Конвульсофин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Конвульсофiн^®

(Convulsofin^®)

Склад:

діюча речовина: вальпроєва кислота (valproic acid);

1 таблетка мiстить 333 мг кальцію вальпроату дигідрату, що вiдповiдає 300 мг кальцію вальпроату;

допомiжнi речовини: крохмаль картопляний, желатин, кремнiю діоксид осаджений, тальк, магнiю стеарат.

Лікарська форма.   Таблетки.

Фармакотерапевтична   група.   Проти епілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТС N03A G01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Генералізовані судоми у формі абсансів, міоклонічні судоми, тоніко-клонічні судоми.

Препарат також активний при фокальних та вторинних генералiзованих нападах, а також у складі комплексного лікування інших форм нападів, таких як фокальні напади з простою або складною симптоматикою та фокальні вторинні генералізовані напади у випадках, коли ці форми нападів не підлягають лікуванню звичайними анти епілептичними засобами.

Протипоказання.

Пiдвищена чутливість до препаратів, які містять вальпроєву кислоту, або до будь-якої іншої складової препарату; гострий і хронічний гепатит, захворювання печінки в особистому або   родинному анамнезі, з проявами виражених тяжких форм недостатності функцій печінки та підшлункової залози; випадки, коли порушення функцій печінки на фоні прийому вальпроєвої кислоти призвели до смерті рідного брата або сестри хворого; печінкова порфірія; порушення згортання крові; комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодії з іншими лікарськими засобами»).   Дітям з масою тіла менше 17 кг.

Спосіб застосування та дози.

Дози препарату пiдбирає лiкар iндивiдуально для кожного хворого, не можна   самостiйно їх змiнювати, не порадившись з лiкарем. З метою уникнення побiчних ефектiв лiкування розпочинають малими дозами препарату, потiм їх поступово пiдвищують до оптимальних пiдтримуючих добових доз. Особливої важливості це правило набуває при призначенні препарату хворим у період вагітності.

При монотерапiї початкова добова доза Конвульсофiну^® загалом становить 5–10 мг/кг маси тiла. Через кожнi 4–7 днiв цю дозу пiдвищують приблизно на 5 мг/кг маси тiла.

У деяких випадках терапевтична дія препарату повністю проявляється лише через

4 – 6 тижнів лікування. Тому необхідно слідкувати за тим, щоб добові дози не досить швидко збільшувалися, та не перевищували середні добові рекомендовані дози.

Для довго тривалої терапії середня рекомендована добова доза становить:

• 20 мг /кг маси тіла - для дорослих та хворих літнього віку;

• 25 мг /кг маси тіла - для підлітків, понад 14 років;

• 30 мг /кг маси тіла - для дітей.

Звичайно керуються такою орiєнтовною схемою застосування препарату:

*1 таблетка Конвульсофіну^® містить 300 мг кальцію вальпроату.

Вік	Маса тіла (в кг)	Середня добова доза в мг вальпроєвої кислоти*/добу	Кількість таблеток
Дорослі	від приблизно 60	1200 – 2100	4 - 7
Підлітки, віком   старше 14 років	приблизно 40 – 60	600 – 1500	2 - 5
Діти (з масою тіла не менше 17 кг): 3  – 6 років 7 – 14 років	приблизно 15 – 25 приблизно 25 – 40	450 – 600 600 - 1200	1 ½ - 2 2 - 4

Якщо вальпроєву кислоту призначають у комбінації з іншими протиепiлептичними засобами або для заміщення лікарського засобу, що застосувався попередньо, то дозу протиепiлептичного препарату, який застосовували до цього, особливо фенобарбiталу, знижують негайно. Повний перехiд на лiкування вальпроєвою кислотою здiйснюють повiльно, поступово знижуючи дозу попереднього препарату.

Слід перевіряти рівень концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці крові через

4 – 6 тижнів.

Рівень концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці крові (визначений перед застосуванням першої добової дози) не повинен перевищувати 100 мг/л.

У хворих, що страждають на ниркову недостатнiсть або   гіпопротеїнемію, необхідно враховувати можливість підвищення концентрації вільної вальпроєвої кислоти у сироватці крові. В разі необхідності слід вiдповiдно знижувати добову дозу. Однак рішення про зміну добової дози слід приймати, базуючись на клінічній картині загалом, оскільки врахування тільки показників загального рівню концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці крові може призвести до хибних висновків (дивись розділ „Фармакокінетика ”).

За вказiвкою лiкаря добову дозу препарату розподiляють на 2–4 прийоми на день.

Таблетки Конвульсофiну^® застосовують пiд час або пiсля їжi, не розжовуючи та запиваючи невеликою кiлькiстю рiдини.

Тривалiсть застосування Конвульсофiну^® встановлює лiкар iндивiдуально для кожного хворого.

Проти епілептичні засоби завжди призначаються у складі довго тривалої терапії.

Рішення про стабілізацію стану хворого, тривалість лікування або припинення застосування таблеток Конвульсофіну^® приймається спеціалістом індивідуально для кожного випадку. Згідно із загальноприйнятою практикою, зменшення добової дози або припинення застосування препарату не застосовуються раніше, ніж після 2–3 років відсутності нападів. У разі припинення застосування препарату добову дозу слід зменшувати поступово, протягом 1–2 років. При цьому показники ЕЕГ (електроенцефалографії) не повинні погіршуватись.

Побічні реакції.

Оцінка побічних явищ ґрунтується на класифікації з урахуванням частоти їх виникнення: дуже поширені ( > 1/10); поширені ( > 1/100..< 1/10); непоширені ( > 1/1000...< 1/100 ), рідкісні ( >  1/10 000... < 1/1000), поодинокі (< 1/10 000) явища.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Поширені: залежно від розміру дози часто спостерігається зменшення або збільшення ваги тіла, підвищення апетиту або, навпаки, зниження апетиту (анорексія).

Непоширені: гастроінтестинальні порушення (нудота, гастралгія) можуть виникнути на початку лікування, вони звичайно самостійно минають через декілька днів без відміни препарату; діарея.

Рідкісні: ушкодження підшлункової залози, які іноді навіть можуть призвести до летальних наслідків.

З боку центральної   нервової   системи   та психіки.

Поширені: сонливість, тремтіння кінцівок або парестезія часто виникають залежно від розміру дози.

Непоширені: головний біль, спастичність м’язів, атаксія, збудженість, гіперактивність, порушення свідомості, особливо на початку лікування.

Зрідка – енцефалопатія, невідомого патогенезу, випадки спостерігаються на початкових етапах курсу   терапії із застосуванням препаратів, що   містять вальпроєву кислоту, явище має транзиторний характер та минає після припинення застосування препарату.

Також зрідка спостерігалися випадки ступору. Частково це явище було пов’язано зі збільшенням частоти нападів. Прояви комплексу симптомів минали при скороченні дози препарату або при припиненні його застосування. Більшість таких випадків спостерігалась за умов проведення комбінованої терапії (особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу) або швидкого підвищення добової дози.

Крім того, у дітей спостерігаються дзвін у вухах, галюцинації.

Поодинокі: особливо при підвищенні дози або при проведенні комбінованої терапії разом з іншими препаратами проти епілептичної дії, повідомляється про розвинення хронічної енцефалопатії, що супроводжується комплексом нейрологічних симптомів, а також про порушення функцій вищої нервової системи, обумовлених діяльністю кори головного мозку.

