ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КРИКСИВАН.

 (CRIXIVAN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: індинавір, [1(1S,2R),5(S)]- 2,3,5-тридеокси-N-(2,3-дигідро-2-гідрокси-1Н-інден-1-іл)-5-[2[[(1,1диметилетил) аміно) карбоніл]-4-(3-піридинілметил)-1-піперазиніл]-2(феніл метил)D-еритропентонамід сульфатова (1:1) сіль.

основні фізико-хімічні властивості:

КРИКСИВАН 200 мг – напівпрозора біла капсула, розміром №01; з синім написом “CRIXIVAN 200 mg”.

КРИКСИВАН 333 мг – напівпрозора біла капсула, розміром № OEL; зчервоним написом “CRIXIVAN 333 mg” і червоною смужкою навколо корпусу.

КРИКСИВАН 400 мг – напівпрозора біла капсула, розміром №00; з зеленим написом “CRIXIVAN 400 mg”.

склад: 1 капсула КРИКСИВАНу по 200, 333 і 400 мг містить сульфатну сільіндинавіру відповідно 250, 416.3 і 500 мг індинавіру сульфату.

допоміжні речовини: лактоза безводна (яка діє як розчинник) і магніюстеарат (як змащувальний засіб); желатин, титану діоксид, кремнію діоксид інатрію лаурилсульфат.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антиретровірусні засоби; специфічний інгібіторпротеази, активний проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Код АТС: J05AE02.

Фармакологічні властивості. Індинавір пригнічує очищену протеазу ВІЛ-1 і ВІЛ-2приблизно з 10-кратною селективністю до ВІЛ-1 порівняно з ВІЛ-2. Ця речовиназв’язується селективно з активним центром протеази і, таким чином, діє як конкурентний інгібітор ферменту. Таке пригнічення запобігає розщепленню вірусного попередника полі протеїну, яке відбувається під час визрівання новосформованої частинки вірусу. Утворені в результаті незрілі частинки є неінфекційними і нездатними сформувати нові цикли інфекції. Індинавір істотноне пригнічував інші еукаріотичні протеази, в тому числі ренін, катепсин D, еластазу і фактор Ха у людини.

 Фармакодинаміка.

Мікробіологія

Індинавіру концентраціях від 50 до 100 нМ інгібує на 95% (ІС 95) розповсюдження вірусу (відносно нелі кованого інфікованого вірусом контролю) у культурах Т-лімфоїднихклітин людини, інфікованих кількома адаптованими до клітинних ліній варіантамиВІЛ-1 (LAI, MN i RF). Подібне пригнічення інфекції ВІЛ-1 спостерігали у первинних людських моноцитах/макрофагах з використанням макрофаготропнихвірусних варіантів (SF 162). Крім того, індинавір у концентраціях від 25 до 100нМ пригнічував на 95% поширення вірусу у культурі мітоген-активованихмононуклеарних клітин периферичної крові людини, інфікованих різноманітними первинними ізольованими зразками ВІЛ-1, включаючи ті, які резистентні до інгібіторів зворотньої транскриптази (зидовудин і ненуклеозидні інгібітори). Синергічну антиретровірусну активність спостерігали, колиТ-лімфоїдні клітини людини, інфіковані варіантом ВІЛ-1 LAI, інкубували зіндинавіром, зидовудином або диданозином чи ненуклеозидним інгібіторомзворотньої транскриптази.

Резистентність до препарату

Удеяких пацієнтів втрачалась здатність пригнічувати вірусну РНК; втім, кількість клітин CD4 часто зберігалась вищою, порівняно з рівнями до лікування. Втрата властивості пригнічувати вірусну РНК у типових випадках була асоційована ззаміною циркулюючого чутливого вірусу резистентними вірусними варіантами. Резистентність корелювала з накопиченням мутацій вірусного геному, які зумовлювали експресію замін амін окислот в ензимі вірусної протеази.

