васкулітів, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха на тлі приймання лозартану.

Травний тракт: є поодинокі повідомлення про розвиток гепатиту, а також діареї в пацієнтів, що лікувалися лозартаном.

Дихальна система: повідомлялося про випадки кашлю на тлі лікування лозартаном.  

Шкірні покриви: кропив'янка.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні кожного з компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами Гізаару, такі:

Лозартан

Висипання, дозозалежні ортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втома, біль у грудній клітці, набряки/набряклість, серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині, м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингіт, синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функції печінки, анемія, міалгія, пруритус.

Гідрохлоротіазид

Анорексія, подразнення шлунка, нудота, блювання, судоми, діарея, запори, жовтяниця (внутрішньо печінкова холестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головний біль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, а пластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, фото чутливість, гарячка, некротизуючий ангіїт (васкуліт) (шкірний васкуліт), респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, м’язові спазми, слабкість, минуща втрата гостроти зору.

Дані лабораторних досліджень.

За даними контрольованих клінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників були рідко пов’язані із застосуванням Гізаару. Гіперкаліємія (рівень калію в сироватці >5.5 мекв/л) спостерігалась в 0,7% пацієнтів, але не була підставою для припинення терапії Гізааром. Підвищення АЛТ спостерігалось рідко і звичайно зникало після припинення терапії.

Передозування.

Немає даних про специфічне лікування передозування Гізаару. Лікування є симптоматичним і підтримуючим. Терапія Гізааром повинна бути припинена, а пацієнт підлягає спостереженню. Можливі лікувальні заходи включають викликання блюваня у випадку, якщо препарат прийнятий нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та гіпотензії за допомогою симптоматичної терапії.

Лозартан

Дані про передозування препарату в людей обмежені. Найбільш імовірними

проявами передозування є гіпотензія й тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку   симптоматичної   артеріальної   гіпотензії   показана   підтримуюча терапія. Лозартан і його активний метаболіт неможна усунути гемодіалізом.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення. При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій. Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не був встановлений.

Застосування у період вагітності і годування груддю.

Застосування в період вагітності

Застосування засобів, що чинять безпосередній вплив на ренін-ангіотензинову систему протягом другого й третього триместрів вагітності, може заподіяти шкоду плоду, що розвивається, або навіть спричинити його загибель. При виявленні вагітності прийом Гізаару слід відмінити якомога швидше.

Хоча немає досвіду використання Гізаару у вагітних жінок, дослідження на тваринах продемонстрували, що застосування лозартану здатне заподіяти шкоду й загибель плода й немовляти, що, вірогідно, пов'язане із впливом препарату на ренін-ангіотензинову систему. У плода людини перфузія нирок, що залежить від розвитку ренін-ангіотензинової системи, починається в другому триместрі; таким чином, ризик порушення розвитку й загибелі плода зростає при використанні Гізаару   під час другого або третього триместрів вагітності.

Тіазидні діуретики перетинають плацентарний бар'єр і з'являються в крові пуповини. Регулярне використання діуретиков у вагітних жінок без іншої патології (окрім артеріальної гіпертензії) не рекомендується, тому що це створює непотрібний ризик розвитку в матері й плода таких несприятливих явищ, як ембріональна жовтяниця й жовтяниця немовлят, тромбоцит опения й, можливо, інших побічних реакцій, які спостерігаються у дорослих. Діуретики не запобігають розвиткові токсикозу вагітності, і немає задовільних доказів того, що вони корисні при його лікуванні.

Застосування в період годування груддю.

Невідомо, чи виводиться лозартан з грудним молоком. Тіазидові діуретики виявляються в молоці. Рішення щодо припинення прийому ліків слід приймати з урахуванням важливості препарату для матері. При необхідності прийому препарату для матері годування груддю слід припинити, зважаючи на потенційно можливі побічні ефекти у дитини.  

Діти.

Безпека та ефективність Гізаару у дітей не встановлені.

Особливі заходи безпеки.

Немає.

Особливості застосування.

Слід з обережністю призначати таким категоріям пацієнтів.

• З порушенням водно-електролітного балансу (зневоднення, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємія, гіпокаліємія), яке може розвиватися на тлі інтеркурентної діареї або блювання.