Є також і повідомлення про окремі випадки слабоумства, що супроводжувалось церебральною атрофією, явище мало транзиторний характер, після припинення застосування лікарського засобу прояви минали. У поодиноких випадках повідомлялося про синдром Паркінсона, який має оборотний характер.

З боку кровоносної та лiмфатичної систем.

Поширені: тромбоцит опенія або лейкопенія; симптоми часто поступово минають навіть за умов продовження курсу терапії із застосуванням препарату, і минають повністю після припинення застосування вальпроєвої кислоти.

Поодинокі: ушкодження функцій кісткового мозку спричиняє виникнення лімфопенії, нейтропенії, панцитопенії або анемії. Зрідка може виникнути макроцитоз.

Дія вальпроєвої кислоти може стати причиною зниження рівня концентрації фібриногену або фактора VIII та спонукати пригнічення вторинної фази агрегації тромбоцитів, що, в свою чергу, призводить до збільшення тривалості кровотечі.

Гормональний, водний i сольовий обмiни.

Поширені: дуже часто спостерігаються випадки ізольованої гіперамонемії помірної інтенсивності без зміни показників функцій печінки, однак цей стан не вимагає припинення курсу терапії. У деяких випадках спостерігається підвищення рівня вмісту аміаку, а при проведенні комбінованої терапії з фенобарбіталом повідомляється про підвищення рівня концентрації фенобарбіталу.

Рідкісні: підвищення рівня тестостерону. Зрідка повідомляється про набряки кінцівок.

Поодинокі: у літературних джерелах повідомляється про виникнення синдрому Фаншоні (метаболічний ацидоз, фосфатурія, аміно-ацидурія, глюкозурія) після припинення курсу терапії із застосуванням препаратів, що   містять вальпроєву кислоту.

В дуже поодиноких випадках може трапитись гіпонатріємія.

З боку шкiри   та слизової оболонки.

Рідкісні: екзантема, багато формна   еритема.

Поодинокі: є також повідомлення про окремі виняткові випадки серйозних шкірних реакцій (синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз – синдром   Лайєлла).

З боку імунної системи:

Рідкісні: васкуліт, червоний вовчак.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Рідкісні: порушення функції нирок; енурез у дітей.

З боку репродуктивної системи та молочної залози.

Рідкісні: аменорея, полікістоз яєчників

З боку печiнки   і   жовчного міхура.

Рідкісні: залежні від розміру дози у дітей зрідка спостерігаються тяжкі (іноді навіть з летальними наслідками) порушення функцій печінки. У дітей, особливо в умовах проведення комбінованої терапії із застосуванням інших препаратів проти епілептичної дії, ризик ушкодження печінки зростає значною мірою (дивись розділ „Особливості застосування та застережні заходи”).

Під час проведення курсу терапії особливу увагу слід звертати на розвиток таких ознак патологічного процесу в печiнцi: ослаблення дії препарату, яке характеризується почасті-шанням епілептичних нападів або підвищенням їхньої інтенсивності; більш явні ознаки захворювання, такі як підвищення загальної слабкості, апатiя, втрата апетиту, нудота та блювання, що часто повторюється, скарги на біль у шлунку невідомого походження, надлишкове накопичення рідини в тканинах організму або в окремих його частинах, порушення свідомості, що супроводжуються запамороченням, неспокоєм та розладом рухів. У випадках появи зазначених ознак діти та підлітки потребують дбайливого спостереження.

Якщо зазначені явища набувають затяжного перебігу або виявляється тяжка форма перебігу, пацієнтам, одночасно з пильним обстеженням, слід провести вiдповiднi лабораторні аналізи (дивись розділ  „Особливості застосування та застережні заходи”).

Іншi

Залежно вiд дози препарату, iнодi може виникати оборотне випадіння волосся, пiдвищене слиновидiлення.

Як незвичне побiчне явище було описане запалення слизової оболонки ротової порожнини. Є повідомлення також і про зворотну або незворотну втрату слуху, але причинно-наслідковий зв’язок з дією вальпроєвої кислоти встановлений не був.

Також повідомлялося про тератогенний ризик (дивись розділ „Застосування в період вагітності або годування груддю”).

За умов проведення довго тривалої терапії   з одночасним застосуванням таблеток Конвульсофіну^® та інших проти епілептичних препаратів, особливо фенітоїну, можливі ознаки ушкодження мозку (енцефалопатія); підвищення частоти судом, аритмія, ступор, астенія м’язів (гіпотонія м’язів), порушення координації руху (дискінезія за типом хореї) та серйозні загальні зміни показників ЕЕГ (електроенцефалографії).

Передозування.

За наявності ознак отруєння слід узяти до уваги можливість складного отруєння, причиною якого стало застосування численних препаратів, наприклад при спробі самогубства.

Токсичність вальпроєвої кислоти, за умов концентрації у сироватці крові, що не перевищує терапевтичного рівня (від 50 до 100 µг/мл) є відносно низькою. Гостра інтоксикація вальпроєвою кислотою, коли рівень її концентрації перевищує 100 µг/мл, у дорослих та дітей трапляється у рідкісних випадках.

У літературних джерелах описані окремі випадки гострого отруєння з летальними наслідками та хронічного передозування.

Симптоми передозування: сплутаність свідомості, надлишкова седативна дія та навіть кома, м’язова слабкість, зниження чи відсутність рефлексів.

Спостерігались окремі випадки гіпотонії, міоз, порушення з боку серцево-судинної системи та дихання, набряк мозку, метаболічний ацидоз, підвищення вмісту натрію у крові.

У дорослих та дітей високий рівень концентрації препарату в сироватці крові є причиною неврологічних порушень, таких як підвищення інтенсивності нападів та зміни у поведінці.

Терапевтичні заходи для лікування передозування.

Специфічного антидоту немає. Тому терапію обмежують загальними лікувальними заходами, спрямованими на виведення лікарського засобу з організму і підтримання важливих життєвих функцій.

Якщо це можливо, слід викликати блювання, промити шлунок, або застосувати активоване вугілля. Протягом перших 30 хвилин після застосування препарату необхідним є ретельне медичне спостереження. Ефективними можуть бути гемодіаліз і форсований діурез. Пери тонічний діаліз є неефективним.

Існує лише обмежений досвід щодо ефективності перфузії активованого вугілля у кров або повного переливання чи трансфузії плазми. На цій підставі рекомендується, особливо у випадках з дітьми, проведення інтенсивної терапії без застосування спеціальних заходів детоксикації. Необхідним є контроль рівню концентрації речовини в сироватці крові.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату у період вагітності або годування груддю можливе, якщо, на думку лікаря, очікуваний позитивний ефект для матері перевищує потенційний ризик для плода. Застосування   вальпроєвої кислоти протягом першого та початку другого триместрів вагітності має причинно-наслідковий зв’язок з підвищенням ризику виникнення уроджених вад розвитку дитини, таких як недостатність розвитку нервової трубки плода (незарощення нервової трубки, мiєломенiнгоцеле, інших), інших дефектів розвитку, наприклад, гіпоспадіазу у новонароджених чоловічої статі, недорозвиненість кісток, уроджені серцеві дефекти. Загальний ризик виникнення уроджених вад розвитку при застосуванні Конвульсофіну^® не вище, ніж при застосуванні інших препаратів проти епілептичної дії. Випадки двобічної аплазії променевої кісти спостерігаються достатньо рідко, але вони є специфічно притаманні впливу препаратів, що містять вальпроєву кислоту. Одночасне застосування Конвульсофіну^® з іншими препаратами проти епілептичної дії у період вагітності призводить до підвищення ризику уроджених вад, таких, як лицьовий дизморфізм, а також уроджене слабоумство, аномалії форми пальців на руках та ногах, нігтів.  