Ідентифіковано, принаймні, одинадцять позицій амін окислотних замін в протеазі ВІЛ-1. Жодна заміна не була здатна сама спровокувати вимірювану резистентність доінгібітора; медіатором резистентності була ко-експресія множинних та різноманітних замін. У цілому, вищі рівні резистентності є наслідком спільної експресії більшої кількості замін в одинадцяти ідентифікованих позиціях. Заміниу цих позиціях накопичувалися послідовно, можливо, як наслідок триваючої реплікації вірусу.

Слід зазначити, що зменшення здатності пригнічувати рівні вірусної РНК спостерігали частіше у тих випадках, коли терапію індинавіром починали з дозування, нижчогоза рекомендовану дозу 2.4 г на добу. Тому терапія індинавіром повинна починатися у рекомендованій дозі для підвищення пригнічення вірусної реплікації і, таким чином, запобігання появі резистентного вірусу.

Перехресна резистентність

Отримані від пацієнтів культуриВІЛ-1 із зменшеною чутливістю до індинавіру виявляли різні типи і ступені перехресної резистентності до серії різних інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритона вірі саквінавір. Повну перехресну резистентність спостерігали між індинавіром таритонавіром; втім перехресна резистентність до саквінавіру розрізнялася між ізольованими зразками. Багато з амін окислотних замін протеази, які повідомлялися як асоційовані з резистентністю до ритона віру і саквінавіру булитакож асоційовані з резистентністю до індинавіру. Одночасне застосування індинавіру з нуклеозидним аналогом (який пацієнт раніше не приймав) може зменшити можливість розвитку резистентності до обох препаратів: індинавіру тануклеозидного аналога.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Індинавір швидко всмоктувався при прийомі натще ідосягав пікової концентрації в плазмі (Тmax) через 0.8 год. (n=11). У діапазоні доз 200-1000 мг при призначенні здоровим особам та ВІЛ-інфікованим пацієнтам спостерігалося дещо вище, ніж дозо-пропорційне підвищення концентрації індинавіру в плазмі. При прийомі дози 800 мг кожні 8 год. при стабільній концентрації AUC (площа, яка відповідає часовій кривій концентрації в плазмі) становила 27813 нМ годин (n=16), Cmax (пікова концентрація в плазмі)- 11144 нМ (n=16), а найнижча концентрація - 211 нМ (n=16). При постійному прийомі середні концентрації в плазмі індинавіру перевищували ІС 95 для ВІЛ-1 увсі періоди. Спостерігалося лише незначне підвищення концентрацій у плазмі (12%) після багатократного прийому по 800 мг кожні 8 годин при періодінапівіснування, що становив 1,8 години, n=10. При прийомі дози 600 мг кожні 6годин протягом 70 годин фармакокінетичні властивості не змінювалися. Біодоступністьпри одноразовому прийомі внутрішньо 800 мг індинавіру становила приблизно 65%.

Вплив їжі на абсорбцію

Після призначення індинавіру разом з їжею, багатоюна вуглеводи, жири і білки, спостерігали сповільнену і послаблену абсорбцію із зменшенням AUC приблизно на 80% і Cmax на 85% (n=10). Призначення легкої їжі (наприклад, сухий хліб з желе, яблучний сік, кава разом із збираним молоком іцукром або зернові пластівці із збираним молоком і цукром) приводило до зменшення на 2 - 8% AUC і Cmax. Концентрації у плазмі через 6 і 8 годин після прийому індинавіру з легкою їжею відповідали таким при прийомі препарату натще.

Розподіл

Індинавір зв’язується з білками плазми людини на 39%. Було показано, що проникнення у тканину мозку щура обмежене, а співвідношення концентрації препарату в мозку до такої в плазмі в середньому становило 0.18. Проникнення індинавіру через плацентарний бар’єр не було суттєвим у щурів, собак, кролів. Індинавір надходив у молоко лактуючих щурів, причому співвідношення його вмісту до такого в плазмі в середньому становило від 1.26до 1.45. Процес проникнення індинавіру в лімфатичну систему щура та з неї відбувався швидко.

