Касодекс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАСОДЕКС

 (CASODEX^®)

Склад:

діюча речовина: bicalutamide;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг бікалутаміду;

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат; карбоксиметилкрохмаль натрію; повідон; магнію стеарат;   гіпромелоза;   макрогол 300; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.  Анти андроген ні засоби. Код АТС L02B B03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Поширений рак передміхурової залози (пізні стадії), застосовують разом з аналогом ЛГРГ (рилізинг гормон лютеїнізуючого гормону) або хірургічною кастрацією.

Протипоказання.

Касодекс не застосовують дітям та жінкам.

Касодекс не застосовують   хворим із відомою гіперчутливістю.

Касодекс не слід призначати разом з терфенадином, астемізолом та цизапридом.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі чоловіки, включаючи осіб літного віку: приймати перорально по одній таблетці 50 мг один раз на добу. Лікування Касодексом необхідно починати одночасно з лікуванням аналогом ЛГРГ або хірургічною кастрацією. Тривалість лікування визначає лікар.

Ниркова недостатність: коригування дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не вимагається.

Печінкова недостатність: коригування дози для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не вимагається.

Підвищення акумуляції може виникнути у пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня, тому у цьому випадку Касодекс треба призначати з обережністю і застосовувати під контролем лікаря.

Побічні реакції.

Касодекс добре переноситься більшістю хворих, і лише в поодиноких випадках побічні ефекти вимагали припинення його прийому.

^A   У більшості пацієнтів, які отримували 150 мг Касодексу в якості моно терапіїї, відмічалась гінекомастія та/або болючість молочних залоз. В ході досліджень ці симптоми були тяжкими приблизно у 5 % пацієнтів.

Гінекомастія не завжди зникає самостійно після припинення лікування, особливо після довго тривалого лікування.

^B   Може зменшуватись при супутній кастрації.

^C   Зміни з боку печінки частіше всього мають транзиторний характер і повністю зникають або зменшуються при продовженні терапії або після її припинення.

^D   Побічна реакція «сухість шкіри» була закодована за терміном «висип». Тому для Касодексу дозою 150 мг не встановлено окремого дескриптора частоти. Припускають, що частота для цієї дози така сама, як і для 50 мг.

^E   Зареєстровано як побічну реакцію при аналізі пост маркетингових даних. Частота визначалась, виходячи з повідомлень про випадки інтерстиціальної пневмонії в період рандомізації досліджень ЕРС, в яких застосовувалась доза препарату 150 мг.

^F   Зареєстровано як побічну реакцію при аналізі пост маркетингових даних. Частота визначалась, виходячи з повідомлень про випадки недостатності печінки в ході відкритих досліджень ЕРС, в яких застосовувалась доза препарату 150 мг.

Крім цього, під час проведення клінічних досліджень з одночасним застосуванням Касодексу та аналогу ЛГ-РГ відмічалась така реакція, як серцева недостатність (з частотою > 1%, яка розцінюється як можливий побічний ефект). Не встановлено достовірного причинно-наслідкового зв’язку з проведеним лікуванням.

Крім того, під час проведення клінічних досліджень із одночасним застосуванням Касодексу та аналога ЛГРГ, спостерігались такі небажані явища з частотою ≥ 1%, які, на думку дослідників, розцінювалися як можливі побічні реакції:

центральна нервова система: безсоння;

дихальна система: задишка;

сечостатева система: ніктурія;

метаболічні порушення: цукровий діабет, гіперглікемія, схуднення;

порушення загального характеру: головний біль, гарячка.

Проте не вдалося ймовірно довести причинно-наслідковий зв’язок між цими ефектами і терапією, що проводилася; крім того, деякі з цих ефектів мають загальний характер та часто виникають у літніх хворих.

Передозування.

Даних відносно передозування у людей немає. Специфічного антидоту не існує, хворому слід призначити симптоматичне лікування. Діаліз не показаний, оскільки Касодекс має високу здатність зв’язуватися з білками і його немає в сечі у незмінному вигляді. Показана загальна підтримуюча терапія та моніторинг життєво-важливих функцій.