Тому перш нiж розпочати терапiю, лiкар повинен звернути увагу жiнок дiтородного вiку на необхiднiсть планування та встановлення контролю за вагiтнiстю, а також на ризик, що з нею пов'язаний. Вальпроєва кислота проникає до плаценти, і концентрація у плазмі крові плода є вищою, ніж у плазмі крові матері. У випадку, коли відмовитись від проведення терапії із застосуванням таблеток Конвульсофіну^® неможливо, препарат, особливо протягом першого триместру вагітності, застосовують у найменших дозах, достатніх для запобігання нападам. Оскільки виникнення уроджених вад розвитку, найвірогідніше, обумовлено дією пікової концентрації препарату у плазмі крові,   у період вагітності, метою якої є народження дитини, добову дозу його слід розподіляти на декілька невеликих разових доз протягом дня, особливо протягом періоду від 20-го до 40-го дня вагітності. Разом з цим рекомендовано регулярно контролю вати концентрацію препарату у сироватці крові, оскільки відомо, що, незважаючи на застосування препарату постійними дозами, концентрація його у плазмі крові може істотно змінюватись протягом періоду вагітності. Комбінація препарату з іншими проти епілептичними засобами значно підвищує ризик виникнення уроджених вад розвитку дитини. Тому вальпроєву кислоту при можливості слід застосовувати лише у курсі моно терапії. Застосування фолієвої кислоти на якомога раніших етапах вагітності, а краще, якщо це можливо, ще на етапі планування вагітності, може знизити кількість дефектів розвитку нервової трубки.

З метою ранньої діагностики аномалій розвитку плода рекомендовано проводити ультразвукові обстеження та α-фетопротеїновий тест.

Є повідомлення про порушення зсідання крові (геморагічний синдром) у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності. Причиною виникнення цього синдрому є гіпофібриногенемія. Через повну відсутність фібрину були повідомлення навіть про летальний кінець дитини. Можливо, що гіпофібриногенемія розвивається поряд зі зниженням коагуляцій них факторів. Однак цей синдром необхідно відрізняти від зниження вітамін–К–залежних факторів, що виникає при застосуванні фенобарбіталу та інших індукторів ферментів. Тому важливою є своєчасна перевірка рівню тромбоцитів, фібриногену та факторів зсідання крові у новонароджених та проведення перевірки на зсідання крові.

Є також повідомлення про синдром відмови у новонароджених, матері яких застосовували препарати вальпроєвої кислоти.

Протягом вагітності лікування із застосуванням препаратів, що   містять вальпроєву кислоту, переривати без консультації лікаря не слід, оскільки раптове припинення терапії або неконтрольоване зниження дози може призвести до епілептичних нападів у майбутньої   матері, що в свою чергу, може стати причиною ушкоджень у матері та/або плода дитини.

Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко, однак у такій незначній кiлькостi, що введена у терапевтичних дозах матері, не становить ніякої небезпеки для дитини, тому, як правило, припиняти годування груддю не потрібно.

Діти.

Дiтям з масою тіла менше 17 кг віком лише у виняткових випадках вальпроєва кислота є засобом вибору; її необхiдно зacтocoвувати з великою обережнiстю i, за можливості, лише для монотерапiї.

Ризик розвитку тяжких уражень печінки з летальним кінцем є значно вищим у немовлят та дітей віком до 3 років, якi страждають на тяжкі епiлептичнi напади, особливо якщо поряд з цим наявні ушкодження головного мозку, відставання у розумовому розвитку та/або уроджена хвороба обміну речовин. Застосовувати вальпроєву кислоту у цієї групи хворих необхідно з великою обережністю, після ретельної оцінки співвідношення користь-ризик i лише для проведення монотерапiї. Досвід, накопичений до цього часу, показує, що у дітей старшого віку (особливо віком від 10 років) частота розвитку уражень печінки значно знижується.

Особливості застосування.

Таблетки Конвульсофіну^®, слід застосовувати з особливою обережністю у випадках:

• лікування немовлят, в разі проведення терапії з одночасним застосуванням кількох проти епілептичних засобів;

• лікування дітей та підлітків, які страждають на численні хвороби з тяжкими формами нападів.

Застережні заходи також необхідні при лікуванні пацієнтів, які страждають від:

• хвороб кісткового мозку;

• порушення обміну речовин, особливо, уродженого порушення функцій ферментів;

• ниркової недостатності та гіпопротеїнемії;

• системного червоного вовчака.

Бiльшiсть випадків виникнення тяжких уражень печінки відзначаються протягом перших 6 мiсяцiв лікування, в основному між другим та 12 тижнями застосування препарату, та при одночасному застосуванні інших протиепiлептичних засобів.

У випадках лікування пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності та гіпопротеїнемії, слід враховувати можливість підвищення рівня концентрації вільної вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Такі випадки потребують відповідного зменшення добової дози препарату.

Хоча застосування лікарських засобів, що містять вальпроєву кислоту, призводить до реакції з боку імунної системи у дуже рідкісних випадках, пацієнтам з ознаками червоного вовчака такі препарати слід призначати лише після ретельного виваження співвідношення користь-ризик.

Тяжкі порушення функцій печінки та підшлункової залози, які загрожують життю хворого, спостерігаються рідко, зазвичай протягом перших 6 місяців лікування.

Від таких наслідків страждають переважно діти віком до 15 років, особливо, якщо вони страждають від численних порушень, для лікування яких застосовується комплексна терапія.

Найвиразніші клінічні прояви (анорексія, нудота, блювання, біль у шлунку, непереносимість звичних продуктів харчування, непереносимість вальпроєвої кислоти, утома, стомлюваність, підвищення частоти/тяжкості нападів, гематоми/носові кровотечі, набряки повік, нижніх кінцівок, жовтяниця) спостерігаються ще до зміни лабораторних показників. Отже, клінічне спостереження за пацієнтами є важливішим, ніж дані лабораторних аналізів.

Заходи для ранньої діагностики порушень функцій печінки.

Ретельне клінічне обстеження до початку лікування (з приділенням особливої уваги показникам порушень з боку обміну речовин, порушень функцій печінки та підшлункової залози та тромбопатії), проведення лабораторно-хімічного визначення формули крові, у тому числі визначення тромбоцитів, білірубіну, аспартатамінотрансфер ази, аланін-амінотрансфер ази, гамма-глутамілтрансфер ази, ліпази, вмiсту α-амiлази в крові, рівню концентрації цукру у крові, загального вмісту білку у сироватці крові, показнику Квіка, часткового тромбопластинового часу, фібриногену, фактора VIII, інших споріднених факторів. Постійне спостереження за станом таких пацієнтів є абсолютно необхідним (особливо у випадках лихоманки), слід повідомити батьків/близьких родичів таких пацієнтів про можливість виникнення порушень функцій печінки (ознаки наведені вище), та залучити їх до участі у спостереженні за станом хворого.

Протягом перших 6 місяців лікування батьки пацієнта та його лікар повинні перебувати у постійному контакті (консультації при зустрічі або за телефоном).

Для дітей без проявів побічної дії необхідно визначення формули крові, у тому числі тромбоцитів, аспартатамінотрансфер ази та аланін амінотрансфер ази, під час кожної другої консультації, а також визначення показників згортання крові. Після 12 місяців терапії, протягом яких не спостерігалось проявів побічних явищ, кількість консультацій у лікаря можна зменшити до 2–3 на рік.