Метаболізм

Метаболізм оцінювали у здорових осіб, які отримували 400 і 1000 мг індинавіру. Приблизно 83% (n=4) і 19% (n=6) загальної радіо активності припадало на фекалії та сечу після прийому 14С-радіо міченоїдози 400 мг. Були ідентифіковані сім головних метаболітів і такі шляхи метаболізму, як кон’югація з глюкуроновою кислотою на місці піридинового азоту, піридин-N-окислення з і без 3’-гідроксилювання на індановомукільці, 3’-гідроксилювання індану, р-гідроксилювання половини феніл метилу іN-депіридометилювання з і без 3’-гідроксилювання. Дослідження in vitro змікро сомами печінки людини вказували на те, що цитохром CYP3A4 є єдинимізоферментом Р 450, який відіграє важливе значення в окисному метаболізмііндинавіру. Аналіз зразків плазми і сечі від осіб, які отримували індинавір, вказував на те, що метаболіти індинавіру відіграють незначну роль в пригніченні активності протеази in vivo.

Елімінація

У діапазоні доз 200 - 1000 мг, призначених здоровимособам або ВІЛ-1 інфікованим пацієнтам, спостерігали дещо більше, ніждозо-пропорційне підвищення виділення індинавіру з сечею. Нирковий кліренс (116мл/хв, n=40) індинавіру не залежить від його концентрації у крові. Приблизно 20% індинавіру виділяється у незмінному вигляді з сечею. Середня екскреція зсечею незмінного препарату після прийому одноразової дози натще становила 10.4%(n=10) при дозі 700 мг і 12.0% (n=10) після дози 1000 мг. Індинавір виділявся швидко, з періодом напів виведення 1.8 години (n=10).

Характеристики у пацієнтів

Печінкова недостатність внаслідок цирозу. У пацієнтів з слабкою і помірною печінковою недостатністю та клінічними ознаками цирозу, метаболізм індинавіру знижувався приблизно на 60% вищої середньої AUC після одноразової дози 400 мг. Середній час напівіснування індинавіру збільшувався до 2.8 години. Дослідження пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не проводилось.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику індинавіру не вивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю. Менше 20% індинавіру виділяється у незмінному вигляді через нирки.

Стать. Фармакокінетичні властивості індинавіру подібні у чоловіків і жінок. Ці результати базуються на фармакокінетичному дослідженні у 10 ВІЛ-сер опозитивнихжінок, які отримували КРИКСИВАН 800 мг кожні 8 годин разом із зидовудином 200мг кожні 8 годин і ламівудином 150 мг двічі на день протягом тижня. Не спостерігали клінічно вагомих відмінностей фармакокінетичних параметрівіндинавіру у жінок порівняно з ВІЛ-позитивними чоловіками.

Раса. В залежності від раси фармакокінетика індинавіру не змінюється

Пацієнти літнього віку. Безпека та ефективність у пацієнтів літнього віку не встановлені.

Показання для застосування. Лікування дорослих хворих, інфікованихВІЛ-1, спрямоване на зменшення ризику прогресу вання, пов’язаних зі СНІДомзахворювань і смерті, покращання загального виживання, зменшення вмісту у сироватці вірусної РНК та збільшення кількості клітин CD4.

Спосіб застосування та дози. Рекомендоване дозування КРИКСИВАНу становить 800 мг (як правило, у формі двох капсул по 400 мг) перорально кожні 8годин. Терапія КРИКСИВАНом повинна починатися з дози 2,4 г/добу. Дозування при ізольованому застосуванні КРИКСИВАНу та його поєднанні з іншимиантиретровірусними засобами однакове.

КРИКСИВАН може застосовуватися:

у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (нуклеозидними чиненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази), для лікування дорослих пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1;

як моно терапія для лікування дорослих пацієнтів, для яких не підходить лікування нуклеозидними чи ненуклеозидними інгібіторами зворотноїтранскриптази.

  У зв’язку з тим, що КРИКСИВАН потрібно приймати з інтервалами по 8 годин, необхідно розробити зручну для пацієнта схему лікування. Для забезпечення оптимальної абсорбції

КРИКСИВАН приймають за 1 год. до чи через 2 год. після прийому їжі, запиваючи водою. Крім того, КРИКСИВАН® може призначатися разомз іншими рідинами, такими як молоко, сік, кава або чай, з легкою їжею, наприклад сухим хлібом з желе, яблучним соком, кавою зі збираним молоком іцукром чи зерновими пластівцями, збираним молоком і цукром.

