Лариам - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛАРІАМ

(LARIAM^®)

Склад:

діюча речовина: mefloquine;

1 таблетка містить мефлохіну 250 мг у вигляді 274,09 мг мефлохіну гідро хлориду;

допоміжні речовини: полоксамер 3800, целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кросповідон, кальцію амонію альгінат, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Протималярійні засоби. Код АТС Р 01В С 02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування малярії, спричиненої штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів; P. vivax та малярії змішаної етіології.

Профілактика малярії рекомендується особам, що від'їжджають у небезпечні щодо малярії регіони, особливо регіони з високим ризиком інфікування штамами P. falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів.

Невідкладна терапія (самодопомога): самостійно приймати як невідкладну терапію при підозрі на малярію, якщо звернутися за терміновою медичною допомогою немає можливості.

Протипоказання. Гіпер чутливість до мефлохіну, будь-яких компонентів препарату або близьких до нього препаратів (хініну, хінідину).

Комбіноване застосування з галофантрином, призначення галофантрину після лікування мефлохіном.

Депресія, психози, шизофренія, тривожні стани, судоми (в тому числі в анамнезі). Вагітність.

Спосіб застосування та дози. Внутрішньо, після прийому їжі, запиваючи великою кількістю води (не менше 200 мл), в 2-3 прийоми. Мефлохін має гіркий і злегка пекучий смак. Таблетки слід ковтати цілими. Для дітей або осіб, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна подрібнити і розчинити в невеликій кількості води, молока або іншої рідини. Попередньо таблетки не слід виймати з блістера та тримати певний час без блістера, так як вони чутливі до вологи.

Профілактика. Дорослим та дітям з масою тіла понад 45 кг – 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Ларіаму) 1 раз на тиждень. Дорослим та дітям з масою тіла 30-45 кг – 3/4 таблетки, 20-30 кг – 1/2 таблетки,

10-20 кг – 1/4 таблетки й при масі тіла 5-10 кг – 5 мг/кг (точна доза для дітей з масою тіла менше 10 кг може бути застосована тільки за рішенням лікаря та в умовах медичного закладу).

Щотижневі дози Ларіаму слід приймати завжди в той самий день тижня. Перший раз препарат слід прийняти не менше ніж за тиждень до прибуття в ендемічний щодо малярії регіон. Якщо це неможливо, необхідно призначити ударну дозу препарату. Для дорослих з масою тіла понад 45 кг доза препарату складає 1 таблетку Ларіаму (250 мг) на добу поспіль 3 днів підряд, а потім – по

1 таблетці на тиждень. Щоб зменшити ризик захворювання малярією після виїзду з ендемічного регіону, профілактику продовжують ще протягом 4 тижнів.

Якщо пацієнт приймає інші лікарські засоби, бажано розпочинати профілактику за 2-3 тижні до від'їзду, щоб переконатись у задовільній переносимості одночасно прийнятих препаратів.

Лікування. Рекомендована сумарна терапевтична доза мефлохіну становить 20-25 мг/кг.

* Розподіл сумарної терапевтичної дози на 2-3 прийоми з інтервалом 6-8 годин може зменшити частоту і ступінь тяжкості побічних реакцій.

Досвіду застосування сумарних доз, що перевищують 6 таблеток, особами з дуже великою надлишковою масою тіла немає.

Дозування в особливих випадках.

Для осіб зі зниженим імунітетом, наприклад, для жителів ендемічних щодо малярії регіонів, може виявитися достатньою менша сумарна доза.

Якщо протягом 30 хвилин після прийому препарату у хворого виникло блювання, слід повторно прийняти повну дозу Ларіаму. Якщо блювання виникає через 30-60 хвилин після прийому, додатково призначають половину дози.

Після лікування малярії, спричиненої P. vivax, для усунення печінкових форм плазмодіїв показана профілактика рецидивів препаратами, що є похідними 8-аміно хіноліну (наприклад, примахіну).

Якщо повний курс лікування Ларіамом через 48-72 години не призводить до поліпшення стану хворого, необхідно вирішити питання про призначення іншого засобу. Якщо під час профілактики, проведеної за допомогою Ларіаму, розвивається малярія, лікар має ретельно продумати, який препарат вибрати для терапії. Про призначення галофантрину див. «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами».