Застосування у період вагітності   або   годування груддю.

Застосування Касодексу протипоказане жінкам у період   вагітності і годування   груддю.

Діти.

Касодекс протипоказаний дітям.

Особливості   застосування.

Оскільки Касодекс екстенсивно метаболізується печінкою, його виведення може бути повільнішим у хворих з тяжкою печінковою недостатністю і це, у свою чергу, може призвести до кумуляції Касодексу. Тому Касодекс таким пацієнтам слід призначати з обережністю.

При терапії Касодексом слід періодично проводити тестування функції печінки. Більшість таких змін очікується в перші 6 місяців лікування Касодексом.

При виникненні тяжких порушень з боку печінки лікування Касодексом слід припинити.

Касодекс пригнічує цитохром Р₄₅₀ (CYP 3A4), тому слід дотримуватися обережності при призначенні Касодексу з лікарськими засобами, які метаболізуються CYP 3A4.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або работі з   іншими механізмами.

Малоймовірно, що Касодекс впливав на здатність пацієнтів керувати автомобілем або іншими механізмами. Проте слід зазначити, що іноді може виникнути сонливість. Пацієнтам, які приймають цей препарат, слід дотримуватися обережності.

Взаємодія з   іншими   лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Немає відомостей про лікарську взаємодію між Касодексом та аналогами ЛГРГ.

Дослідження in vitro показали, що R-бікалутамід пригнічує CYP 3A4, меншою мірою він пригнічує CYP 2С 9, 2С 19 та 2D6.

Хоча клінічні дослідження з антипірином, маркером активності Р₄₅₀ (CYP), не довели можливість лікарської взаємодії з Касодексом, застосування Касодексу протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу призвело до збільшення площі кривої „концентрація - час” (AUC) мідазоламу на 80%. Таке збільшення може бути важливим для препаратів із вузьким терапевтичним індексом. Тому застосування Касодексу разом з такими препаратами як терфенадин, астемізол та цизаприд протипоказано. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні Касодексу з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів. Можливо треба зменшити дози цих препаратів, особливо у випадку підозри або виникнення небажаних реакцій. За пацієнтами, які приймають циклоспорин, слід ретельно наглядати, особливо на початку лікування Касодексом та при його відміні.

Необхідно дотримуватись обережності при призначенні Касодексу з препаратами, які пригнічують окислення лікарських засобів (циметидин, кетоконазол). Теоретично таке призначення може призвести до підвищення концентрації Касодексу, що може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних явищ.

Дослідження in vitro показали, що Касодекс може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду, варфарин з ділянок його зв'язування з білками. Тому при призначенні Касодексу тим хворим, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендовано регулярно контролю вати протромбі новий час.

Фармакологічні   властивості.

Фармакодинаміка.

Касодекс - не стероїдний анти андроген, який не виявляє іншої гормональної активності. Препарат є рацемічною сумішшю, в якій анти андроген ну дію чинить виключно (R)-енантіомер. Він зв'язується з рецепторами для андрогенів, не активізуючи експресію генів і завдяки цьому пригнічує активність андрогенів. Результатом цього пригнічення є регресія пухлин передміхурової залози.

Фармакокінетика.

Касодекс добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. Немає даних про клінічно значущий вплив їжі на його біодоступність. (S)-енантіомер виводиться з організму значно швидше (R)-енантіомеру, період напів виведення останнього з плазми становить приблизно 1 тиждень.

При щоденному застосуванні Касодексу концентрація (R)-енантіомеру в плазмі зростає приблизно в 10 разів, внаслідок тривалого періоду напів виведення.

При щоденному прийманні 150 мг Касодексу   концентрації (R)-енантіомеру в плазмі становлять приблизно 22 мкг/мл. При цьому майже 99 % всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, припадає на   активний (R)-енантіомер.

Фармакокінетика (R)-енантіомеру не залежить від таких чинників, як вік, стан ниркової функції,   порушення функції печінки (легкого чи помірного ступеня).