• Із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки; цукровим діабетом, з гіперкальціємією, гіперурикемією та/або подагрою; з обтяженим алергологічним анамнезом і бронхіальною астмою; а також при системних захворюваннях сполучної тканини (у тому числі системному червоному вовчаку); гіповолемії (у тому числі на тлі високих доз діуретиків); а також при одночасному призначенні з не стероїдними протизапальними препаратами (НПВП), у тому числі інгібіторами циклоогенази-II.

Раса

При аналізі всієї популяції пацієнтів, включених у дослідження LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Вплив лозартану на зменшення частоти розвитку кінцевих точок при артеріальній гіпертензії, п=9193), лікування лозартаном супроводжувалося зменшенням ризику досягнення первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інсульт та інфаркт міокарда) на 13,0 % (р=0,021) у порівнянні з атенололом. Однак чорношкірі пацієнти, які одержували атенолол, мали менший ризик розвитку подій первинної комбінованої кінцевої точки в порівнянні із чорношкірими пацієнтами, які приймали лозартан (Р=0,03).

Лозартан

Порушення функції нирок

Є повідомлення про те, що у деяких хворих, які приймали препарат, у зв'язку з

пригніченням функції ренін-ангіотензинової системи мали місце     зміни

функції   нирок,   включаючи   ниркову   недостатність;   ці   зміни   можуть мати

оборотний характер і зникати після припинення терапії.

Інші   засоби, що   впливають   на   ренін-ангіотензинову   систему,   можуть

призводити до підвищення вмісту сечовини й креатині ну в крові в пацієнтів з

двобічним стенозом ниркової артерії й стенозом артерії єдиної нирки

Подібні   ефекти   відзначалися   на   тлі   прийому   лозартану;   дані   зміни

функції нирок можуть бути оборотними й зникати після припинення терапії.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія й порушення водно-електролітного балансу

Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у частини пацієнтів може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнти повинні бути під наглядом з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися на тлі інтеркурентної діареї або блювання. У таких пацієнтів необхідний контроль рівня електролітів сироватки крові.

Метаболічні й ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У ряді випадків може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею й спричиняти епізодичне й незначне підвищення рівня кальцію сироватки крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Треба припинити прийом ті азидного діуретика перед дослідженням функцій при щитоподібних залоз.

Підвищення рівня холестерину й три гліцеридів крові також може бути пов'язане з терапією ті азидними діуретиками.

У деяких пацієнтів застосування тіазидних діуретиків може призвести до гіперурикемії та /або розвитку подагри. Оскільки лозартан зменшує рівень сечової кислоти, його комбінація з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Інші ефекти

У пацієнтів, які одержують тіазидні діуретики, реакції гіпер чутливості можуть

спостерігатися навіть у випадку відсутності вказівок на наявність алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресу вання системного червоного вовчаку на тлі приймання тіазидних діуретиків (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Здатність впливати на швидкісні реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Немає даних.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

У клінічних дослідженнях фармакокінетики не було виявлено клінічно значимих взаємодій препарату з гідрохлоротіазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбіталом (див. розділ Гідрохлоротіазид, етанол, барбітурати й наркотичні засоби - нижче), кетоконазолом та еритроміцином. За наявними повідомленнями, ріфампін і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки даних взаємодій не вивчені.

Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, з калій зберігаючи ми діуретиками (наприклад, спіронолактон, тріамтерен, амілорид), калійвмісними добавками або солями калію може призводити до збільшення рівня калію сироватки крові.

Не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі селективні інгібітори циклоогенази-2 (ЦОГ-2 інгібітори) можуть знижувати ефект діуретиків та інших гіпотензивних засобів. Тому гіпотензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II може послаблятися не стероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), у тому числі ЦОГ-2 інгібіторами).

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які одержували терапію НПЗП, (включаючи інгібітори циклоогенази 2), лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II може спричиняти подальше погіршення функції нирок. Дані ефекти звичайно оборотні.

Гідрохлоротіазид

При застосуванні разом із ті азидними     діуретиками     такі     лікарські     засоби:     етанол, барбітурати   та   наркотичні   засоби  -  можуть   потенціювати   ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Гіпоглікемічні засоби (пероральні й інсулін) - може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів.

Інші антигіпертензивні засоби - адитивний ефект.

Холестирамін і колестипол - у присутності аніонних обмінних смол усмоктування

гідрохлоротіазиду   порушується.   Разові   дози   холестираміну   й   колестиполу

зв'язують гідрохлоротіазид і зменшують його усмоктування в шлунково-кишковому

тракті на 85 і 43 % - відповідно.

