Ко-диован - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КО-ДІОВАН

(CO-DIOVAN)

Склад:

Діюча речовина: 1 таблетка містить 80 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлортіазиду або 160 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлортіазиду, або 160 мг валсартану і 25 мг гідрохлортіазиду;

допомiжнi   речовини:

Ко-Діован 80/12,5 мг: кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, гідроксипропілм етилцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, полі етиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

Ко-Діован 160/12,5 мг: кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, гідроксипропілм етилцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, полі етиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

Ко-Діован 160/25 мг: кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, гідроксипропілм етилцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, полі етиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Ко-Діован 320/12,5 мг: кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, гідроксипропілм етилцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, полі етиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

Ко-Діован 320/25 мг: кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, гідроксипропілм етилцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, полі етиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ та діуретики.

Код АТС С 09D А 03.

Клінічні характеристики.

Показання. Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, тиск крові яких відповідно не регулюється моно терапією.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів Ко-Діовану.

• Вагітність, лактація.

• Тяжкі порушення функції печінки, цироз печінки і холестаз.

• Анурія, тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв).

• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.

Спосiб застосування та дози.

Рекомендована доза Ко-Діовану – 1 таблетка 80  мг/12,5  мг на день. При недостатньому зниженні артеріального тиску через 3-4 тижні лікування рекомендується розглянути можливість продовження лікування з дозуванням 1 таблетка 160  мг/12,5  мг на день. Таблетки 160  мг/25  мг призначають пацієнтам, у яких не досягається достатнє зниження артеріального тиску при застосування таблеток 160  мг/12,5  мг. Якщо в подальшому при застосуванні таблеток 160  мг/25  мг артеріальний тиск знижується недостатньо, рекомендується розглянути можливість продовження лікування з дозуванням 320  мг/12,5  мг. Таблетки 320  мг/25  мг призначають пацієнтам, у яких не досягається достатнє зниження артеріального тиску при застосування таблеток 320  мг/12,5  мг.

Максимальний антигіпертензивний ефект досягається протягом 2 – 4 тижнів.

Препарат Ко-Діован можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Таблетки слід запивати невеликою кількістю рідини.

У пацієнтів з незначними та помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну >

30 мл/хв ) регулювання дози не потрібне. У пацієнтів з незначною та помірною печінковою недостатністю небіліарного походження і без холестазу регулювання дози не потрібне.

Побiчні   реакції.

Небажані ефекти мали загалом слабко виражений і перехідний характер.

З частотою 1 % і більше спостерігалися такі небажані ефекти, як головний біль, запаморочення, назофарингіт (включаючи фарингіт та риніт), стомленість, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель, діарея, артралгія, біль у спині.

З частотою менше 1 % спостерігалися такі небажані ефекти, як абдомінальний біль, занепокоєння, артралгія, астенія, бронхіт, гострий бронхіт, біль у грудях, запаморочення, диспепсія, задишка, сухість у роті, імпотенція, гастроентерит, підвищене потовиділення, гіпоестезія, гіпокаліємія, гіпотензія, грип, безсоння, судоми м'язів, розтягнення м'язів, нудота, закладеність носа, біль у шиї, набряк, периферичний набряк, середній отит, біль у кінцівках, прискорене серцебиття, парестезія, фаринголарингіальний біль, полакіурія, підвищення температури, застійні явища у навколо носових пазухах, синусит, сонливість, розтягнення зв'язок, непритомність, тахікардія, шум у вухах, інфекції сечовивідних шляхів, вертиго, вірусні інфекції, нечіткість зору, порушення зору. Невідомо, чи мали ці ефекти причинний зв'язок із терапією. Дані пост маркетингових досліджень продемонстрували поодинокі випадки ангіо невротичного набряку, висипань, свербежу та інших реакцій гіпер чутливості/алергії, включаючи сироваткову хворобу й васкуліти. Повідомлялося також про окремі випадки порушення функції нирок і міалгію. Були також зафіксовані   випадки набряку легень з гранулоцитарною інфільтрацією і депонуванням IgG в альвеолярних мембранах пов’язані із застосуванням гідрохлортіазиду. Некардіогенний набряк легень може бути імунологічно опосередкований ідіосинкразичною реакцією на гідрохлортіазид, що зустрічається рідко.