Для забезпечення достатнього наводнення під час лікування дорослим пацієнтам необхідно приймати не менше 1,5 л рідини протягом доби.

Крім адекватного наводнення, ведення пацієнтів зодним або більше епізодами нефролітіазу може включати тимчасове припинення терапії (наприклад, на 1-3 дні) під час гострого епізоду нефролітіазу або припинення терапії.

ОДНОЧАСНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ІНШИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Рифабутин

Рекомендують зменшення дози рифабутину до половинивід стандартної дози (див. Інструкцію для медичного застосування Рифабутину) і підвищення дози КРИКСИВАНу до 1000 мг (три капсули по 333 мг) кожні 8 годин утих випадках, коли рифабутин і КРИКСИВАН призначають разом.

Кетоконазол

Слід розглянути можливість зменшення дозиКРИКСИВАНу до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли одночасно призначають кетоконазол.

Ітраконазол

Рекомендують зменшення дози КРИКСИВАНу до 600 мгкожні 8 годин у тих випадках, коли одночасно призначають ітраконазол по 200 мгдвічі на добу.

Делавірдин

Слід розглянути можливість зменшення дозиКРИКСИВАНу до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли призначають делавірдин 400 мг тричі на добу.

Іфавіренц

Рекомендують підвищення дози КРИКСИВАНу до 1000 мгкожні 8 годин при супутньому призначенні іфавіренцу.

Печінкова недостатність внаслідок цирозу

Доза КРИКСИВАНу повинна бути зменшена до 600 мгкожні 8 годин у пацієнтів з слабкою та помірною печінковою недостатністю внаслідок цирозу.

Побічна дія.

Клінічні дослідження

Під час контрольованих клінічних досліджень, проведених по всьому світу, КРИКСИВАН у поєднанні з іншими антиретровіруснимизасобами (зидовудином, диданозином і/або ламівудином) виявив добрупереносимість. КРИКСИВАН не змінював тип, частоту або тяжкість відомих суттєвих побічних проявів, асоційованих з використанням зидовудину, диданозинучи ламівудину.

Більшість побічних проявів, про які повідомляли при застосуванні КРИКСИВАНу, були слабкої інтенсивності і не вимагали припинення лікування. Припинення терапії з огляду на будь-які клінічні побічні прояви спостерігали у 5,1% з числа 196 пацієнтів, що лікувались тільки КРИКСИВАНом,5,7% з 53 пацієнтів, що лікувались КРИКСИВАНом у поєднанні з іншимиантиретровірусними засобами, і в 6,8% з 74 пацієнтів, що лікувались іншимиантиретровірусними засобами окремо.

При моно терапії КРИКСИВАНом (n=196) спостерігали такі клінічні побічні ефекти, розцінені дослідниками як ймовірно чи певнопов’язані з прийомом препарату у ≥ 5% пацієнтів, без вказівки на тяжкість:

астенія/втома, абдомінальний біль, відрижка кислим, діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, лімфаденопатія, запаморочення, головний біль, гіпестезія, безсоння, сухість шкіри, свербіж, шкірний висип і порушення смаку. Багато з цих поширених побічних ефектів були ідентифіковані як розповсюджені, попередньо існуючі або як такі, що часто розвиваються у цієї групи хворих, клінічні стани.

У клінічних дослідженнях КРИКСИВАНу про нефролітіаз, який супроводжувався болем у боці з або без гематурії (включаючи мікроскопічну гематурію) повідомляли у приблизно 9.8% (252/2577) пацієнтів, які отримували препарат у рекомендованому дозуванні, порівняноо з 2.2% у контрольній групі. Загалом, ці прояви не супроводжувались порушенням функції нирок і зникали на фоні гідратації та тимчасового припинення терапії (напр., на 1 - 3 дні) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Нефролітіаз, СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТАДОЗИ).