Кортикостероїди, АКТГ — виражене зниження рівня електролітів, зокрема

гіпокаліємія.

Пресорні   аміни    (наприклад,   адреналін)   -   можливе   зниження

вираженості відповіді на введення пресорних амінів, але недостатнє для того, щоб виключити їхнє використання.

Міо релаксанти   недеполяризуючого   типу   дії   (наприклад,   тубо курарин)   -

можливе посилення ефекту міорелаксанту.

Літій   -   діуретики   знижують   нирковий   кліренс   літію   й   підвищують   ризик виникнення токсичної дії   літію; їхнє комбіноване застосування не

рекомендується. Зверніться до інструкції для застосування, прикладеної до препаратів

літію, для їхнього призначення.

Не стероїдні       протизапальні       препарати      (включаючи       інгібітори

циклооксигенази-2)       -      у       деяких       пацієнтів       прийом       не стероїдних

протизапальних     препаратів,     у     тому     числі     селективних     інгібіторів

циклооксигенази    2,     може     знижувати     діуретичний,     натрійуретичний     і

антигіпертензивний ефекти діуретиків.

Вплив препарату на результати лабораторних досліджень

У зв'язку із впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може спотворювати результати     дослідження     функції     при щитоподібних     залоз.

Фармакологічні властивості.

Механізм   дії.

Гізаар є комбінацією лозартану (Козаар) і гідрохлоротіазиду. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією й гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, особливо в комбінації з гідрохлоротіазидом, зменшує ризик серцево-судинної захворюваності й смертності, що було доведено за допомогою оцінки комбінованої частоти розвитку серцево-судинної смерті, інсульту й інфаркту міокарда.

Компоненти препарату Гізаар чинять адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожний з компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну плазми крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, збільшує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію в сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов'язаної з прийомом діуретику.

Лозартан   має   помірний   та   минущий   урикозуричний   ефект.

Гідрохлоротіазид незначно підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню виразності гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Лозартан

Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи, а також вирішальним патофізіологічним фактором розвитку артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв'язується з AT₁-рецепторами, виявленими в багатьох тканинах (наприклад, у гладких м'язах судин, наднирникових залозах, нирках і серці) і спричиняє низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком'язових клітин. Роль іншого виду рецепторів ангіотензину II (AT ₂   підтип) у серцево-судинному гомеостазі невідома.

Лозартан - високоефективний при прийманні внутрішньо синтетичний препарат. Ангіотензин II вибірково зв'язується з AT₁-рецепторами. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт (Е-3174) як in vitro, так і in vivo блокують усі фізіологічні ефекти ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II, лозартан не має ефекту агоніста.

Лозартан вибірково зв'язується з AT ₁-рецепторами та не зв'язується і не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не інгібує ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ), що сприяє деградації брадикініну. Отже, ефекти, прямо не пов'язані із блокадою AT ₁ -рецепторами, зокрема, посилення ефектів, пов'язаних із впливом брадикініну або розвиток набряків (лозартан 1.7 %, плацебо 1.9 %), не мають відношення до дії лозартану.

Гидрохлортіазид

Механізм антигіпертензивної дії ті азидних діуретиків невідомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на реабсорбцию електролітів у дистальних канальцях нирок. Гідрохлоротіазид приблизно рівною мірою збільшує екскрецію натрію хлориду. Натрійурез може супроводжуватися невеликою втратою іонів калію та бікарбонату.

При прийомі внутрішньо діуретичний ефект починається через 2 год, досягає максимуму в середньому через 4 год й триває від 6 до 12 год.

Фармакодинаміка.

Лозартан

У період прийомання лозартану усунення негативного зворотного зв'язку, що полягає в пригніченні ангіотензином   II секреції реніну, веде до збільшення активності реніну плазми крові (АРП). Підвищення АРП супроводжується збільшенням рівня ангіотензину II у плазмі крові. При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг/доба, у момент досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові, спостерігалося 3-кратне збільшення рівня ангіотензину II у плазмі крові. У деяких пацієнтів спостерігалося більше, ніж 3-кратне, збільшення, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). Однак антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону плазми крові проявлялися через 2 і 6 тижнів терапії, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. АРП і рівень ангіотензину II знижувалися до вихідних значень, що спостерігалися до початку прийому препарату, через 3 доби після відміни лозартану. Вплив Гізаару® на АРП та рівень ангіотензину II було порівняно з таким при прийомі 50 мг лозартану.

