Гранитрон - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГРАНІТРОН

(GRANITRON)

Склад:

діюча речовина: granisetron hydrochloride;

1 таблетка містить гранісетрону гідро хлориду 1,12 мг у перерахуванні   на гранісетрон 1 мг;

допоміжні речовини:  целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), лактози моногідрат, гіпромелоза; магнію стеарат, опадрі білий (13F58866), вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Проти блювотні засоби, антагоністи 5НТ₃-рецепторів серотоніну. Код АТС A04A A02.

Клінічні характеристики.

Показання. Гранітрон призначається для профілактики:

- нудоти і блювання, спричинених   початковими і повторними курсами

  еметогенної хіміотерапії, в тому числі із застосуванням цисплатину у високих дозах;

- нудоти і блювання, спричинених тотальним опромінюванням усього організму або

  при опроміненні абдомінальної зони у режимі фракціювання дози

Протипоказання.

Підвищена чутливість до гранісетрону гідро хлориду або до будь-якого з компонентів препарату. Реакція гіпер чутливості до інших селективних антагоністів 5НТ₃-рецепторів у анемнезі. Період годування груддю. Хворим зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мало абсорбції глюкози/галактози.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Еметогенна хіміотерапія (профілактика). Застосовують внутрішньо. Приймають по

1 мг кожні 12 годин (2 рази на добу) щодня або 2 мг один раз на добу протягом курсу хіміотерапії. При цьому перша доза 1 мг (таблетка) повинна бути прийнята за 1 годину до початку хіміотерапії, друга доза - 1 мг через 12 годин після першої дози.

Дорослі. Опромінювання (профілактика). Звичайна доза препарату Гранітрон становить 2 мг один раз на добу, при цьому перша доза (дві таблетки по 1 мг) повинна бути прийнята за 1 годину до початку опромінювання.  

Дози для літніх пацієнтів та пацієнтів із нирковою і/або печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна.

Побічні реакції.

У більшості випадків побічні дії при застосуванні препарату Гранітрон не були

тяжкими (головний біль, запаморочення, слабкість, біль у животі, пронос) і переносилися

пацієнтами без переривання терапії.

Дані про побічні дії, наведені нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення. Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто (³1/10); часто (³1/100 та <1/10); нечасто (³1/1000 та <1 /100); рідко (³1/10000 та <1/1000); дуже рідко (<1/10 000). Дані про побічні дії наведені в таблиці 1.

                                                                                                                                        Таблиця.

Передозування. Специфічний антидот для препарату невідомий. У випадку передозування лікування - симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Безпека застосування гранісетрону гідро хлориду у жінок в період вагітності не була вивчена. Вагітним препарат призначають за життєвими показаннями у випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. На період лікування слід припинити годування груддю.

Діти. Дані щодо ефективності та безпеки застосування препарату дітям відсутні, тому його не застосовують в педіатричній практиці.

Особливості застосування. У зв’язку з тим, що гранісетрон може знижувати перистальтику   стінок травневого тракту, хворі з ознаками часткової непрохідності кишечнику після застосування препарату повинні знаходитися під наглядом лікаря.

Відмінністю інгібіторів 5НТ₃-рецепторів типу гранісетрон є відсутність екстра пірамідних

розладів і впливу на функцію серцево-судинної системи, печінки і нирок, що дозволяє застосувати його хворим із супутньою терапевтичною патологією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Можливий розвиток побічних реакцій з боку центральної нервової системи. Тому під час застосування препарату - слід утримуватися від діяльності, що потребує підвищеної уваги швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Гранісетрон in vitro не

індукує або інгібує ізоферменти цитохрому Р 450. Відсутні дані щодо фармакокінетичної взаємодії з іншими лікарськими засобами, однак відомо, що гранісетрон гідро хлорид,

розчин для ін'єкцій, добре переноситься при одночасному призначенні з бензодіазепінами, нейролептиками, з препаратами для лікування виразки шлунка і дванадцяти палої кишки та іншими цитостатиками (у тому числі групи камптотецинів – іринотеканом), які спричиняють блювання.