Негайне припинення прийому препарату є необхідним у випадках :

безпідставного погіршення загального стану, появи клінічних ознак порушення функцій печінки або патології підшлункової залози, схильності до кровотечі, підвищення більше, як у 2–3 рази печінкової трансамінази, навіть без клінічних симптомів (слід також розглянути можливість індуктивного впливу на синтез ензимів лікарського препарату, що застосовується одночасно), незначного підвищення печінкової трансамінази (підвищення показника в 1,5–2 рази), що супроводжується гострою лихоманкою, різкою зміною показників згортання крові.  

Протягом перших 6 місяців застосування препарату рекомендовано проведення щомісячного контролю клiнiчних даних та показників лабораторних аналiзiв підлітків (приблизно з 15 років) та дорослих, у кожному випадку ці показники перевіряються перед початком лікування.

Подальші засоби застереження

Проведення терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, може спричинити підвищення концентрації аміаку у сироватці крові (гіперамонемія). Отже, у випадках прояву таких ознак, як апатія, сонливість, блювання, гіпотонія, а також підвищення частоти нападів, слід перевірити рівень концентрації аміаку та вальпроєвої кислоти у сироватці крові. У разі необхідності добову дозу препарату слід зменшити. У випадках підозри на вже існуючі ферментні порушення циклу утворення сечовини, рівень концентрації аміаку у сироватці крові слід визначити до початку терапії із застосуванням препаратів, що   містять вальпроєву кислоту.

Слід пам’ятати також, що на початку проведення терапії із застосуванням препаратів, що   містять вальпроєву кислоту, може спостерігатись безпечна, найчастіше швидкоплинна нудота, що іноді супроводжується блюванням та втратою апетиту, ці симптоми минають самі або внаслідок зменшення добової дози препарату.

Слід стежити за тим, щоби пацієнти не вживали кислих напоїв та охолоджених харчових продуктів одночасно із застосуванням таблеток Конвульсофіну^®.

У випадках, коли побічні ефекти виникають незалежно від дози Конвульсофiну^®, застосування препарату рекомендовано припинити.

Перед хiрургiчними втручаннями слід перевірити показники згортання кровi. У випадках одночасного застосування препаратів-антагоністів вітаміну А, рекомендованим є ретельне стеження за змінами показника Квіка.

Пацієнти, якi перенесли захворювання кiсткового мозку, повинні перебувати під постійним наглядом.

Суїцидальне мислення.

У пацієнтів, які лікувались проти епілептичними засобами, були повідомлення про суїцид альні думки та поведінку. Проведені клінічні випробування проти епілептичних засобів показали невеликий підвищений ризик у виникненні суїцидального мислення та поведінки. Механізм цього ризику невідомий та за наявними даними не виключена можливість його виникнення для Конвульсофіну^®.

Тому за пацієнтами необхідний ретельний контроль та проведення відповідного лікування при виявленні ознак суїцидальних думок або поведінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

На початку лiкування вальпроєвою кислотою, при застосуваннi її у вищих дозах та/або при комбiнуваннi з речовинами, що впливають на центральну нервову систему, прояви з боку центральної нервової системи, такі, наприклад, як сонливість або запаморочення, можуть змінювати реакційну здатність пацієнтів такою мірою, що незалежно вiд впливу на основне захворювання вони не зможуть самостiйно перебувати на вулицi, керувати або обслуговувати механізми. Цe явище особливо сильно виявляється при одночасному вживаннi алкоголю.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

При необхідності одночасного застосування Конвульсофіну^® з іншими препаратами протиепiлептичної дії, можливою є їхня взаємодія, отже необхідно слідкувати за рівнем концентрації активних речовин у сироватці крові.

а) На рівень концентрації вальпроєвої кислоти впливають:

проти епілептичні засоби, якi індукують синтез ферментів, такі як фенобарбiтал, фенiтоїн, примідон та карбамазепiн, можуть прискорювати виведення вальпроєвої кислоти з організму i тим самим зменшувати дію препарату.

Застосування фелбамату, є причиною підвищення, у лінійній залежності від дози, концентрації у сироватці крові вільної вальпроєвої кислоти на 18 %.

Мефлохін та меропенем підсилюють розпад вальпроєвої кислоти, вони мають також спазмогенні властивості. Отже, одночасне застосування разом з цими препаратами може стати причиною епілептичного нападу.

Зниження рівня концентрації вальпроєвої кислоти спостерігаються у разі одночасного застосування препаратів, що   містять вальпроєву кислоту та паніпенем.

Концентрація вальпроєвої кислоти у сироватці крові може підвищуватися у випадку одночасного застосування препарату разом з циметидином, еритроміцином та флуоксетином. Однак є окремі повідомлення про зниження концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці крові внаслідок одночасного застосування препарату разом з флуоксетином.

Одночасне застосування препаратів, що містять вальпроєву кислоту, та антикоагулянтів, а також ацетилсалiцилової кислоти, може призводити до посилення кровотечі у пацієнтів. Крім того,   ацетилсалiцилова кислота знижує здатність вальпроєвої кислоти до зв’язування з білками плазми крові.

У разі лихоманки та наявності больового симптому, особливо у немовлят та дітей молодшого віку, заборонено одночасно призначати застосування препаратів, що містять вальпроєву кислоту та ацетилсалiцилову кислоту. У випадках одночасного призначення рекомендовано регулярно проводити перевірку показників згортання крові (дивись розділ  „Особливості застосування та застережні заходи”).

б) Вальпроєва кислота впливає на:

підвищення рівня концентрації фенобарбiталу у сироватці крові, що може виражатись у посиленні седативної дії (особливо у дітей). У таких випадках дози фенобарбіталу або примідону слід зменшити (примідон під час метаболізму частково перетворюється на фенобарбітал). Тому рекомендовано забезпечення пильного спостереження за пацієнтами, що особливо стосується перших 15 днів проведення комбінованої терапії.

У випадках додаткового призначення Конвульсофіну^®   під час проведення курсу терапії із застосуванням фенітоїну або підвищення дози Конвульсофіну^®, може підвищитись рівень концентрації вільного фенітоїну у крові (концентрації не зв’язаного з білками фенітоїну, тобто його дієвого вмісту), без підвищення загального рівня концентрації фенітоїну у сироватці   крові. Це може підвищувати ризик виникнення побічних явищ, особливо у формі ушкодження мозкової діяльності (дивись розділ „Побічні реакції”).

При одночасному застосуваннi вальпроєвої кислоти разом з карбамазепiном, симптоми, що спостерігаються, можуть бути пояснені підсиленням токсичного впливу   карбамазепiну вальпроєвою кислотою. Ретельне стеження за клінічним станом пацієнтів є особливо необхідним на перших етапах проведення комбінованої терапії. За показаннями, дозу слід зменшити.

Вальпроат заміщує діазепам у поєднанні з альбуміном плазми крові та пригнічує його метаболізм. При проведенні комбінованої терапії може підвищуватись концентрація вільного діазепаму та кліренс у плазмі крові, а також скорочення кількості фракцій вільного діазепаму (на 25–20 %). Однак тривалість періоду напів виведення зберігається незмін енною.

Одночасне застосування вальпроату та лоразепаму призводить до зниження кліренсу лоразепаму в плазмі крові до 40 %.

У разi одночасного призначення вальпроєвої кислоти з клоназепамом рівень концентрації фенітоїну у сироватці крові у дітей може підвищитись.