Оскільки лозартан є специфічним антагоністом AT ₁-рецепторами ангіотензину II, він не ингібує АПФ-кініназу II - фермент, що інактивує брадикінін. Дослідження, у якому порівнювалися ефекти 20 мг і 100 мг лозартану калію з ефектами інгібітора АПФ відносно реакції на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну. Дані результати перебувають у відповідності зі специфічним механізмом дії лозартану. Навпаки, інгібітор АПФ блокував реакцію на ангіотензин I і підвищував виразність відповіді на брадикінін, не впливаючи на виразність відповіді на ангіотензин II, що демонструє фармакодинамічне розходження між лозартаном та інгібіторами АПФ.

Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Оскільки лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони вносять суттєвий внесок у антигіпертензивний ефект.

У клінічному дослідженні з однократним прийомом 100 мг лозартану калію, у яке включалися здорові особи (чоловіки), прийом препарату в умовах високо- і низько сольової дієти не впливав на швидкість клуб очкової фільтрації (ШКФ), ефективний нирковий плазмоток та фільтраційну фракцію. Лозартан має натрійуретичний ефект, що був більш виражений при низько сольовій дієті й, очевидно, не був пов'язаний з пригніченням ранньої реабсорбции натрію в проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також спричиняв тимчасове збільшення екскреції сечової кислоти нирками. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (>2г/24 години), які не страждали на   цукровий діабет і приймали протягом 8 тижнів лозартан у дозі 50 мг з поступовим збільшенням дози до 100 мг, відзначалося достовірне зниження протеїнурії на 42 %. Фракційна екскреція альбуміну та IgG також значно зменшилася. У даних пацієнтів лозартан стабілізував ШКФ і зменшував фільтраційну фракцію.                                                                                                                                 У жінок у постменопаузному періоді з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан калію в дозі 50 мг на добу протягом 4 тижнів, не було виявлено вплив терапії на нирковий та системний рівень простагландинів. Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси й не має тривалого ефекту відносно рівня норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартан у дозах до 150 мг/добу не спричиняв клінічно значущих змін рівня три гліцеридів натщесерце, загального холестерину й холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). У тих же дозах лозартан не впливав на рівень глюкози в крові натщесерце.

Загалом лозартан спричиняв зменшення сироваткового рівня сечової кислоти (як правило, менше 0.4 мг/дл), що зберігалося під час тривалої терапії. У контрольованих клінічних дослідженнях, у які включалися пацієнти з артеріальною гіпертензією, випадків відміни препарату через збільшення рівнів креатині ну або калію сироватки крові не зареєстровано.

У 12-тижневому паралельному дослідженні, у яке включалися пацієнти з лівошлуночковою недостатністю (II-IV функціонального класу за класифікацією NYHA) та більшість із них одержували діуретики та/або серцеві глікозиди, порівнювалися ефекти лозартану в дозах 2.5, 10, 25 і 50 мг на добу із плацебо. У дозах 25 мг і 50 мг на добу препарат мав позитивні гемодинамічні й нейрогуморальні ефекти, які спостерігалися протягом усього дослідження. Гемодинамічні ефекти включали збільшення серцевого індексу й зменшення тиску заклинювання в легеневих капілярах, а також зменшення системного судинного опору, середнього системного АТ й частоти серцевих скорочень (ЧСС). Частота виникнення артеріальної гіпотензії у даних пацієнтів залежала від дози препарату. Нейрогуморальні ефекти включали зниження рівня альдостерону й норадреналіну в крові.

Фармакокінетика

Усмоктування Лозартан

При прийманні внутрішньо лозартан добре всмоктується й піддається метаболізму при «першому проходженні» через печінку, внаслідок чого утворюється активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану в таблетованій формі становить приблизно 33  %. Середні максимальні концентрації лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 год й через   3-4 год відповідно. При прийомі лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі крові виявлено не було.

Розподіл

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт зв'язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше, як на 99 %. Обсяг розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на пацюках показали, що лозартан практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар'єр і виводиться з грудним молоком.