Після маркетинговий досвід

У пост маркетингових дослідженнях повідомляли протакі побічні явища, незалежно від причини:

Організм у цілому/Місце положення не уточнене: здуття живота; перерозподіл/накопичення жирової клітковини в ділянці потилиці, грудної клітини, живота і за очеревинної ділянки.

Серцево-судинна система: серцево-судинні розлади, включаючи інфаркт міокарда і стенокардію; церебросудинні розлади.

Травна система: порушення функції печінки; гепатит, включаючи поодинокі випадки печінкової недостатностї (див. “ОСОБЛИВОСТІЗАСТОСУВАННЯ”); панкреатит.

Гематологічні: посилення спонтанної кровотечі у пацієнтів з гемофілією; гостра гемолітична анемія (див. “ОСОБЛИВОСТІЗАСТОСУВАННЯ”).

Ендокринні/метаболічні: вперше виявлений цукровий діабет або гіперглікемія; загострення існуючого цукрового діабету (див.“ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ”).

Гіпер чутливість: анафілактоїдні реакції.

Нервова система / Психічна сфера: парестезія уротовій порожнині.

Шкіра та її придатки: шкірні висипи, в тому числібагато формна еритема і синдром Стівенса-Джонсона; гіперпігментація; алопеція; уртикарії; вростання нігтів і/або пароніхії.

Урогенітальна система: нефролітіаз, як правило, без порушення функції нирок; втім повідомляли про випадки нефролітіазу з нирковоюдисфункцією, включаючи гостру ниркову недостатність (див. “ОСОБЛИВОСТІЗАСТОСУВАННЯ”); кристалурія; інтерстиціальний нефрит, іноді з депозитами кристалів індинавіру; у деяких пацієнтів симптоми інтерстиціального нефриту незникали після закінчення лікування КРИКСИВАНом.

Дані лабораторних тестів

Найбільш частими побічними реакціями, які виявлялись згідно з даними лабораторних аналізів (частота ≥5%), розцінені, як ймовірно чи певно пов’язані зприйомом препарату в групі пацієнтів, які отримували лише КРИКСИВАН, були: зміни показників АЛТ, АСТ, непрямого та загального білірубіну, поява протеїну всечі. Лише у 1% пацієнтів, які отримували КРИКСИВАН сам по собі чи у поєднанні його з іншими антиретровірусними засобами, було припинено терапію у зв’язку з вищевказаними порушеннями.

У пацієнтів, що лікувались одним КРИКСИВАНом або у поєднанні з іншимиантиретровірусними засобами, спостерігалась ізольована безсимптомнагіпербілірубінемія (загальний білірубін ≥ 2.5 мг/дл), про яку повідомляли переважно як про підвищення непрямого білірубіну і яка рідко асоціювалася з підвищення ми АЛТ, АСТ чи лужної фосфатази. Більшість пацієнтів продовжували лікування КРИКСИВАНом без зменшення дози, і рівні білірубіну поступово зменшувалися до початкових.

Після маркетинговий досвід

Вказувались наступні додаткові лабораторні побічні прояви:

підвищення три гліцеридів та холестерину сироватки крові.

Протипоказання. КРИКСИВАН протипоказаний пацієнтам з клінічно вагомою гіперчутливістю до будь-якого з компонентів препарату.

КРИКСИВАН не повинен призначатися одночасно зтерфенадином, цизапридом, астемізолом, тріазоламом, мідазоламом, пімозидом чи похідними ерготамінів. Пригнічення CYP3A4 КРИКСИВАНом може призвести до підвищення концентрації у плазмі цих препаратів і створити потенційну можливість серйозних або життєво небезпечних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Спеціальні дослідження взаємодії ліків виконувалися з індинавіром та препаратами, серед яких були: зидовудин, зидовудин/ламівудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, ізоніазид, кларитроміцин, метадон і пероральний контрацептив (норетиндрон/етиніл естрадіол 1/35). Жодних клінічно вагомих взаємодій не спостерігали при застосуванні цих препаратів. Взаємодії з іншими препаратами описані нижче.