In vitro показали, що кетоконазол інгібує метаболізм препарату Гранітрон, що припускає участь ізоферменту 3А системи цитохрому Р 450.

Щодо взаємодії із засобами для загальної анестезії, гранісетрон добре переноситься при одночасному призначенні з подібними препаратами і наркотичними аналгетиками.

Більшість лікарських взаємодій гранісетрону пов'язано зі здатністю інгібувати ізофермент  

цитохрому Р 450 CYP3А 4, який здійснює метаболізм препарату в печінці.

Це створює передумови для взаємодії гранісетрону з іншими лікарськими засобами, які

метаболізуються в печінці за участю ізоферменту CYP3А 4. При індукції печінкових

ферментів фенобарбіталом спостерігалося збільшення кліренсу гранісетрону приблизно на

чверть.

Ефективність Гра нітрону   може бути посилена в комбінації з кортикостероїдами
(дексаметазон у дозі 4-8 мг/добу, внутрішньо) до початку хіміотерапії.

Фармакологічні властивості.  

Фармакодинаміка.   Гранісетрон – селективний антагоніст 5-гідрокситриптамінових (5-НТ₃) рецепторів,   що розташовані в закінченнях вагусного нерва (n.vagus) і тригерній зоні дна четвертого шлуночка мозку.

Принципово важливо, що тригерна зона знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром, тому на неї впливають речовини, що циркулюють у крові, не проникаючи в тканину головного мозку. Внаслідок проведення цитостатичної   хіміотерапії відбувається вивільнення серотоніну (5-гідрокситриптаміну або 5- НТ) з ушкоджених   ентерохромафінних клітин слизової   оболонки травного тракту. Серотонін взаємодіє з 5НТ₃-рецепторами аферентних нейтронів   блукаючого нерва і центральної нервової системи, що призводить до порушення блювотного центру. Володіючи високою спорідненістю до 5НТ₃-рецепторів ентерохромафінних клітин, гранісетрон здатний блокувати вивільнення серотоніну   ще до його надходження до кровотоку і в такий спосіб усувати нудоту і блювання.

Відомо, що в розвитку блювання   беруть участь також і інші рецептори, які розташовані   на нервових закінченнях або в хеморецепторній   зоні. Це рецептори  5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_1B/C;

5-HT₂; альфа₁-, альфа₂- або бета-адренергічні; допомінові-D₂; гістамінові-H₁; бензодіазепінові; пікротоксинові   або опіоїдні. За допомогою методу радіолігандного зв'язування продемонстровано, що гранісетрон має незначну спорідненість з даними рецепторів серотоніну. Адекватна проти блювотна терапія припускає одночасне застосування препарату, який впливає на активність одразу декількох видів рецепторів.

При застосуванні рекомендованих дозах гранісетрон мав незначний ефект на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень або на кінцеву електрокардіограму.

Не було встановлено відмінностей і щодо впливу на рівень пролактину в плазмі або при вимірах концентрацій альдостерону в плазмі крові.

Фармакологічна дія препарату ГРАНІТРОН зумовлена властивостями компонента гранісетрон гідро хлорид. Доведена біоеквівалентність за всіма показниками що вивчались.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Всмоктування гранісетрону після внутрішнього застосування – швидке і повне, але абсолютна біодоступність знижується   до 60% за рахунок ефекту першого проходження через печінку. Прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. При внутрішньому застосуванні гранісетрону натщесердце і після прийому їжі відмічалось лише незначне зниження площі під фармакокінетичною кривою “концентрація-час” (АUC) 5 %, у той час як максимальна концентрація в плазмі (C_max) збільшилася на 30 %.

Розподіл. Препарат розподіляється по органах і тканинах, середній об’єм розподілу становить 3 л /кг. Розподіляється у плазмі й еритроцитах. Зв'язок з білками плазми становить приблизно 65%.