Метаболізм                                                                                                                                 Лозартан                                                                                                                                Приблизно 14 % дози лозартану, введеного внутрішньо венно або внутрішньо, перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального й внутрішньо венного введення лозартану, міченого ¹⁴С, радіо активність циркулюючої плазми насамперед пов'язана з наявністю в ній лозартану і його активного метаболіту.

Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основних метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний – N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення Лозартан

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв, відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв - відповідно. При прийомі лозартану внутрішньо майже 4 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею та майже     6 % дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану в дозах до 200 мг.

Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напів виведення приблизно 2 і 6-9 год - відповідно. При однократному добовому прийомі препарату в дозі 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі крові.

Виведення лозартану і його метаболітів відбувається із жовчю та сечею. Після прийому внутрішньо лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 35 % радіо активності виявляється в сечі та 58 % у калі. Після внутрішньо венного введення лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 43 % радіо активності виявляється в сечі та 50% у калі.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму й швидко виводиться через нирки. При   контролі рівня препарату в плазмі крові протягом, як мінімум, 24 год, період напів виведення варіював від 5,6 до 14,8 годин. Не менше 61 % прийнятої внутрішньо дози виводилося в незмінному вигляді протягом 24 год.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів Пацієнти літнього віку                                           Лозартан - гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові й швидкість усмоктування гідрохлоротіазиду в літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією значуще не різняться від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан                                                                                                                                 Стать

Концентрації лозартану в плазмі крові були в 2 рази вище у жінок з артеріальною гіпертензією в порівнянні із чоловіками, які страждають на артеріальну гіпертензію. Концентрації активного метаболіту в чоловіків і жінок не різнилися. Це явне фармакокінетичне розходження не має клінічного значення.

Порушення функції печінки та нирок.

При прийманні внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові виявлялися, відповідно, в 5 - 1,7 рази більше, ніж у молодих добровольців чоловічої статі.

Концентрації лозартану в плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатині ну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких в осіб з незміненою функцією нирок. При порівнянні площі під кривою концентрації (ППК) у пацієнтів з нормальною нирковою функцією, ППК лозартану у хворих, які перебувають на гомотрансплантації, виявилася приблизно в 2 рази вище. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються в пацієнтів з порушенням функції нирок або хворих, що перебувають на гомотрансплантації. Лозартан і його активний метаболіт не можуть бути видалені за допомогою гемодіалізу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

овальна таблетка, вкрита оболонкою, жовтого кольору, з одного боку маркування - “717”, з іншого – насічка.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері із ПВХ/Ал. По 1 або 2 блістери разом з інструкцією для застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп и Доум Б. В./ Merk Sharp & Dohme B.V.