Результати лабораторних досліджень. У 3,7 % пацієнтів, які отримували Ко-Діован, концентрація калію в сироватці знизилася більше ніж на 20 %   порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (3,1 %).

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівнів креатині ну й азоту сечовини крові (BUN) спостерігалося в 1,9 % випадків і 14,7 % відповідно у пацієнтів, які приймали Ко-Діован та   в 0,4 % випадків і 6,3 % відповідно у пацієнтів, які приймали плацебо.

Нейтропенія спостерігалася в 0,1 % пацієнтів, які приймали Ко-Діован порівняно з 0,4 % пацієнтів, які приймали плацебо.

Валсартан. Інші побічні ефекти, що спостерігалися в клінічних дослідженнях моно терапії валсартаном, незалежно від їхнього причинного зв'язку із досліджуваним препаратом, зустрічалися з частотою менше 1%, зниження лібідо, гостра ниркова недостатність, поодинокі випадки підвищення показників функції печінки.

Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид широко застосовується протягом багатьох років, причому частіше застосовуються дози вищі за ту, яка входить до складу Ко-Діовану. При проведенні моно терапії ті азидними діуретиками, у тому числі гідрохлортіазидом, можлива низка побічних ефектів:

- Зміни електролітів та метаболізму: Повідомлялося про випадки гіпокаліємії під час лікування ті азидними діуретиками. Лікування ті азидними діуретиками часто пов’язане з виникненням гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу. Тіазиди посилюють виведення магнію з сечею, що в результаті може призвести до гіпомагніємії.

- Інші: часто - кропив’янка та інші види висипань, втрата апетиту, помірно виражена нудота і блювання, постуральна гіпотензія, вираженість якої зростає при вживанні алкоголю, застосуванні засобів для наркозу або седативних засобів, імпотенція; рідко - фото сенсибілізація, розлади ШКТ, запор, діарея, холестаз або жовтяниця, серцева аритмія,

головний біль, запаморочення, розлади сну, депресія, парестезії, порушення зору, тромбоцит опенія, інколи з пурпурою; дуже рідко - некротизуючий васкуліт і токсичний

епідермальний некроліз, шкірні реакції, що нагадують системний червоний вовчак, загострення шкірних проявів системного червоного вовчаку, панкреатит, лейкопенія, агранулоцит оз, депресія кісткового мозку, гемолітична анемія, реакції гіпер чутливості, порушення з боку дихальної системи, включаючи пневмоніт і набряк легенів.

Передозування. Передозування валсартаном може призвести до вираженої гіпотензії, що, в свою чергу, може призвести до зниження рівня свідомості, серцевої недостатності та/або шоку.

При передозуванн гідрохлортіазидом можуть виникнути такі ознаки та симптоми: нудота, сонливість, гіповолемія, електролітичні розлади, пов’язані з аритмією та м’язовими спазмами.

Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід викликати блювання. При гіпотензії звичайним методом терапії є внутрішньо венне вливання сольового розчину. Валсартан не можна вивести з організму за допомогою гемодіалізу через його зв’язування з білками плазми. А для виведення з організму гідрохлортіазиду гемодіаліз ефективний.

Застосування у період вагітністі та годування груддю.

Враховуючи механізм дії антагоністів ангіотензину ІІ, ризик для плода не може бути виключений. Відомо, що дія інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) на матку, у випадку їх призначення вагітним у ІІ та ІІІ триместрах, призводить до порушення та загибелі плода, що розвивається. Введення ті азидного діуретика в порожнину матки призводило до розвитку тромбоцит опенії у плода чи в неонатальному періоді, а також до розвитку інших небажаних явищ, які відзначаються в подальшому у дорослих. Були повідомлення про спонтанний аборт, маловоддя і ниркову дисфункцію у немовлят, коли вагітні жінки випадково приймали валсартан. Тому Ко-Діован, як і будь-який інший препарат, що має безпосередній вплив на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), не рекомендується застосовувати в період вагітності і лактації. Якщо вагітність виявлена в період лікування, Ко-Діован слід відмінити якнайшвидше.

Невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко   людини. Гідрохлортіазид проникає через плаценту, а також виділяється з грудним молоком. Тому не рекомендується застосовувати Ко-Діован у матерів, що годують груддю.

Діти.

Безпека і ефективність застосування Ко-Діовану у дітей не встановлені.

Особливостi застосування.

Зміни електролітів. Слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні Ко-Діовану із солями калію, калій зберігаючи ми діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівень калію (наприклад, гепарин). Повідомлялося про випадки гіпокаліємії під час лікування ті азидними діуретиками. Рекомендується часто перевіряти вміст калію в сироватці крові.

Лікування ті азидними діуретиками часто пов’язане з виникненням гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу. Тіазиди посилюють виведення магнію з сечею, що в результаті може призвести до гіпомагніємії.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові (ОЦК). У пацієнтів із тяжким ступенем дефіциту натрію та/або об’єму циркулюючої крові в організмі, як наприклад у тих, що отримують високі дози діуретиків, в окремих випадках після початку

терапії Ко-Діованом може спостерігатися симптоматична гіпотензія. Тому перед початком терапії даним препаратом слід провести корекцію вмісту в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові.

У разі гіпотензії пацієнта слід покласти у положенні лежачи і, якщо необхідно, провести   внутрішньо венну інфузію сольового розчину. Лікування можна продовжувати одразу ж після стабілізації артеріального тиску.

Стеноз ниркової артерії. У пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом, спричиненим єдиною ниркою, безпека застосування Ко-Діовану не встановлена.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатині ну >

30 мл/хв)   корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із незначними і помірними порушеннями функції печінки без холестазу корекція дози не потрібна. Однак Ко-Діован слід застосовувати з обережністю. Захворювання печінки істотно не змінюють фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду.

Системний червоний вовчак. Повідомлялося, що тіазидні діуретики посилюють або активують прояви системного червоного вовчака.

Інші метаболічні порушення. Тіазидні діуретики можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, три гліцеридів і сечової кислоти в сироватці.

Вплив на здатність керувати авто транспортом та працювати з механізмами. Як і при призначенні інших антигіпертензивних засобів, бажано дотримуватись обережності при керуванні автомобілем та роботі з механізмами.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами. Антигіпертензивний ефект препарату може посилюватися при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами.

Слід бути обережними та часто перевіряти вміст калію у сироватці крові при застосуванні даного препарату з солями калію, калій зберігаючи ми діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівні калію у сироватці крові (гепарин тощо).

Повідомлялося про тимчасове підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність під час паралельного прийому інгібіторів АПФ і тіазидів. Досвід одночасного застосування Ко-Діовану і літію відсутній. Однак рекомендується перевіряти концентрацію літію у сироватці крові під час їх одночасного застосування.

Не було відмічено клінічно значущих взаємодій при проведенні моно терапії валсартаном на фоні прийому наступних препаратів: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Завдяки ті азидному компоненту, що входить до складу Ко-Діовану, можливі такі лікарські взаємодії: тіазиди потенціюють дію похідних кураре.

Застосування не стероїдних протизапальних препаратів (наприклад, похідних саліцилової кислоти, індометацину) може послабити діуретичну та антигіпертензивну активність ті азидного компонента, що входить до складу Ко-Діовану. Гіповолемія, що виникла паралельно, може стимулювати гостру ниркову недостатність.

Гіпокаліємічний ефект діуретиків можуть підвищувати калійуретичні діуретики, кортикостероїди, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, похідні саліцилової кислоти. У разі наявності аритмії серця, спричиненої дигіталісом, при прийомі тіазидів, як побічна дія, може спостерігатися гіпокаліємія або гіпомагніємія.

Може виникати необхідність коригувати дози інсуліну або пероральних антидіабетичних засобів.

Паралельне застосування тіазидних діуретиків може збільшити частоту реакцій гіпер чутливості до алопуринолу, підвищити ризик виникнення побічних реакцій, спричинених амантадином, збільшити гіперглікемічний ефект діазоксиду, а також зменшити виведення нирками цитотоксичних лікарських засобів (наприклад, циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивні ефекти.