При тяжкій гострій малярії Ларіам можна призначати після початкового внутрішньо венного курсу терапії хініном тривалістю не менше 2-3 днів. Більшості лікарських взаємодій, що призводять до розвитку побічних реакцій, можна запобігти, якщо приймати Ларіам не раніше, ніж через 12 годин після введення останньої дози хініну.

У регіонах із полі резистентними збудниками малярії може бути доцільним початкове лікування артемізиніном або його похідними, за яким продовжується, при можливості, терапія Ларіамом.

Самостійна невідкладна терапія. Початкова доза Ларіаму для хворих з масою тіла 45 кг і більше становить 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Якщо медична допомога продовжує залишатися недоступною протягом 24 годин та відсутні тяжкі побічні реакції, то через 6-8 годин можна прийняти другу частину сумарної терапевтичної дози 500 мг (для хворих з масою тіла 45 кг і більше – 2 таблетки). Хворі з масою тіла понад 60 кг через 6-8 годин після повторного прийому мають прийняти ще одну таблетку.

Для підтвердження або виключення можливого діагнозу хворим слід рекомендувати звертатися до лікаря навіть у тому випадку, коли після самостійного лікування вони почувають себе повністю здоровими.

Побічні реакції.

У дозах, що призначають для лікування гострої малярії, Ларіам може давати побічні реакції, які подібні до симптомів основного захворювання.

Найбільш поширені побічні реакції під час профілактики мефлохіном (нудота, блювання, запаморочення), як правило, є легкої ступені важкості, і вони можуть зменшуватись при тривалому застосування, незважаючи на зростання рівня препарату в плазмі крові.

Частота небажаних явищ під час профілактики мефлохіном (нудота, блювання, запаморочення) порівняно така сама, як і при застосуванні інших схем хіміопрофілактики. Профіль побічних дій мефлохіну характеризується домінуванням реакцій з боку психіки і нервової системи.

Рідше відзначаються наступні побічні реакції:

Метаболічні порушення та порушення з боку харчування: анорексія.

Порушення з боку психіки: найчастіше реєструються порушення з боку сну (безсоння, жахливі сновидіння), рідше – збудження, тривожність, депресія, зміна настрою, панічні атаки, сплутаність свідомості, галюцинації, агресивні, психотичні і параної дальні реакції.

Були зареєстровані окремі випадки суїцидних ідей, проте їх зв’язок з прийомом препарату не встановлений.

Нервова система: найчастіше реєструються запаморочення, порушення рівноваги, головний біль, сонливість. Рідше – втрата свідомості, судоми, порушення пам’яті, чутливі і рухові нейропатії (включаючи парестезії, тремор, атаксії). Були зареєстровані окремі випадки енцефалопатії.

З боку органів чуття: частіше – запаморочення, рідше – вестибулярні порушення, включаючи дзвін у вухах, зниження слуху, порушення зору.

Серцева система: рідше – тахікардія, пальпітація, брадикардія, порушення серцевого ритму, екстрасистолія, інші транзиторні порушення провідності, поодинокі випадки атріовентрикулярної блокади.

Судинна система: рідше – циркуляторні порушення (гіпотензія, гіпертензія, гіперемія).

Порушення з боку респіраторної системи та органів грудної клітки: рідше – диспное, поодинокі випадки пневмоніту алергічної етіології.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частіше – нудота, блювання, діарея та біль у животі, рідше – диспепсія.

Шкіра та її придатки: рідше – висип, екзантема, еритема, кропив’янка, свербіж, набряк, алопеція, гіпергідроз, поодинокі випадки мультиформної ексудативної еритеми, синдром Стівенса-Джонсона.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та м’яких тканин: рідше – м'язова слабкість, судоми у м'язах, міалгії, артралгії.

Організм у цілому: рідше – набряки, біль у грудній клітці, астенія, нездужання, втомлюваність, озноб, підвищення температури.

Через великий період напів виведення мефлохіну побічні реакції можуть розвиватися або зберігатися протягом кількох тижнів після останнього прийому препарату. У поодиноких випадках запаморочення чи вертиго та порушення рівноваги може спостерігатися протягом місяців після припинення лікування.