Місцезнаходження.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди /

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands

ГИЗААР (HYZAAR)
losartan + hydrochlorothiazide
Представительство: МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА, Инк.	7 шт. - блистеры (2) - коробки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - коробки картонные. 14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат Регистрационные №№: таб., покр. оболочкой, 50 мг+12.5 мг: 7, 14 или 28 шт. - П №014902/01-2003, 10.04.03
Фармакологическое действие Антигипертензивный препарат комбинированного состава. Активные вещества препарата Гизаар оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение уровня мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком. Лозартан Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами подтипа AT1, обнаруженными во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и вызывает ряд важных биологических эффектов, в т.ч. вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Роль второго вида рецепторов ангиотензина II - подтипа AT2 - в сердечно-сосудистом гомеостазе неизвестна. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (E-3174), как in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана. Вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД, наблюдающееся при введении ангиотензина II. В момент максимального действия лозартан калия в дозе 100 мг подавляет вышеуказанный эффект приблизительно на 85%; а через 24 часа после однократного и многократного приемов - на 26-39%. В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Рост АРП сопровождается увеличением уровня ангиотензина II в плазме. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сутки наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в плазме крови. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. АРП и уровень ангиотензина II снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата, через 3 суток после отмены лозартана. Воздействие Гизаара на АРП и уровень ангиотензина II было сопоставимо с таковым при приеме 50 мг лозартана. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана калия с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Данные результаты соответствуют данным о специфичности механизма действия лозартана. Напротив, ингибитор АПФ блокировал реакцию на ангиотензин I и повышал выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект. В клиническом исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана калия, в которое включались здоровые мужчины, введение препарата в условиях высоко- и низкосолевой диет не влияло на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками. У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (≥2г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих в течение 8 недель лозартан калия в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%. Фракционная экскреция альбумина и IgG также значительно уменьшилась. У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшил фильтрационную фракцию. У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровни простагландинов. Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией лозартан калия в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови натощак. В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия сыворотки крови не зарегистрировано. В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA) и большинство из них получали диуретики и/или дигиталис, сравнивались эффекты лозартана калия в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 мг и 50 мг/сут препарат оказывал положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые поддерживались на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и уменьшение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также уменьшение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение уровня альдостерона и норадреналина в крови. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, часто в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда в данной группе пациентов (исследование РАСА). Гидрохлоротиазид Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды не оказывают влияния на нормальное АД. Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию натрия и хлорида. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч. Фармакокинетика Всасывание Лозартан При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате этого образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет около 33%. Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана в дозах до 200 мг. Распределение Лозартан Связывание с белками плазмы крови (в основном с альбумином) лозартана и его активного метаболита составляет более 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выводится с грудным молоком. Не проникает через ГЭБ. Метаболизм Лозартан Около 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После перорального и в/в введения лозартана калия, меченного 14C, радиоактивность циркулирующей плазмы прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид. Выведение Лозартан Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. После приема внутрь лозартан выводится с мочой - около 4% в неизмененном виде и около 6% дозы в виде активного метаболита. После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и с мочой. После приема внутрь лозартана, меченного 14C, около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14C, примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% - в кале. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 ч T1/2 варьировал от 5.6 до 14.8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводилось в неизменном виде в течение 24 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией существенно не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения. У пациентов с легким и умеренным алкогольным циррозом печени при приеме препарата внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5-1.7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК более 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизмененной функцией почек. AUC лозаратана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше, чем у больных с нормальной функцией почек. Концентрации в плазме крови активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или больных, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа. Показания - лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым целесообразно назначение комбинированной терапии; - с целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Режим дозирования Гизаар можно назначать в сочетании с другими антигипертензивными средствами. Гизаар можно принимать независимо от приема пищи. При артериальной гипертензии обычная начальная и поддерживающая дозы препарата - 1 таб. Гизаара 1 раз/сут. При отсутствии адекватного терапевтического эффекта в течение 2-4 недель, дозу препарата следует увеличить до 2 таб. Гизаара 50/12.5 мг 1 раз/сут. Максимальная доза - 2 таб. Гизаара 50/12.5мг 1 раз/сут. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель после начала терапии. Подбор начальной дозы Гизаара для пациентов пожилого возраста не требуется. С целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка препарат назначают в стандартной начальной дозе лозартана, составляющей 50 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12.5 мг), и, в случае необходимости, следует увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12.5 мг/сут, в дальнейшем - увеличить дозу до 2 таб. Гизаара 50 мг/12.5 мг (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно). Побочное действие В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. Суммарная частота нежелательных явлений, о которых сообщалось при приеме данной комбинации, была сопоставима с таковой при использовании плацебо. Процент случаев отмены терапии был также сопоставим с таковым у пациентов, получавших плацебо. В целом, лечение лозартаном калия/гидрохлоротиазидом переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные реакции были умеренно выраженными, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии. В контролируемых клинических исследованиях головокружение было единственным, связанным с приемом лозартана/гидрохлоротиазида нежелательным явлением, частота