Пімозид

Пімозид не повинен застосовуватись разом з індинавіром. ПригніченняCYP3A4 індинавіром може призвести до збільшення концентрації пімозиду в плазмі, що може спричинити збільшення тривалості інтервалу QT і асоційовані з цим шлуночкові аритмії (див. “Протипоказання”).

Рифампін

Ріфампін – потужний індуктор Р 450 3А 4, який значно зменшує концентрації індинавіру в плазмі. Тому КРИКСИВАН та рифампін не повинні призначатися разом.

Рифабутин

Зважаючи на підвищення концентрацій рифабутину у плазмі і зменшення концентрацій індинавіру у плазмі, зменшення дози рифабутину і підвищення дозиКРИКСИВАНу потрібні, коли рифабутин призначають разом з КРИКСИВАНом (див. “Спосіб застосування та дози”).

Кетоконазол

Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі, необхідність зменшення дози індинавіру потрібно розглядати тоді, коли індинавір ікетоконазол призначають разом.

Ітраконазол

Ітраконазол – інгібітор Р-450 3А 4, підвищує концентрації індинавіру уплазмі. Тому зменшення дози індинавіру рекомендують тоді, коли КРИКСИВАН таітраконазол призначають разом (див. “Спосіб застосування та дози”).

Делавірдин

Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі (попередні дані), зменшення дози індинавіру потрібно розглядати у тих випадках, колиКРИКСИВАН та делавірдин призначаються разом (див. “Спосіб застосування тадози”).

Іфавіренц

Зважаючи на зменшення концентрації індинавіру в плазмі, рекомендують підвищення дози КРИКСИВАНу, коли КРИКСИВАН та іфавіренц призначають разом. Немає необхідності у корекції дози іфавіренцу при його призначенні разом зіндинавіром (див. “Спосіб застосування та дози”).

Ритонавір

Ритонавірпідвищує концентрації індинавіру в плазмі; індинавір може вплинути на концентрації ритона віру в плазмі. На цей час немає даних щодо безпеки або ефективності використання цієї комбінації в пацієнтів.

ІнгібіториHMG-CoA-редуктази

Не рекомендують застосування КРИКСИВАНу разом з лов астатином абосимв астатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючиКРИКСИВАН, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoAредуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин абоцеривастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, коли інгібітори протеази, в тому числі КРИКСИВАН, застосовуються у поєднанні з цими препаратами.

Інші

Індинавір ідиданозин повинні призначатися натще з інтервалом в одну годину.

Фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон, які індукуютьCYP3A4 менше, ніж рифампін, повинні застосовуватися обережно разом зіндинавіром, зважаючи на їх можливість зменшити концентрацію індинавіру вплазмі.

Призначення КРИКСИВАНу разом з силденафілом повинно істотно підвищити концентрацію силденафілу в плазмі, що може призвести до побічних ефектів, асоційованих з прийомом силденафілу, у тому числі гіпотензії, змін зору тапріапізму (див. інформацію щодо застосування силденафілу).

Передозування. Були повідомлення про передозування КРИКСИВАНом улюдей.

Найчастіше повідомляли про гастроінтестинальні (нудота, блювання, діарея) та ниркові (нефролітіаз, біль у боці, гематурія) симптоми.

Невідомо, чи діалізується КРИКСИВАН шляхом гемо- і перитонеального діалізу.

Особливості застосування.

Нефролітіаз

Нефролітіаз виникав при застосуванні КРИКСИВАНу У деяких випадках нефролітіаз супроводжувався нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю, які у більшості випадків були оборотними. При виникненні ознак та симптомів нефролітіазу, в тому числі болю у боці з або без гематурії (включаючи мікроскопічну гематурію), небхідно подумати про можливість тимчасового (на 1 -3 дні) припинення терапії під час гострого прояву нефролітіазу або повної їївідміни. Всім пацієнтам, які приймають КРИКСИВАН, рекомендують адекватну гідратацію (див. “Побічна дія” та “Спосіб застосування та дози”).