Вальпроєва кислота може пригнічувати метаболізм ламотриджину, отже, за показниками, дозу слід зменшити. Існує підозра, оскільки є окремі повідомлення про випадки тяжких шкірних реакцій, що комбінована терапія із застосуванням ламотриджину та препаратів, що   містять вальпроєву кислоту, призводить до підвищення ризику проявів шкірних реакцій. Ці реакції спостерігались у період 6 тижнів після початку комбінованої терапії, прояви частково зникали після припинення застосування препаратів, а іноді тільки після відповідного лікування.

Вальпроєва кислота може підвищувати рівень концентрації фелбамату у сироватці крові на 50 %.

Таким же чином вальпроєва кислота впливає на метаболізм та зв’язування з білками плазми крові інших діючих речовин, наприклад, кодеїну.

У поєднанні з барбітуратами, препаратами нейролептичної дії та антидепресантами, вальпроєва кислота може посилювати заспокійливу дію цих засобів на центральну нервову систему. У разі проведення такої комбінованої терапії, пацієнти потребують ретельного нагляду, у разі необхідності, дозу препарату слід відповідно зменшити.

Вальпроєва кислота частково метаболiзується в органiзмi до утворення кетонових тiл, отже, при лікуванні хворих на цукровий діабет з підозрою на кето ацидоз необхідно враховувати можливість хибно позитивної реакції при проведенні проб на виділення кетонових тіл.

Вальпроєва кислота може спричиняти підвищення рівня концентрації зидовудину у сироватці крові, що, у свою чергу, збільшує токсичний вплив зидовудину.

в) Інші взаємодії.

Оскільки препарат не має індуктивних властивостей щодо ензимів, застосування вальпроєвої кислоти не знижує дію протизаплідних гормональних препаратів („пігулок”).

Слід особливо наголосити, що потенційно токсичні для печінки лiкарськi препарати, так само як i алкоголь, можуть посилювати токсичний вплив вальпроєвої кислоти на печінку.

У пацієнтів, в історії хвороби яких спостерігались судоми за типом абсансу, одночасне застосування препаратів, що   містять вальпроєву кислоту та клоназепам, може спричинити стан абсансу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вальпроєва кислота є проти епілептичним засобом, який не має структурної подібності з діючими речовинами інших проти епілептичних засобів. Механізм дії вальпроєвої кислоти, як вважається, заснований на збільшенні вмісту гальмуючого нейромедіатору гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) внаслідок пригнічую чого впливу на пресинаптичні ділянки на метаболізм ГАМК та/або внаслідок безпосереднього впливу на ділянки постсинаптичних рецепторів, яке полягає у зміні здатності мембран проводити калій.  

Фармакокінетика.

Після перорального застосування за рахунок дисоціації   кальцієвої солі швидко утворюється вальпроєва кислота. Вона має високу ліпофільність і тому швидко і майже повністю всмоктується у травному тракті.

Максимальна концентрація лікарського засобу у плазмі крові досягається через

1–4 години. Лінійної залежності концентрації лікарського засобу у плазмі крові від дози не існує. Середній терапевтичний рівень активної речовини у плазмі крові становить

40–100 мкг/мл. При перевищенні верхньої межі цього рівня слід враховувати посилення побічних дій майже до рівня розвитку   інтоксикації.

На 90–95 % вальпроєва кислота зв’язується з білками плазми крові. Період напів виведення вальпроєвої кислоти з плазми крові при моно терапії у середньому становить 12-16 годин і при тривалій терапії залишається постійним.

Вальпроєва кислота майже повністю метаболізується у печінці. Приблизно 20 % введеної дози після ниркової екскреції виявляється у сечі у вигляді глюкуроніду складного ефіру. Менше 5 % введеної дози – у вигляді вальпроєвої кислоти.   Головним   метаболітом   є

3-кетовальпроєва кислота.

Відомо, що вальпроєва кислота здатна проникати крізь плаценту та у грудне молоко. Після досягнення постійної концентрації, концентрація речовини у грудному молоці становить до 10 % від рівня у сироватці крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, плоскі таблетки, з розподільчою рискою з одного боку, гладенькою поверхнею, непошкодженими краями та однакового вигляду.

Термін придатності.

5 років.

Забороняється застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 100 таблеток у флаконі.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АВД. фарма ГмбХ   і Ко. KГ. Клоке Фарма-Сервіс ГмбХ.

Місцезнаходження виробника. Вазаштрассе 50, 01445 Радебойль, Німеччина.

Штрассбургер Штрассе 77, 77767 Аппенвайер, Німеччина.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 300 мг фл., № 100

Вальпроат кальция

300 мг

Прочие ингредиенты: желатин, крахмал картофельный, кремния диоксид осажденный, тальк, магния стеарат.

1 таблетка содержит 333 мг кальция вальпроата дигидрата, что соответствует 300 мг кальция вальпроата.

№  UA/7536/01/01 от 26.11.2009 до 26.11.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Вальпроевая кислота является противоэпилептическим средством, не имеющим структурного сходства с действующими веществами других противоэпилептических средств. Считают, что механизм действия вальпроевой кислоты основан на повышении концентрации тормозящего нейромедиатора ГАМК вследствие ингибирующего пресинаптического влияния на метаболизм ГАМК и/или вследствие непосредственного влияния на постсинаптические рецепторы, состоящего в изменении способности мембран проводить калий.
Фармакокинетика. После перорального применения за счет диссоциации кальциевой соли быстро образуется вальпроевая кислота.
Она имеет высокую липофильность и поэтому быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается через 1–4 ч. Линейной зависимости концентрации вещества в плазме крови от дозы не существует. Средний терапевтический уровень активного вещества в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл. При превышении верхней границы этого уровня нужно учитывать усиление побочных эффектов почти до возможности развития интоксикации.
На 90–95% вальпроевая кислота связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения из плазмы крови при монотерапии в среднем составляет 12–16 ч и при продолжительной терапии остается постоянным.
Вальпроевая кислота почти полностью метаболизируется в печени. Около 20% введенной дозы после почечной экскреции определяется в моче в виде глюкуронида сложного эфира. Менее 5% введенной дозы — в виде вальпроевой кислоты. Основным метаболитом является 3-кетовальпроевая кислота.
Известно, что вальпроевая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко. После достижения постоянной концентрации концентрация вещества в грудном молоке составляет до 10% уровня в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

генерализованные судороги в форме абсансов, миоклонические, тонико-клонические судороги. Препарат также активен при фокальных и вторичных генерализованных приступах, а также в составе комплексного лечения других форм приступов, таких как фокальные приступы с простой или сложной симптоматикой и фокальные вторичные генерализованные приступы при неэффективности обычных антиэпилептических средств.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозы препарата подбирают индивидуально, больному нельзя их самостоятельно менять. С целью снижения побочных эффектов прием препарата начинают с низких доз, затем их постепенно повышают до оптимальной поддерживающей суточной дозы. Особое значение это правило приобретает при применении препарата в период беременности.
При монотерапии начальная суточная доза Конвульсофина составляет 5–10 мг/кг массы тела. С интервалом 4–7 дней эту дозу повышают приблизительно на 5 мг/ кг массы тела.
В некоторых случаях терапевтическое действие препарата полностью проявляется лишь через 4–6 нед лечения. Поэтому необходимо следить за тем, чтобы суточные дозы не повышались быстро, и не превышали средние суточные рекомендуемые дозы.
Для продолжительной терапии средняя рекомендуемая суточная доза составляет:
•20 мг/кг массы тела — для взрослых и пациентов пожилого возраста;
•25 мг/кг массы тела — для детей в возрасте старше 14 лет;
•30 мг/кг массы тела — для детей.
Обычно руководствуются такой ориентировочной схемой применения препарата:

Возраст	Масса тела, кг	Средняя суточная доза вальпроевой кислоты*, мг/сут	Количество таблеток
Взрослые	>60	1200–2100	4–7
Дети в возрасте старше 14 лет	около 40–60	600–1500	2–5
Дети с массой тела >17 кг: 3–6 лет 7–14 лет	около 15–25 около 25–40	450–600 600–1200	11/2 — 2 2–4

*1 таблетка Конвульсофина содержит 300 мг кальция вальпроата.
При применении вальпроевой кислоты в комбинации с другими противоэпилептическими средствами или для замены ранее применяемого лекарственного средства дозу противоэпилептического препарата, который применяли до этого, особенно фенобарбитала, немедленно снижают. Полный переход на лечение вальпроевой кислотой осуществляют медленно, постепенно снижая дозу предыдущего препарата.
Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови через 4–6 нед.
Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови (определенная перед применением первой в сутки дозы) не должна превышать 100 мг/л.
При почечной недостаточности или гипопротеинемии необходимо учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. В случае необходимости следует соответственно снижать суточную дозу. Однако решение об изменении суточной дозы необходимо принимать, учитывая клиническую ситуацию в целом, поскольку учет только показателей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может привести к ошибочным выводам (см ФАРМАКОКИНЕТИКА).
Суточную дозу препарата распределяют на 2–4 приема согласно рекомендациям врача.
Таблетки Конвульсофин принимают во время или после приема пищи, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.
Длительность применения Конвульсофина устанавливает врач индивидуально для каждого пациента.
Противоэпилептические средства всегда назначаются в составе длительной терапии.
Решение о стабилизации состояния больного, продолжительности лечения или прекращения применения Конвульсофина принимается специалистом индивидуально для каждого пациента. Согласно общепринятой практике, снижение суточной дозы или прекращение применения препарата не применяют ранее, чем после 2–3 лет отсутствия приступов. В случае прекращения применения препарата суточную дозу следует снижать постепенно, на протяжении 1–2 лет. При этом показатели ЭЭГ не должны ухудшаться.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к препаратам, содержащим вальпроевую кислоту, или другим компонентам препарата; острый и хронический гепатит, заболевание печени в личном или семейном анамнезе, с проявлениями тяжелых форм недостаточности функции печени и поджелудочной железы; если нарушение функции печени на фоне приема вальпроевой кислоты привели к смерти родного брата или сестры пациента; печеночная порфирия; нарушение свертывания крови; комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Детям с массой тела <17 кг.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