Дослідження in vitro і in vivo показали, що препарат не спричиняє гемолізу, пов'язаного з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Відхилення лабораторних параметрів: транзиторне підвищення рівня трансаміназ, лейкопенія чи лейкоцитоз, тромбоцит опенія.

Передозування. При передозуванні Ларіаму можуть виникнути симптоми, зазначені в розділі «Побічна дія», однак більше виражені. Лікування: викликати блювання, промити шлунок. При необхідності проводять симптоматичні та інтенсивні підтримуючі заходи, зокрема спрямовані на усунення порушень з боку серцево-судинної системи. Cпецифічного антидоту немає. Необхідно контролю вати геодинамічні показники, ЕКГ та нервово-психічний статус не менше 24 годин.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат категорії С. При призначенні мефлохіну в дозах, які в 5-20 раз перевищують терапевтичні дози для людини, препарат мав тератогенну дію у мишей та пацюків та ембріотоксичну дію у кроликів. Проте досвід клінічного застосування Ларіаму не виявив у нього ніяких ембріотоксичних або тератогенних ефектів. Але Ларіам призначають у першому триместрі вагітності тільки в тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід призначати лікування лише за умови застосування надійних методів контрацепції протягом усього часу прийому мефлохіну та протягом 3 місяців після його останньої дози. Однак при виникненні вагітності на фоні хіміопрофілактики малярії Ларіамом показань до її переривання немає.

Активність невеликих кількостей мефлохіну, що потрапляють у грудне молоко, невідома. Під час годування груддю препарат призначають лише у тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для дитини. У грудних дітей, матері яких приймали Ларіам, побічні реакції не відзначені.

Діти. Досвід застосування Ларіаму для лікування дітей до 6 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Особливості застосування.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, реакції гіпер чутливості від порушень з боку шкіри легкого ступеня важкості до анафілаксії не можуть бути прогнозовані.

З обережністю застосовувати препарат при печінковій недостатності, вагітності (I триместр), годуванні груддю, епілепсії, психічних захворюваннях, дитячому віці до 6 місяців, вазі тіла до 5 кг, захворюваннях серця, віці старше 65 років, у комбінації з хініном та хінідіном.

Ларіам може збільшити ризик судом у хворих на епілепсію. Отже, таким пацієнтам препарат можна призначати тільки з метою лікування при наявності абсолютних показань до його застосування (Див. також розділ «Взаємодія»).

Після хініну або хінидіну приймати мефлохін можна не раніше, ніж через 12 годин.

При профілактичному призначені протягом тривалого часу (не бажано приймати препарат більше 1 року) необхідно періодично проводити аналіз показників функції печінки та офтальмологічне обстеження.

У хворих із порушенням функції печінки виведення мефлохіну може сповільнюватися, внаслідок чого концентрації препарату в плазмі крові підвищуються.

Через ризик подовжень інтервалу QTc, що потенційно загрожуюють життю, разом з Ларіамом для профілактики чи лікування малярії або протягом 15 тижнів після його останньої дози не можна призначати галофантрин. Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики чи лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після останньої дози мефлохіну через збільшення плазмових концентрацій та періоду напів виведення останнього при його одночасному застосуванні з кетоконазолом.

Даних щодо застосування Ларіаму після галофантрину немає.

При розвитку тривожності, депресії, занепокоєння або порушення свідомості при профілактичному застосуванні Ларіаму препарат треба відмінити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Під час лікування необхідно утримуватись від керування авто транспортом та потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкої психо-моторної реакції. У поодиноких випадках запаморочення чи вертиго та втрата рівноваги може спостерігатися протягом місяців після припинення лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасний прийом Ларіаму та інших хімічно близьких сполук (хініну, хінідину і хлорохіну) може спричинити зміни ЕКГ і збільшити ризик судом.

Застосування галофантрину разом з мефлохіном для профілактики чи лікування малярії або протягом 15 тижнів після його останньої дози призводить до істотного подовження інтервалу QTc (інтервал QT, корегований за частотою серцевих скорочень, розраховується за формулою: QTc = QT/RR^1/2). Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики чи лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після останньої дози мефлохіну через збільшення плазмових концентрацій та періоду напів виведення останнього при його одночасному застосуванні з кетоконазолом.

При терапії лише мефлохіном клінічно значущого подовження QТc не буває.