Біодоступність тіазидних діуретиків можуть підвищувати антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден), очевидно, внаслідок зниження перистальтики шлунка та кишечнику і швидкості випорожнення шлунка.

Є повідомлення про випадки гемолітичної анемії, яка мала місце при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.

Всмоктування тіазидних діуретиків уповільнює холестирамін.

Внаслідок одночасного застосування тіазидних діуретиків і вітаміну D або солей кальцію може підвищуватися концентрація кальцію в сироватці крові.

При одночасному застосуванні з циклоспоринами підвищується ризик виникнення гіперурикемії і ускладнень типу подагри.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) є ангіотензин ІІ, утворений із ангіотензину І за участю ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Ангіотензин ІІ зв’язується зі специфічними рецепторами, розташованими на клітинних мембранах у різних тканинах. Він має широкий спектр фізіологічної дії, включаючи як безпосередню, так і опосередковану участь у регулюванні кров’яного тиску. Як потужна судинозвужувальна речовина, ангіотензин ІІ чинить пряму вазопресорну дію. Крім того, він сприяє затримці натрію і стимулює секрецію альдостерону.

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ_1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Збільшені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁ рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ₁ рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁ рецепторами, ніж з АТ₂ рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6% у порівнянні з 7,9%, відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19,0% випадків, у той час, як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5% випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішнього застосування разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 год, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4 - 6 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 год після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект звичайно досягається протягом 2-4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Комбінація з гідрохлортіазидом ефективніше знижує артеріальний тиск.

Точкою дії тіазидних діуретиків є корковий відділ дистальних звивистих ниркових канальців, де розташовані рецептори, що мають високу чутливість до дії діуретиків, і де відбувається пригнічення транспорту іонів Na i Cl. Механізм дії тіазидів пов’язаний з пригніченням насоса Na⁺Cl^-, що, очевидно, відбувається за рахунок конкуренції за місця транспорту Cl^-. Внаслідок цього екскреція іонів натрію і хлору збільшується приблизно однаковою мірою. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об’єму циркулюючої плазми, внаслідок чого підвищується активність реніну, секреція альдостерону, виведення з сечею калію і, отже, зниження концентрації калію в сироватці. Взаємозв’язок між реніном і альдостероном опосередковується ангіотензином ІІ, тому призначення антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ зменшить втрату калію, пов’язану з застосуванням ті азидного діуретика.

Фармакокінетика

Валсартан. Після внутрішнього прийому препарату всмоктування валсартану і гідрохлортіазиду відбувається швидко, однак ступінь всмоктування варіює в широких межах. Середня величина абсолютної біодоступності Ко-Діовану становить 23%. Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (t_1/2α < 1 год та t_1/2β майже 9 год).

У діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При повторному застосуванні препарату змін кінетичних показників не відзначалося. При прийомі препарату один раз на день кумуляція незначна. Концентрації препарату в плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові. Валсартан значною мірою зв’язується з білками сироватки крові (94 – 97 %), переважно з альбуміном. Об’єм розподілу в період рівноважного стану низький (приблизно 17 л).   Порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 30 л/год), плазмовий кліренс валсартану відбувається відносно повільно (приблизно 2 л/год). Кількість валсартану, що виводиться з калом, становить 70 % (від величини прийнятої внутрішньо дози), а   майже 30 % виводиться з сечею, переважно в незміненому вигляді.

При призначенні валсартану з їжею площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зменшується на 48%, хоча, починаючи приблизно з 8 год, після прийому препарату концентрація препарату в плазмі як у разі прийому його натще, так і у разі прийому з їжею однакові. Зменшення площі під кривою «концентрація-час», однак, не супроводжується значним зниженням терапевтичного ефекту.

Гідрохлортіазид. Всмоктування гідрохлортіазиду після прийому внутрішньо відбувається швидко (t_max – приблизно 2 год). Фармакокінетика препарату в фазах розподілу і виведення

описується загалом біекспоненційною низхідною кривою; період напів виведення кінцевої фази становить 6 – 15 год. У терапевтичному діапазоні доз середня величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) зростає прямо пропорційно збільшенню дози. При повторних призначеннях фармакокінетика гідрохлортіазиду не змінюється; при призначенні один раз на добу кумуляція незначна.