оценка побочных эффектов основана на классификации с учетом частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100..<1/10); редко (>1/1000...<1/100), иногда (> 1/10 000... <1/1000), отдельные случаи (<1/10 000).
Со стороны ЖКТ
Часто — в зависимости от дозы отмечали уменьшение или увеличение массы тела, повышение аппетита или анорексию.
Редко — гастроинтестинальные нарушения (тошнота, гастралгия) могут возникать в начале лечения, обычно самостоятельно проходят через несколько дней без отмены препарата; диарея.
Иногда — нарушение функции поджелудочной железы, иногда с летальным исходом.
Со стороны ЦНС и психики
Часто — сонливость, тремор конечностей или парестезия, которые дозозависимы.
Редко — головная боль, спастичность мышц, атаксия, возбужденность, гиперактивность, нарушение сознания, особенно в начале лечения.
Иногда — энцефалопатия неустановленного патогенеза, отмечают в начале терапии при применении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, транзиторная и проходит после прекращения применения препарата.
Также иногда наблюдали развитие ступора. Частично это явление было связано с повышением частоты приступов. Проявления исчезали при снижении дозы препарата или при прекращении применения. Большинство таких случаев наблюдали при проведении комбинированной терапии (особенно при одновременном применении фенобарбитала) или быстрого повышения суточной дозы.
Кроме того, у детей наблюдали звон в ушах, галлюцинации.
В отдельных случаях — особенно при повышении дозы или при проведении комбинированной терапии с другими противоэпилептическими препаратами, сообщали о развитии хронической энцефалопатии, сопровождающейся комплексом невралгических симптомов, а также о нарушениях высшей нервной деятельности, обусловленных деятельностью коры головного мозга.
Есть также сообщения о частных случаях слабоумия, которое сопровождалось церебральной атрофией, явление имело транзиторный характер, после прекращения применения лекарственного средства исчезало. В отдельных случаях сообщали о синдроме Паркинсона обратимого характера.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем
Часто — тромбоцитопения или лейкопения; симптомы часто постепенно проходят даже при продолжении терапии с применением препарата, и полностью — после прекращения применения вальпроевой кислоты.
Отдельные случаи — нарушение функции костного мозга проявляется лимфопенией, нейтропенией, панцитопенией или анемией. Иногда может возникать макроцитоз.
Вальпроевая кислота может вызывать снижение концентрации фибриногена или фактора VIII, что приводит к угнетению вторичной фазы агрегации тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к увеличению времени кровотечения.
Гормональный, водный и солевой обмен
Очень часто — случаи изолированной гипераммониемии умеренной степени без изменения показателей функции печени, что не требует прекращения терапии. В некоторых случаях отмечали повышение уровня аммиака в плазме крови, а при проведении комбинированной терапии с фенобарбиталом сообщали о повышении концентрации фенобарбитала.
Иногда — повышение уровня тестостерона. Иногда сообщали об отеках конечностей.
Отдельные случаи — в литературных источниках сообщается о возникновении синдрома Фаншоне (метаболический ацидоз, фосфатурия, амино-, ацидурия, глюкозурия) после прекращения терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту.
В единичных случаях может возникать гипонатриемия.
Со стороны кожи и слизистых оболочек
Иногда — экзантема, многоформная эритема.
Отдельные случаи — серьезные кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз — синдром Лайелла).
Со стороны иммунной системы
Иногда — васкулит, системная красная волчанка.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Иногда — нарушение функции почек, энурез у детей.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Иногда — аменорея, поликистоз яичников.
Со стороны печени и желчного пузыря
Иногда — у детей дозозависимые тяжелые (иногда с летальным исходом) нарушения функции печени. У детей, особенно при проведении комбинированной терапии с применением других противоэпилептических препаратов, риск нарушения функции печени возрастает в значительной степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Во время проведения терапии особое внимание следует обращать на развитие таких признаков патологического процесса в печени: уменьшение выраженности действия препарата, характеризующееся повышением частоты эпилептических приступов или их интенсивности; более выраженные признаки заболевания, такие как общая слабость, апатия, потеря аппетита, тошнота и повторная рвота, гастралгия неустановленного генеза, избыточное накопление жидкости в тканях организма или в отдельных его частях, нарушение сознания, сопровождающееся головокружением, беспокойством и нарушением движений. При появлении указанных признаков у детей и подростков за их состоянием необходимо наблюдение.
При длительном или тяжелом течении указанных проявлений наряду с обследованием необходимо провести соответствующий лабораторный контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие
В зависимости от дозы препарата иногда может возникать обратимая алопеция, гиперсаливация.
Как нехарактерный побочный эффект было описано воспаление слизистой оболочки ротовой полости. Есть сообщения также и об обратимой или необратимой потере слуха, но причинно-следственная связь с действием вальпроевой кислоты не была установлена.
Также сообщалось о тератогенном риске (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При длительной терапии с одновременным применением таблеток Конвульсофина и других противоэпилептических препаратов, особенно фенитоина, возможно появление энцефалопатии; повышение частоты судорог, аритмия, ступор, астения мышц (гипотония мышц), нарушение координации движений (хореподобная дискинезия) и выраженные изменения показателей ЭЭГ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Конвульсофин с особой осторожностью применяют при:
•лечении детей грудного возраста при терапии с одновременным применением нескольких противоэпилептических средств;
•лечении детей и подростков с тяжелыми формами приступов;
Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с :
•заболеваниями костного мозга;
•нарушением обмена веществ, особенно врожденным нарушением функции ферментов;
•почечной недостаточности и гипопротеинемии;
•системной красной волчанке.
Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечают на протяжении первых 6 мес лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения препарата, и при одновременном применении других противоэпилептических средств.
При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью и гипопротеинемией следует учитывать риск повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в плазме крови; при этом необходимо соответствующее снижение суточной дозы препарата.
Несмотря на то что применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, очень редко может вызывать реакции со стороны иммунной системы, у пациентов с признаками системной красной волчанки такие препараты следует применять только после тщательного взвешивания соотношения риск/польза.
Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, угрожающие жизни пациента, выявляют редко, обычно на протяжении первых 6 мес лечения. Это характерно преимущественно для детей в возрасте до 15 лет, особенно с многочисленными нарушениями, для лечения которых применяют комплексную терапию.
Наиболее выраженные клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость обычных продуктов питания, непереносимость вальпроевой кислоты, утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, параорбитальные отеки, отеки нижних конечностей, желтуха) предшествуют изменению лабораторных показателей. Поэтому клиническое наблюдение за состоянием пациента более важно, чем данные лабораторных исследований.
Мероприятия для ранней диагностики нарушений функции печени. Необходимо тщательное клиническое обследование до начала лечения (следует уделить особое внимание показателям обмена веществ, функции печени и поджелудочной железы и свертывающей системы крови), контроль гемограммы, в том числе определение тромбоцитов; контроль уровня билирубина, АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтрансферазы, липазы, α-амилазы в плазме крови, гликемии, уровня общего белка в плазме крови, показателя Квика, частичного тромбопластинового времени, фибриногена, фактора VIII, других факторов. Постоянное наблюдение за состоянием таких пациентов особенно необходимо при возникновении лихорадки, следует сообщить родителям/близким родственникам о возможности возникновения нарушений функции печени (признаки приведены выше) и привлечь их к наблюдению за состоянием пациента.
На протяжении первых 6 мес лечения родители пациента и его врач должны находиться в постоянном контакте (консультации при личном контакте или по телефону).
У детей без проявлений побочного действия необходимо определение формулы крови, в том числе уровня тромбоцитов, АсАТ и АлАТ, во время каждой второй консультации, а также определение показателей свертывания крови. После 12 мес терапии, на протяжении которых не наблюдали проявлений побочных эффектов, количество консультаций врача можно уменьшить до 2–3 в год.
Немедленное прекращение приема препарата необходимо при беспричинном ухудшении общего состояния, появлении клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышении более чем в 2–3 раза уровня печеночной трансаминазы даже без клинических симптомов (следует также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов препарата, применяемого одновременно), незначительное повышение печеночной трансаминазы (повышение показателя в 1,5–2 раза), что сопровождается лихорадкой, резким изменением показателей свертывания крови.
На протяжении первых 6 мес приема препарата рекомендовано проведение ежемесячного контроля клинических данных и лабораторных показателей у детей в возрасте старше 15 лет и взрослых, в каждом случае эти показатели контролируют до начала лечения.
Дальнейшие меры предосторожности
При применении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, может возникать повышение концентрации аммиака в плазме крови. Поэтому при появлении таких признаков, как апатия, сонливость, рвота, артериальная гипотензия, а также повышении частоты приступов, необходим контроль уровня аммиака и вальпроевой кислоты в плазме крови. При необходимости суточную дозу препарата снижают. При подозрении на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины уровень концентрации аммиака в сыворотке крови следует определить до начала применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
В начале терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, могут отмечать безопасную, чаще всего кратковременную тошноту, которая иногда сопровождается рвотой и потерей аппетита, эти симптомы проходят самостоятельно или после снижения суточной дозы препарата.
Необходимо следить за тем, чтобы пациенты не употребляли кислых напитков и охлажденных пищевых продуктов одновременно с применением Конвульсофина.
При возникновении побочных эффектов независимо от дозы Конвульсофина, применение препарата рекомендуют прекратить.
Перед хирургическим вмешательством необходим контроль показателей свертывания крови. При одновременном применении препаратов — антагонистов витамина А рекомендуют контролировать изменения показателя Квика.
Пациенты с заболеванием костного мозга в анамнезе должны находиться под постоянным наблюдением.
Суицидальное поведение
Были сообщения о суицидальных мыслях и поведении у пациентов при применении противоэпилептических препаратов. Проведенные клинические испытания противоэпилептических средств показали незначительное повышение риска возникновения суицидального мышления и поведения. Механизм этого неизвестен, и, по имеющимся данным, не исключена возможность возникновения такого риска для Конвульсофина.
Поэтому за состоянием пациентов необходим тщательный контроль и проведение соответствующего лечения при выявлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Дети. У детей с массой тела <17 кг только в исключительных случаях вальпроевая кислота является средством выбора; ее необходимо применять с особой осторожностью и, по возможности, только для монотерапии.