Метаболізм. Біо трансформація відбувається, в основному, в печінці шляхом

N-деметилювання і окиснення ароматичного кільця з наступною кон’югацією. In vitro   було показано, що кетоконазол інгібує метаболізм гранісетрону, що передбачає участь ізоферменту 3А системи цитохрому Р 450.

Виведення. Із сечею в незміненому вигляді виводиться, в середньому, 12%, у вигляді метаболітів - 47% дози. 41%, що залишилося, виводиться з фекаліями у вигляді метаболітів.

Період напів виведення при внутрішньому застосуванні становить 9 годин (із широкою індивідуальною варіабельністю).

Концентрація гранісетрону в плазмі не чітко корелює з його проти блювотною дією.   Терапевтичний ефект спостерігається навіть тоді, коли гранісетрон вже не виявлений у плазмі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, трикутні, двоопуклі, з тисненням "G1" з одного боку і гладенькі –

з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей,   захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері з ПВХ/ПВДХ плівки й алюмінієвої фольги, по

2 блістери (2 х 10 таблеток) упаковується в   картонну коробку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Орхід Хелтхкер (відділення Орхід Кемікалс енд Фармасьютікалс   Лімітед).

Місцезнаходження. Дільниці  № B3-B6 & B11-B14, СІПКОТ, Виробничий парк, Ірунгаттукоттаі, Сріперумбудур, район Канчіпурам 602 105, Індія

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 1 мг, № 20

№ UA/10706/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Гранисетрон — селективный антагонист 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ₃) рецепторов, которые расположены в окончаниях блуждающего нерва (n. vagus) и триггерной зоне дна IV желудочка продолговатого мозга.
Принципиально важно, что триггерная зона находится вне ГЭБ, поэтому на нее влияют вещества, которые циркулируют в крови, не проникая в ткань головного мозга. Вследствие проведения цитостатической химиотерапии происходит высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-НТ) с поврежденных энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Серотонин взаимодействует с 5–НТ₃–рецепторами афферентных нейтронов блуждающего нерва и ЦНС, что приводит к нарушению рвотного центра. Обладая высоким сродством к 5–НТ₃–рецепторам энтерохромаффинных клеток, гранисетрон блокирует высвобождение серотонина и таким образом устраняет тошноту и рвоту.
Известно, что в развитии рвоты принимают также участие и другие рецепторы, которые расположены на нервных окончаниях или в хеморецепторной зоне. Это рецепторы: 5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_1B/C; 5-HT₂; α₁-, α₂- или β-адренергические; допаминовые-D₂; гистаминовые-H₁; бензодиазепиновые; пикротоксиновые или опиоидные. С помощью метода радиолигандного связывания показано, что гранисетрон обладает незначительным сродством к данным рецепторам серотонина. Адекватная противорвотная терапия предполагает одновременное применение препарата, который влияет на активность сразу нескольких видов рецепторов.
При применении рекомендованных доз, гранисетрон оказывал незначительный эффект на АД, ЧСС или на конечную ЭКГ.
Не было установлены отличия относительно влияния на уровень пролактина в плазме крови или при измерениях концентраций альдостерона в плазме крови.
Фармакологическое действие препарата Гранитрон обусловлено свойствами компонента гранисетрона гидрохлорида. Доказана биоэквивалентность по всем показателями, которые изучались.
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание гранисетрона после перорального применения — быстрое и полное, но абсолютная биодоступность снижается до 60% за счет эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.
При приеме гранисетрона внутрь натощак и после приема пищи отмечалось лишь незначительное снижение AUC на 5%, в то время как С_max в плазме крови повысилась на 30%.
Распределение. Средний объем распределения составляет 3 л/кг. Распределяется в плазме крови и эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65%.
Метаболизм. Биотрансформация происходит в основном в печени путем N-деметилирования и окислением ароматического кольца с последующей конъюгацией. In vitro исследования показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм Гранитрона, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450.
Выведение. С мочой в неизмененном виде выводится в среднем 12% и в виде метаболитов — 47% дозы. Оставшиеся 41% выводятся с калом в виде метаболитов.
Т_½ при пероральном применении составляет 9 ч (с широкой индивидуальной вариабельностью).
Концентрации гранисетрона в плазме крови не четко коррелируют с его противорвотным действием. Терапевтический эффект наблюдается даже тогда, когда гранисетрон уже не обнаруживается в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