Абсолютна біодоступність гідрохлортіазиду при прийомі внутрішньо становить 60 - 80%. Виведення відбувається з сечею: понад 95% дози у незміненому вигляді і   приблизно 4% - у вигляді гідролізату – 2-аміно-4-хлоро-m-бензенедисульфонаміду.

При одночасному застосуванні гідрохлортіазиду з їжею відзначалося як підвищення, так і зниження його системної біодоступності у порівнянні з відповідним показником при прийомі натще. Діапазон цих змін незначний і не має клінічної значущості.

Валсартан/гідрохлортіазид. При одночасному застосуванні з валсартаном системна біодоступність гідрохлортіазиду зменшується приблизно на 30%. Одночасне призначення гідрохлортіазиду, з свого боку, не чинить істотного впливу на кінетику валсартану. Проте ця взаємодія не впливає на ефективність комбінованого застосування валсартану і гідрохлортіазиду. У контрольованих клінічних дослідженнях був виявлений чіткий антигіпертензивний ефект даної комбінації, який перевищував ефект кожного із компонентів окремо, а також ефект плацебо.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Хворі літнього віку. У деяких хворих літнього віку системний вплив валсартану був дещо більше виражений, ніж у хворих молодого віку, однак він не був клінічно значущим.

Обмежені дані дають змогу припустити, що у хворих літнього   віку як здорових, так і тих, які страждають на артеріальну гіпертензію, системний кліренс гідрохлортіазиду нижчий, ніж у здорових молодих добровольців.

Хворі з порушенням функції нирок. Хворим з кліренсом креатині ну 30 – 70 мл/хв корекція дози не потрібна.

Немає даних про застосування Ко-Діовану у хворих із вираженими порушеннями функції нирок (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) і пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі. Валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми і не виводиться при гемодіалізі; гідрохлортіазид, навпаки, виводиться   з організму при гемодіалізі.

Виведення гідрохлортіазиду нирками відбувається шляхом пасивної фільтрації і активної секреції у просвіт ниркових канальців. Стан функції нирок відіграє велику роль у фармакокінетиці гідрохлортіазиду, що й зрозуміло, враховуючи, що цей препарат виводиться лише нирками.

Порушення функції печінки. Системний вплив валсартану у пацієнтів зі слабко вираженими (n = 6) і помірно вираженими (n = 5) порушеннями функції печінки був у 2 рази більший, ніж у здорових добровольців. Даних щодо застосування валсартану у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки немає.

Захворювання печінки істотно не впливають на фармакокінетику гідрохлортіазиду, і тому зниження його дози не потрібне.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

Ко-Діован 80/12,5 мг: світло-оранжеві, овальні, ледь опуклі, з написами “HGH” з одного боку і “CG”- з іншого;

Ко-Діован 160/12,5 мг: темно-червоні, овальні, ледь опуклі, з написами “HНH” з одного боку і “CG”- з іншого;

Ко-Діован 160/25 мг: коричнево-оранжеві, овальні, ледь опуклі, з написами “HХH” з одного боку і “NVR” – з іншого.

Ко-Діован 320/12,5 мг: рожеві, овальні, зі скошеними краями, з написами “HIL” з одного боку і “ NVR”- з іншого;

Ко-Діован 320/25 мг: жовті, овальні, зі скошеними краями, з написами “CTI” з одного боку і “NVR” – з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови   зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30°С, запобігати впливу вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки, вкриті оболонкою, по 80 мг/12,5 мг № 14, 28; по 160 мг/12,5 мг
№ 14, 28;   по 160мг /25 мг № 14, 28, по 320  мг/12,5  мг № 14, 28, по 320  мг/25  мг № 14, 28.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для   Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе СН-4332, Штейн, Швейцарія.

активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой вазопрессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для перорального приема. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не проявляет выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT₁. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и разрушающий брадикинин. Не отмечается побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение валсартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р≤0,05) ниже у больных, принимавших валсартан, чем у больных, принимавших ингибитор АПФ (2,6 и 7,9% соответственно). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19,0% случаев, в то время как в группе больных, получавших терапию ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р≤0,05). Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном пациентов с АГ отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса.
После перорального назначения однократной дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия отмечается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при длительной терапии. При сочетанном применении с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высокочувствительные к действию диуретиков рецепторы и где происходит подавление транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na⁺Cl^-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl^-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. Вследствие диуретического действия отмечается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.
Валсартан. После перорального приема препарата валсартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t_1/2α≤1 ч и t_1/2β около 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Валсартан в значительной степени (94–97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч) плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение валсартана с калом составляет 70% принятой дозы. С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.
При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, начиная примерно с 8 ч после приема препарата, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.
Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (t_max — около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы составляет 6–15 ч.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально повышению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
При пероральном приеме биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80%. Выводится с мочой: 95% дозы в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата — 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.
При одновременном назначении гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности (по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак). Диапазон этих изменений невелик и клинически незначим.
Валсартан/гидрохлоротиазид. При сочетанном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, превышающей эффект каждого компонента в отдельности и эффект плацебо.
Пациенты пожилого возраста. Действие валсартана более выраженное, чем у больных молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Немногочисленные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста (как здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30–70 мл/мин коррекции дозы не требуется. В настоящее время нет данных о применении Ко-Диована у больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.
Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. Системное воздействие валсартана у больных со слабовыраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев (по результатам фармакокинетических исследований). В настоящее время нет данных по применению валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.

лечение АГ. Ко-Диован показан для терапии тем больным с АГ, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии.

рекомендуемая доза Ко-Диована — по 1 таблетке 1 раз в сутки ежедневно. При клинической необходимости могут применяться таблетки, содержащие 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или таблетки, содержащие 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида. При необходимости могут быть применены таблетки, содержащие 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается в первые 2–4 нед лечения.
Больным со слабовыраженными или умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) изменений дозы препарата не требуется. Также не требуется изменять дозу препарата у больных со слабовыраженной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза без сопутствующих явлений холестаза.
Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей пока не установлены.

повышенная чувствительность к любому из компонентов Ко-Диована. Период беременности и кормления грудью. Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз. Анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин). Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

нежелательные явления имели в целом слабовыраженный и преходящий характер.
С частотой ≥1% наблюдались такие нежелательные явления, как головная боль, головокружение, назофарингит (включая фарингит и ринит), чувство усталости, инфекции верхних отделов дыхательных путей, кашель, диарея, артралгия, боль в спине.
С частотой ≤1% наблюдались такие нежелательные явления, как боль в животе, беспокойство, артралгия, артрит, астения, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, импотенция, гастроэнтерит, повышенное потоотделение, гипоэстезия, гипокалиемия, гипотония, грипп, бессонница, судороги мышц, растяжения мышц, тошнота, заложенность носа, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в ногах, учащенное сердцебиение, парестезия, глоточно-гортанная боль, поллакиурия, повышение температуры, синусит, сонливость, растяжения связок, тахикардия, шум в ушах, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Не известно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией. Данные постмаркетинговых исследований продемонстрировали очень редкие случаи ангионевротического отека, сыпи, зуда и других реакций гиперчувствительности/аллергии, включая сывороточную болезнь и васкулиты. Сообщалось об очень редких случаях нарушения функции почек и миалгии; о нескольких случаях отека легких с гранулоцитарной инфильтрацией и депонированием IgG в альвеолярных мембранах, вызванных применением гидрохлоротиазида. Некардиогенный отек легких может быть иммунологически опосредован редкой идиосинкразической реакцией на гидрохлоротиазид.
Лабораторные показатели. У 3,7% больных, принимавших Ко-Диован, концентрация калия в сыворотке крови снизилась более чем на 20% (снижение этого показателя в группе пациентов, принимавших плацебо, составило 3,1%).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня креатинина и азота мочевины крови (BUN) наблюдалось в 1,9 и 14,7% случаев соответственно у пациентов, принимавших Ко-Диован, и в 0,4 и 6,3% случаев соответственно у пациентов, принимавших плацебо.
Нейтропения наблюдалась у 0,1% пациентов, принимавших Ко-Диован, по сравнению с 0,4% пациентов, принимавших плацебо.
Валсартан. Другие побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях монотерапии валсартаном, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом, отмечали с частотой 1% — артралгия; с частотой ≤1% — снижение либидо, ОПН, редкие повышения показателей функции печени.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, причем чаще в дозах, превышающих входящую в состав Ко-Диована. При монотерапии тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, возможны следующие побочные эффекты: расстройства водно-электролитного баланса и нарушения метаболических процессов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Прочие: часто — крапивница и другие виды сыпи, потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и рвота, постуральная гипотензия, выраженность которой возрастает при приеме алкоголя, применении средств для наркоза или седативных средств, импотенция; редко — фотосенсибилизация, нарушения функции ЖКТ, запор, диарея, холестаз или желтуха, аритмии, головная боль, головокружение, расстройства сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения; тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны дыхательной системы, в том числе пневмония и отек легких.