Існують дані про те, що у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки уповільнюється елімінація (R)-енантіомеру з плазми.

Касодекс має високу здатність зв'язуватися з білками (рацемат 96%, R-бікалутамід 99,6%) та інтенсивно метаболізуватися (шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон’югатів). Його метаболіти виводяться з сечею і жовчю приблизно в рівних пропорціях.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті оболонкою. На таблетках надрукований напис “CDX50” з одного боку та логотип – з іншого.

Несумісність. Касодекс не слід призначати разом з терфенадином, астемізолом та цизапридом.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.   Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі   нижче  30 ^оС.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  Корден Фарма ГмбХ, Німеччина/Corden  Pharma GmbH, Germany

Місцезнаходження. Д-68723, Планкштадт, Німечина/D-68723, Plankstadt, Germany.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 50 мг, № 28

Прочие ингредиенты: натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 300, титана диоксид, лактозы моногидрат.

№  UA/0185/01/01 от 27.11.2008 до 27.11.2013

табл. п/плен. оболочкой 150 мг, № 28

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 300, титана диоксид.

№  UA/0185/01/02 от 27.11.2008 до 27.11.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

нестероидный антиандроген, не обладающий другой гормональной активностью. Препарат — рацемическая смесь, в которой антиандрогенную активность проявляет только (R)-энантиомер. Связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, благодаря чему подавляет активность андрогенов. Результатом является регрессия опухоли предстательной железы.
Хорошо всасывается в пищеварительном тракте после перорального приема. Прием пищи не влияет на биодоступность бикалутамида. (S)-энантиомер выводится из организма значительно быстрее, чем (R)-энантиомер, Т_½ последнего составляет приблизительно 1 нед.
При ежедневном приеме Касодекса концентрация (R)-энантиомера в плазме крови повышается приблизительно в 10 раз вследствие продолжительного Т_½, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. При ежедневном приеме Касодекса в дозе 50 мг концентрация (R)-энантиомера в плазме крови составляет примерно 9 мкг/мл, в дозе 150 мг — около 22 мкг/мл. При этом почти 99% препарата, находящегося в системном кровотоке, составляет активный (R)-энантиомер.
Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от таких факторов, как возраст, функциональное состояние почек и печени (при незначительном или умеренно выраженном его нарушении). У больных с тяжелыми нарушениями функции печени элиминация (R)-энантиомера замедляется.
В значительной степени связывается с белками плазмы крови (рацемат 96%, R-бикалутамид 99,6%). Интенсивно метаболизируется в организме путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. Метаболиты выводятся с мочой и желчью приблизительно в равных пропорциях.

ПОКАЗАНИЯ:

показания для Касодекса 50 мг. Распространенный рак предстательной железы (поздние стадии); применяют сочетанно с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) или хирургической кастрацией.
Показания для Касодекса 150 мг. Местно-прогрессирующий рак предстательной железы (Т3–Т4, любой N, M0; T1–T2, N+, M0), в качестве самостоятельного лекарственного средства или как вспомогательное средство к терапии радикальной простатэктомией или радиотерапией.
Местно-прогрессирующий, неметастазирующий рак предстательной железы, в случаях когда хирургическая кастрация или другое медицинское вмешательство не считается целесообразным или возможным.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Касодекс 50 мг. Мужчины, включая лиц пожилого возраста: 1 таблетка (50 мг) в сутки. Лечение Касодексом необходимо начинать одновременно с назначением аналога ЛГ-РГ или проведением хирургической кастрации. Длительность лечения определяет врач.
Касодекс 150 мг. Взрослые мужчины, включая лиц пожилого возраста: перорально по 1 таблетке 150 мг 1 раз в сутки.
Касодекс 150 мг следует принимать непрерывно, как минимум на протяжении 2 лет или до момента появления изменений в развитии болезни.
Не требуется коррекции дозы препарата у больных с почечной недостаточностью и незначительно выраженными нарушениями функции печени.
Больным с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени с целью избежания возможной кумуляции Касодекс следует назначать с осторожностью.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к компонентам препарата. Касодекс не назначают женщинам и детям.
Касодекс не следует назначать совместно с терфенадином, астемизолом и цизапридом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Касодекс хорошо переносится большинством пациентов, и лишь в единичных случаях побочные эффекты требовали прекращения его приема.