Гранитрон применяется для профилактики:

• тошноты и рвоты, вызванных начальными и повторными курсами эметогенной химиотерапии, в том числе с применением цисплатина в высоких дозах;
• тошноты и рвоты, вызванных тотальным облучением всего организма или при облучении абдоминальной зоны в режиме фракционирования дозы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые. Эметогенная химиотерапия (профилактика). Применяют внутрь. Принимают по 1 мг каждые 12 ч (2 раза в сутки) каждый день или 2 мг 1 раз в сутки на протяжении курса химиотерапии. При этом первая доза 1 мг (1 таблетка) должна быть принята за 1 ч до начала химиотерапии, вторая доза — 1 мг через 12 ч после первой дозы.
Взрослые. Лучевая терапия (профилактика). Обычная доза Гранитрона составляет 2 мг 1 раз в сутки, при этом первая доза (2 таблетки по 1 мг) должна быть принята за 1 час до начала облучения.
Дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью. В коррекции дозы не нуждаются.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к гранисетрона гидрохлориду или к любому из компонентов препарата. Реакции повышенной чувствительности к другим селективным антагонистам 5-НТ3-рецепторов в анамнезе. Период кормления грудью. Больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в большинстве случаев побочные действия при применении препарата Гранитрон не являются тяжелыми (головная боль, головокружение, слабость, боль в животе, диарея) и переносятся пациентами без прерывания терапии.
Данные о побочных действиях, приведенных ниже, классифицированы по органам и системам, а также по частоте их возникновения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

в связи с тем, что гранисетрон может снижать перистальтику ЖКТ, больные с признаками частичной кишечной непроходимости после применения препарата должны находиться под контролем врача.
Отличием ингибиторов 5-НТ3-рецепторов типа гранисетрон является отсутствие экстрапирамидных нарушений и влияния на функцию сердечно-сосудистой системы, печени и почек, что позволяет применять его у больных с сопутствующей терапевтической патологией.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения гранисетрона гидрохлорида в период беременности не изучалась. Беременным препарат назначают по жизненными показаниями в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На период лечения необходимо прекратить кормление грудью.
Дети. Данные относительно эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют, поэтому его не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работе с другими механизмами. Возможное развитие побочных реакций со стороны ЦНС. Поэтому во время применения препарата необходимо избегать деятельности, которая требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Гранисетрон in vitro не индуцирует или ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Отсутствуют данные относительно фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами, однако известно, что гранисетрона гидрохлорид, р-р для инъекций, хорошо переносится при одновременном назначении с бензодиазепинами, нейролептиками, с препаратами для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и другими цитостатиками (в том числе группы камптотецинов — иринотеканом), которые вызывают рвоту.
Исследования in vitro показали, что кетоконазол ингибирует метаболизм препарата Гранитрон, что предполагает участие изофермента 3А системы цитохрома Р450.
Гранисетрон хорошо переносится при одновременном применении с препаратами для общей анестезии и наркотическими анальгетиками.
Большинство лекарственных взаимодействий гранисетрона связано со способностью ингибировать изофермент цитохрома Р450 CYP 3А4, который осуществляет метаболизм препарата в печени. Это создает предпосылки для взаимодействия гранисетрона с лекарственными средствами, которые метаболизируются в печени при участии изофермента CYP 3А4. При индукции печеночных ферментов фенобарбиталом наблюдалось увеличение клиренса гранисетрона приблизительно на ¼.
Эффективность Гранитрона может усиливатся в комбинации с ГКС (дексаметазон в дозе 4–8 мг/сут, внутрь) до начала химиотерапии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического антидота нет. В случае передозировки — лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.