Гостра гемолітична анемія

Спостерігались випадки вираженої та швидко прогресуючої гострої гемолітичної анемії. При підтвердженні діагнозу слід вжити відповідних заходів щодо лікування гемолітичної анемії, не виключаючи можливість припинення терапіїКРИКСИВАНом.

Гепатит

У пацієнтів, які приймали КРИКСИВАН, спостерігали прояви гепатиту, рідкі випадки печінкової недостатності. Причинний зв’язок між КРИКСИВАНом тацими проявами не встановлено, оскільки більшість з цих пацієнтів отримувала лікування з приводу інших захворювань.

Гіперглікемія

Існують дані про випадки появи цукрового діабету або гіперглікемії, атакож про загострення вже існуючого цукрового діабету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що отримують лікування інгібітором протеази. Багато з цих повідомлень стосувались пацієнтів з супутніми захворюваннями, які вимагали терапії препаратами, прийом яких пов’язувався з розвитком цукрового діабету чи гіперглікемії. У деяких випадках пацієнти потребували призначення пероральнихгіпоглікемічних засобів; інсуліну або корекції його дози. Інколи спостерігавсядіабетичний кето ацидоз.

У більшості випадків лікування інгібіторами протеази не припинялось. Удеяких пацієнтів гіперглікемія зберігалася після відміни інгібітора протеази, незалежно від того, чи був наявний діабет на вихідному етапі. Причинногозв’язку між терапією інгібітором протеази та цими подіями не встановлено.

Взаємодії ліків

Не рекомендують застосування КРИКСИВАНу разом з лов астатином абосимв астатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючиКРИКСИВАН, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoAредуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин абоцеривастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, коли інгібітори протеази, в тому числі КРИКСИВАН, застосовуються у поєднанні з цими препаратами.

Пацієнти з супутніми станами

Спостерігались спонтанні кровотечі у пацієнтів з гемофілією А і В, які приймали інгібітори протеази. Деякі пацієнти потребували призначення додатково фактора VIII. У багатьох випадках, про які повідомляли, лікування інгібіторамипротеази було продовжене або відновлене. Причинного зв’язку між терапією інгібітором протеази та цими подіями не встановлено. (див. “Побічна дія”,“Пост маркетинговий досвід”).

Пацієнти з печінковою недостатністю внаслідок цирозу: у цих пацієнтів дозування КРИКСИВАНу повинно бути зменшене, зважаючи на порушений метаболізм препарату.

Вагітність

Адекватні контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Тому застосуванняКРИКСИВАНу у вагітних може бути лише у випадку, коли потенційна користь дляматері виправдовує потенційний ризик для плоду.

Нетератогенні ефекти

У резусних мавп призначення індинавіру новонародженим викликало невелике збільшення транзиторної фізіологічної гіпербілірубінемії, яку спостерігали у цих видів після народження. Призначення індинавіру вагітнимрезусним мавпам під час третього триместру не викликало подібного загострення у новонароджених, проте спостерігався лише обмежений перехід через плаценту.

Гіпербілірубінемія виникала як у здорових осіб, так і уВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, що лікувались КРИКСИВАНом у різних дозуваннях. Рідко це супроводжувалось підвищенням трансаміназ сироватки. Втім, зважаючи на теоретичну можливість збільшення фізіологічної гіпербілірубінемії під впливом цієї речовини у новонароджених дітей, слід ретельно розглядати доцільність застосування КРИКСИВАНу у жінок під час пологів.

Матері, які годують груддю

Невідомо, чи виділяється КРИКСИВАН з молоком людини. Матерів слід інструктувати про необхідність припинити годувати груддю, беручи до уваги те, що значна кількість ліків виводиться з молоком та зважаючи на можливість виникнення побічних реакцій, зумовлених прийомом КРИКСИВАНу, у грудних дітей.

Застосування удітей

Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі, 15 - 30˚ С у щільно закритому флаконі разом з вологоплиначем; сухому і захищеному від вологи та недоступному для дітей місці.

Термін зберігання капсул КРИКСИВАНу по 200 мг, 333мг, 400 мг у флаконах – 3 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.