Изменения баланса электролитов сыворотки крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Ко-Диована с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например гепарином). Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется частый контроль концентрации калия в крови.
При применении тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии.
Дефицит в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Ко-Диованом может возникать симптоматическая гипотензия. Поэтому до начала лечения Ко-Диованом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК. В случае развития гипотензии пациента следует уложить и при необходимости провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После стабилизации АД лечение Ко-Диованом может быть продолжено.
Стеноз почечной артерии. Безопасность применения Ко-Диована у больных с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки не установлена.
Нарушение функции почек. Больным с нарушением функции почек, когда клиренс креатинина составляет 30 мл/мин, не требуется коррекции дозы препарата.
Нарушение функции печени. Не требуется изменения дозы Ко-Диована у больных со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза, хотя рекомендуется соблюдать осторожность. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида.
Системная красная волчанка. Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Беременность и кормление грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что действие ингибиторов АПФ на матку в случае их назначения в период беременности во II и III триместр приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Введение тиазидного диуретика в полость матки приводило к развитию тромбоцитопении у плода или в неонатальный период, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых. Были сообщения о самопроизвольном аборте, маловодии и почечной дисфункции у новорожденных, когда беременные случайно приняли валсартан. Поэтому Ко-Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности и кормления грудью. Если беременность выявлена в период лечения Ко-Диованом, препарат следует отменить как можно скорее. Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. Поэтому не рекомендуется применять Ко-Диован в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей не установлены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при назначении других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

возможно усиление антигипертензивного эффекта при сочетанном применении с другими антигипертензивными препаратами.
Одновременное применение солей калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли или любых других лекарственных препаратов, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (например гепарина), требует соблюдения мер предосторожности и, в частности, частого определения концентрации калия в крови.
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений. Опыт сочетанного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае рекомендуется контроль концентрации лития в сыворотке крови.
Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Поскольку в состав Ко-Диована входит тиазидный диуретик, потенциально возможны следующие лекарственные взаимодействия.
Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.
Возможно снижение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента Ко-Диована при одновременном применении с НПВП (например с производными салициловой кислоты, индометацином). Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию ОПН.
Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении салуретиков, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, бензилпенициллина и производных салициловой кислоты. Тиазидные диуретики могут вызвать такие побочные эффекты, как гипокалиемия или гипомагниемия, которые в свою очередь повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.
Может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального гипогликемизирующего препарата.
Одновременное назначение тиазидных диуретиков может привести к следующим явлениям: повысить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; повысить риск развития побочных эффектов амантадина; повысить гипергликемическое действие диазоксида; уменьшить выделение почками цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Повышение биодоступности тиазидного диуретика отмечается при одновременном назначении холиноблокаторов (например атропина, биперидена), что, по-видимому, связано со снижением моторики ЖКТ и замедлением опорожнения желудка.
Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидного диуретика и метилдопы.
Колестирамин снижает всасывание тиазидных диуретиков.
При сочетанном применении тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения концентрации кальция в сыворотке крови.
Одновременное назначение циклоспорина может повышать риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

может обусловить выраженную гипотензию, что в свою очередь может стать причиной потери сознания, сердечной недостаточности и/или шока. Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При гипотензии обычным методом терапии является в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида. Валсартан невозможно вывести из организма при помощи гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы крови. В то же время для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.

в сухом месте при температуре до 30 °С.