Риск развития тяжелых поражений печени с летальным исходом значительно выше у детей грудного возраста и детей в возрасте до 3 лет с тяжелыми эпилептическими приступами, особенно на фоне имеющихся заболеваний головного мозга, отставания в умственном развитии и/или врожденного нарушения обмена веществ. Применять вальпроевую кислоту у этой группы пациентов необходимо с особой осторожностью, после тщательной оценки соотношения риск/польза и только для проведения монотерапии. Опыт применения показывает, что у детей старшего возраста (старше 10 лет) частота развития поражений печени значительно снижается.
Период беременности и кормления грудью
Применение препарата в период беременности и кормления грудью возможно, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение вальпроевой кислоты в I и начале II триместра беременности связано с повышением риска возникновения врожденных пороков развития ребенка, таких как недостаточность развития нервной трубки плода (незаращение нервной трубки, миеломенингоцеле), других дефектов развития, например, гипоспадиаса у новорожденных мужского пола, недоразвитие костей, врожденные пороки сердца. Общий риск возникновения врожденных пороков развития при применении Конвульсофина не выше, чем при применении других противоэпилептических препаратов. Случаи двусторонней аплазии лучевой кости выявляют достаточно редко, но они специфичны для влияния препаратов, содержащих вальпроевую кислоту. Одновременное применение Конвульсофина с другими противоэпилептическими препаратами в период беременности приводит к повышению риска врожденных недостатков, таких как лицевой дисморфизм, а также врожденное слабоумие, аномалии формы пальцев на руках и ногах, ногтей.
Поэтому до начала терапии врач должен обратить внимание женщины репродуктивного возраста на необходимость планирования беременности, а также на риск, связанный с беременностью. Вальпроевая кислота проникает через плаценту, и концентрация в плазме крови плода выше, чем в плазме крови матери. При невозможности отмены терапии Конвульсофином, препарат, особенно в I триместр беременности, применяют в минимальных эффективных дозах. Поскольку возникновение врожденных пороков развития, скорее всего, обусловлено действием максимальной концентрации препарата в плазме крови, в период беременности суточную дозу препарата следует распределять на несколько невысоких разовых доз в течение дня, особенно на протяжении периода с 20-го до 40-го дня беременности. Наряду с этим рекомендуют регулярно контролировать концентрацию препарата в плазме крови, поскольку известно, что, несмотря на применение препарата в постоянной дозе, концентрация его в плазме крови может существенным образом изменяться на протяжении беременности. Комбинация препарата с другими противоэпилептическими средствами значительно повышает риск возникновения врожденных пороков развития у ребенка. Поэтому вальпроевую кислоту по возможности применяют только в качестве монотерапии. Применение фолиевой кислоты на ранних этапах беременности, а лучше, по возможности, на этапе планирования беременности, может снизить количество дефектов развития нервной трубки.
С целью ранней диагностики аномалий развития плода рекомендовано проводить УЗИ и α-фетопротеиновый тест.
Есть сообщения о нарушении свертывания крови (геморрагический синдром) у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Причиной возникновения этого синдрома является гипофибриногенемия. Из-за полного отсутствия фибрина были сообщения даже о смерти ребенка. Возможно, что гипофибриногенемия развивается в связи с уменьшением факторов коагуляции. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения витамин-К-зависимых факторов, который возникает при применении фенобарбитала и других индукторов ферментов. Поэтому важно своевременно контролировать уровень тромбоцитов, фибриногена и факторов свертывания крови у новорожденных и проводить контроль свертывания крови.
Есть также сообщения о синдроме отмены у новорожденных, матери которых применяли препараты вальпроевой кислоты.
В период беременности лечение препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перерывать без консультации врача не следует, поскольку внезапное прекращение терапии или неконтролируемое снижение дозы может привести к эпилептическим приступам у будущей матери, что, в свою очередь, может стать причиной повреждений у матери и/или плода/ребенка.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко в незначительном количестве, применение препарата в терапевтических дозах не представляет опасности для ребенка, поэтому, как правило, не требуется прекращения кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. В начале лечения вальпроевой кислотой, при применении ее в высоких дозах и/или при комбинировании с веществами, влияющими на ЦНС, проявления со стороны ЦНС, например, сонливость или головокружение, могут изменять скорость реакции пациента, поэтому независимо от влияния на основное заболевание, пациент не сможет самостоятельно находиться на улице, управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это особенно выраженно при одновременном употреблении алкоголя.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при необходимости одновременного применения Конвульсофина с другими препаратами противоэпилептического действия возможно их взаимодействие, поэтому необходимо контролировать концентрацию активных веществ в плазме крови.
Влияние на уровень концентрации вальпроевой кислоты. Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым снижать действие препарата.
Применение фелбамата является причиной повышения, в линейной зависимости от дозы, концентрации в плазме крови свободной вальпроевой кислоты на 18%.
Мефлохин и меропенем усиливают распад вальпроевой кислоты, оказывают также спазмогенное действие, что может стать причиной эпилептического приступа.
Снижение концентрации вальпроевой кислоты отмечают в случае одновременного применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и панипенем.
Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может повышаться при одновременном применении препарата с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Однако существуют отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие одновременного применения препарата с флуоксетином.
Одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянтов, а также ацетилсалициловой кислоты, может приводить к повышению кровоточивости у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота снижает способность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.
При лихорадке и болевом синдроме, особенно у детей грудного и младшего возраста, запрещено одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую и ацетилсалициловую кислоту. При одновременном назначении рекомендуют регулярно проводить проверку показателей свертывания крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние вальпроевой кислоты
При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается концентрация фенобарбитала в плазме крови, что может выражаться в увеличении выраженности седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозы фенобарбитала или примидона следует снизить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому рекомендуют пристальное наблюдение за состоянием пациентов, что особенно важно в первые 15 дней проведения комбинированной терапии.
При одновременном применении Конвульсофина с фенитоином или повышении дозы Конвульсофина может повыситься уровень свободного фенитоина в плазме крови (концентрации не связанного с белками фенитоина, то есть активного вещества), без повышения общего уровня концентрации фенитоина в плазме крови. Это может повышать риск возникновения побочных явлений, особенно нарушения функции головного мозга (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбамазепином усиливается токсическое влияние карбамазепина. Наблюдение за клиническим состоянием пациентов особенно необходимо на первых этапах проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу следует снижать. Вальпроат замещает диазепам в связи с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии могут повышаться концентрация свободного диазепама и плазматический клиренс, а также уменьшаться количества свободного диазепама (на 25–20%). Однако продолжительность периода полувыведения не изменяется.
Одновременное применение вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40%.
При одновременном применении вальпроевой кислоты с клоназепамом концентрация фенитоина в плазме крови у детей может повыситься.
Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотригина, при необходимости дозу следует снижать. Существуют отдельные сообщения о возникновении тяжелых кожных реакций при комбинированной терапии ламотригином и препаратами, содержащими вальпроевую кислоту. Эти реакции возникали в течение 6 нед после начала комбинированной терапии, проявления частично исчезали после прекращения применения препаратов, а иногда только после соответствующего лечения.
Вальпроевая кислота может повышать концентрацию фелбамата в сыворотке крови на 50%.
Таким же образом вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других действующих веществ, например, кодеина.
В сочетании с барбитуратами, нейролептиками и антидепрессантами, вальпроевая кислота может усиливать седативное действие этих средств на ЦНС. В случае проведения такой комбинированной терапии необходимо наблюдение за состоянием пациента, при необходимости дозу препарата следует снижать.
Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до кетоновых тел, поэтому при лечении пациентов с сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз необходимо учитывать вероятность возникновения ложноположительной реакции при проведении проб на определение кетоновых тел.
Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентрации зидовудина в плазме крови, что приводит к повышению токсического действия зидовудина.
Другие взаимодействия
Поскольку препарат не обладает индуктивными свойствами относительно энзимов, применение вальпроевой кислоты не снижает действие противозачаточных гормональных препаратов.
Особенно важно, что потенциально токсические для печени лекарственные препараты (как и алкоголь) могут усиливать гепатотоксическое влияние вальпроевой кислоты.
У пациентов с судорогами по типу абсанса в анамнезе одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может вызывать состояние абсанса.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при наличии признаков отравления необходимо учитывать возможность отравления, причиной которого стало применение многочисленных препаратов, например при попытке самоубийства.
Токсичность вальпроевой кислоты при концентрации в плазме крови, не превышающей терапевтического уровня (50–100 µг/мл), относительно низкая. Острая интоксикация вальпроевой кислотой, когда уровень ее концентрации >100 µг/мл, у взрослых и детей возникает крайне редко.
Описаны отдельные случаи острого отравления с летальным исходом и хронической передозировки.
Симптомы: спутанность сознания, кома, мышечная слабость, снижение или отсутствие рефлексов.
Отмечали отдельные случаи гипотонии, миоз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхания, отек головного мозга, метаболический ацидоз, гипернатриемию.
У взрослых и детей высокий уровень концентрации препарата в плазме крови является причиной неврологических нарушений, таких как повышение интенсивности приступов и изменение поведения.
Лечение. Специфического антидота нет. Терапия включает общие мероприятия, направленные на выведение лекарственного средства из организма и поддержание жизненно важных функций.
Если это возможно, следует вызвать рвоту, промыть желудок или применить активированный уголь. На протяжении первых 30 мин после применения препарата необходимо тщательное медицинское наблюдение. Эффективными могут быть гемодиализ и форсированный диурез. Перитонеальный диализ неэффективен.
Относительно эффективности перфузии крови пациента через активированный уголь или обменного переливания или трансфузии плазмы опыт применения ограничен. Поэтому рекомендуют, особенно у детей, проведение интенсивной терапии без применения специальных методов детоксикации. Необходимо контролировать концентрации вещества в плазме крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.