¹Выраженность этих побочных эффектов может быть уменьшена проведением сопутствующей кастрации.
²Изменения со стороны печени чаще всего транзиторного характера и полностью проходят или уменьшаются при продолжении лечения или после его отмены.
³Печеночная недостаточность возникала очень редко, причинно-следственная связь не установлена. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Кроме того, при проведении клинических исследований с одновременным применением Касодекса и аналога ЛГ-РГ отмечали такие реакции с частотой ≥1%, которые расценивались как возможные побочные эффекты:
со стороны сердечно-сосудистой системы — сердечная недостаточность;
со стороны ЖКТ — анорексия, сухость во рту, диспепсия, запоры, метеоризм;
со стороны ЦНС — головокружение, бессонница, сонливость, снижение либидо;
со стороны дыхательной системы — одышка;
со стороны мочеполовой системы — импотенция, никтурия;
со стороны системы крови — анемия;
со стороны кожи и ее придатков — алопеция, высыпание, повышенная потливость, гирсутизм;
со стороны метаболических нарушений — сахарный диабет, гипергликемия, отеки, увеличение массы тела, похудение;
нарушения общего характера — боль в животе, груди, тазу, а также головная боль, лихорадка.
Тем не менее не установлено достоверной причинно-следственной связи между этими побочными эффектами и проводившейся терапией. Некоторые из этих эффектов имеют общий характер и часто возникают у больных пожилого возраста.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

поскольку Касодекс экстенсивно метаболизируется печенью, его выведение может быть замедленным у больных с тяжелой печеночной недостаточностью и это, в свою очередь, может привести к кумуляции Касодекса. Поэтому Касодекс таким пациентам нужно назначать с осторожностью.
При терапии Касодексом нужно периодически проводить тестирование функции печени. Большинство таких изменений можно ожидать в первые 6 мес лечения Касодексом.
При возникновении тяжелых нарушений со стороны печени лечение Касодексом следует прекратить.
Касодекс угнетает цитохром Р450 (CYP 3A4), поэтому нужно соблюдать осторожность при назначении Касодекса с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP 3A4.
Пациентам с непереносимостью лактозы, следует принимать во внимание, что каждая таблетка Касодекса по 150 мг содержит 183 мг лактозы моногидрата.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Применение Касодекса противопоказано женщинам в период беременности и кормления грудью.
Дети. Касодекс противопоказан детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работи с другими механизмами. Маловероятно влияние Касодекса на способность пациентов управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако следует отметить, что иногда может возникнуть сонливость. Пациентам, которые принимают этот препарат, нужно соблюдать осторожность.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

нет данных о взаимодействии Касодекса и аналогов ЛГ-РГ.
Исследования in vitro продемонстрировали, что R-бикалутамид угнетает CYP 3A4, в меньшей степени CYP 2С9, 2С19 и 2D6.
Хотя клинические исследования с антипирином, маркером активности Р450 не подтвердили возможность взаимодействия с Касодексом, применение препарата на протяжении 28 дней на фоне приема мидазолама приводило к увеличению значения AUC мидазолама на 80%. Поэтому применение Касодекса с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Касодекса с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Пациенты, принимающие циклоспорин, должны находиться под врачебным контролем, особенно в начале лечения Касодексом и при его отмене.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Касодекса с препаратами, угнетающими метаболизм лекарственных средств (циметидин, кетоконазол). Теоретически назначение такой комбинации может привести к повышению концентрации Касодекса в крови и частоты развития побочных эффектов.
Исследования in vitro показали, что Касодекс может вытеснять антикоагулянт кумаринового ряда варфарин из мест его связывания с белками плазмы крови. Поэтому при назначении Касодекса у больных, получающих антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данных относительно передозировки у людей нет. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое. Показана поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма. Проведение диализа неэффективно, поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 30 °С.