которого превышала таковую при приеме плацебо больше, чем на 1 или более процентов. Лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом в целом хорошо переносится у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми связанными с приемом препарата побочными эффектами были системное и несистемное головокружение, слабость и утомляемость. В процессе постмаркетингового опыта использования препарата сообщалось о следующих дополнительных нежелательных эффектах. Аллергические реакции и иммунопатологические реакции: имеются единичные сообщения о развитии анафилактоидных реакций, ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани и голосовой щели с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, у пациентов, принимавших лозартан; у некоторых из этих пациентов имелись указания на развитие ангионевротического отека в анамнезе при использовании других препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ. Имеются редкие сообщения о развитии васкулитов, в том числе пурпуры Шенлейн-Геноха на фоне приема лозартана. Со стороны пищеварительной системы: редко - гепатит, диарея. Со стороны дыхательной системы: возможен кашель. Дерматологические реакции: крапивница. Противопоказания - анурия; - выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин); - выраженные нарушения функции печени; - повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; - повышенная чувствительность к другим препаратам, являющимся производными сульфонамидов. С осторожностью следует применять препарат при нарушении водно-электролитного баланса (обезвоживание, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), которое может развиваться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты; при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; сахарном диабете; у пациентов с гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой; у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ); гиповолемии (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков); а также при одновременном назначении с НПВС (в т.ч. с ингибиторами ЦОГ-2). Беременность и лактация Применение препаратов, оказывающих непосредственное влияние на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может оказывать тератогенное действие и вызвать гибель плода. Сразу после того, как установлена беременность, прием Гизаара следует прекратить. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Гизаара при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что применение лозартана может оказывать тератогенное действие и вызывать гибель плода и новорожденного, что вероятно связано с влиянием данного активного вещества на ренин-ангиотензиновую систему. У плода человека перфузия почек, которая зависит от развития ренин-ангиотензиновой системы, начинается во II триместре; таким образом, риск нарушения развития и гибели плода повышается при применении Гизаара во II или III триместрах беременности. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в пуповинной крови. Рутинное использование диуретиков у беременных женщин без сочетанных заболеваний не рекомендуется, т.к. это повышает риск развития у матери и плода таких неблагоприятных явлений как эмбриональная желтуха и желтуха новорожденных, тромбоцитопения и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременности, при этом отсутствуют какие-либо убедительные данные о том, что они оказывают положительный эффект на течение токсикоза. Нет данных о том, что лозартан выделяется с грудным молоком, Однако известно, что тиазиды выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и существующий риск развития побочных эффектов у грудного ребенка. Особые указания Лозартан Имеются сообщения о том, что у ряда больных, принимавших препарат, в связи с подавлением функции ренин-ангиотензиновой системы наблюдались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения носили обратимый характер и исчезали после отмены терапии. Другие средства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут приводить к повышению содержания мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки Подобные эффекты отмечались на фоне приема лозартана; данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии. Гидрохлоротиазид Как и в случае приема любых антигипертензивных средств, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациентам требуется наблюдение с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль уровня электролитов сыворотки крови. Терапия тиазидами может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (в т.ч. инсулина). Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Тиазидный диуретик следует отменить перед исследованием функций паращитовидных желез. Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками. У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает уровень мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком. У пациентов, получающих тиазиды, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании СКВ на фоне приема тиазидных диуретиков. При анализе всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Воздействие лозартана на конечную точку уменьшения тяжести артериальной гипертензии, n=9193), лечение лозартаном сопровождалось уменьшением риска достижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт и инфаркт миокарда) на 13% (p=0.021) по сравнению с атенололом. Однако пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с чернокожими пациентами, принимавшими лозартан (p=0.03). Использование в педиатрии Данные по эффективности и безопасности применения Гизаара у детей отсутствуют, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. Передозировка Данные о специфическом лечении передозировки Гизаара отсутствуют. Прием препарата следует прекратить, пациенту необходимо обеспечить наблюдение. Показано проведение симптоматической терапии - индукция рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами. Данные о передозировке лозартана у людей ограничены. Наиболее вероятными симптомами передозировки являются выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. Лечение: в случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа Наиболее частые симптомы передозировки гидрохлоротиазида являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа. Лекарственное взаимодействие Лозартан В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. По имеющимся сообщениям, рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не изучено. Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению уровня калия сыворотки крови. НПВС (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться при одновременном применении с НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2). У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получавших терапию НПВС, (включая ингибиторы ЦОГ-2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима. Антигипертензивный эффект лозартана, как и других антигипертензивных средств, может быть ослаблен при приеме индометацина. Гидрохлоротиазид При одновременном применении тиазидных диуретиков с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, этанолом возможно повышение риска развития ортостатической артериальной гипотензии. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (для приема внутрь и инсулина). При применении гидрохлоротиазида с другими антигипертензивными средствами наблюдается аддитивный эффект. В присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин или колестипол в разовых дозах связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание из ЖКТ на 85% и 43%, соответственно. Применение кортикостероидов, АКТГ приводит к выраженному снижению уровня электролитов, в частности может вызывать гипокалиемию. Возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов (например, эпинефрина). Возможно усиление действия миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарина). Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения его токсического действия; комбинированное применение диуретиков и препаратов лития не рекомендуется. В некоторых случаях прием НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2), может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить при температуре ниже 30°C в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.