Одночасний прийом інших препаратів, що впливають на серцеву провідність (анти аритмічних засобів, бета-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, антигістамінних засобів, зокрема Н₁-гіста мінових блокаторів, трициклічних антидепресантів і фенотіазинів), також може відігравати роль у подовженні інтервалу QТc. Немає даних, чи впливає одночасний прийом мефлохіну і вказаних засобів на серцеву функцію.

Ларіам зменшує ефективність проти судомних препаратів (валпроєвої кислоти, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенитоїну), знижуючи їх концентрацію у плазмі крові. Слід контролю вати концентрацію препаратів у плазмі крові. У деяких випадках може знадобитися корегування дози проти судомних препаратів.

Ларіам може знижувати імуногенність пероральних живих черевнотифозних вакцин при одночасному прийомі, тому вакцинацію живими ослабленими вакцинами потрібно завершити не менше, ніж за 3 дні до першого прийому Ларіаму.

Інші лікарські взаємодії Ларіаму невідомі. Проте особи, які від'їжджають в ендемічний регіон і одержують інші препарати, зокрема антикоагулянти або протидіабетичні засоби, перед від'їздом мають пройти медичний огляд.

Інші потенційні взаємодії.

Мефлохін не впливає на ензимну систему цитохромів Р_450. Проте інгібітори чи індуктори ізоензимів CYP3A4 можуть змінювати фармакокінетику/метаболізм мефлохіну, що призведе до збільшення чи зменшення концентрації мефлохіну у плазмі крові, відповідно. Тому не очікується вплив мефлохіну на метаболізм препаратів.

Інгібітори CYP3A4.

Кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, при одночасному призначенні з мефлохіном підвищує плазмові концентрації та елімінаційний період напів виведення мефлохіну.

Індуктори CYP3A4.

Довготривале застосування рифампіцину, який є сильним індуктором CYP3A4, зменшує плазмові концентрації та елімінаційний період напів виведення мефлохіну.

Субстрати та інгібітори Р-глікопротеїну.

Дослідження in vitro показали, що мефлохін є субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну. У зв’язку з цим можуть виникати взаємодії з лікарськими засобами, які є субстратами чи модифікують експресію даного переносника (transporter). Клінічне значення цих взаємодій на даний час не відоме.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ларіам – гематоцид, діє на безстатеві внутрішньоклітинні еритроцитарні форми збудників малярії людини: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулюючі шизонти Plasmodium malariae і Plasmodium ovale. Неактивний відносно печінкових стадій паразитів. Ларіам ефективний відносно збудників малярії, стійких до інших протималярійних препаратів, наприклад, хлорохіну, прогуанілу, піриметаміну і комбінації піриметаміну із сульфонамідами.

Описані випадки резистентності P. falciparum до мефлохіну, в основному у Південно-Східній Азії. У деяких регіонах відзначалася перехресна резистентність між мефлохіном та галофантрином, мефлохіном і хініном. Препарат не викликає гемолізу, пов’язаного з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Абсолютна біодоступність мефлохіну після прийому внутрішньо не оцінювалася, оскільки внутрішньо венна форма випуску препарату відсутня. Біодоступність таблетованої форми становить понад 85 % від такої при прийомі розчину внутрішньо. Вживання їжі суттєво прискорює швидкість і ступінь всмоктування, збільшуючи біодоступність приблизно на 40 %. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 6-24 години (у середньому через 17 годин) після разового прийому Ларіаму. Максимальні концентрації у плазмі крові в мкг/л приблизно дорівнюють прийнятій дозі у мг (наприклад, разовий прийом 1000 мг дає максимальну концентрацію близько 1000 мкг/л). Після прийому 250 мг один раз на тиждень рівноважні максимальні плазмові концентрації, що дорівнюють 1000-2000 мкг/л, досягаються через 7-10 тижнів. Для досягнення 95 % ефективності профілактики необхідна концентрація мефлохіну в крові складає 620 нг/мл.

Розподіл. Обсяг розподілу мефлохіну складає 20 л/кг, що вказує на проникнення препарату у більшість тканин. Мефлохін накопи чується в еритроцитах, всередині яких знаходяться малярійні паразити, в концентраціях, що приблизно вдвічі перевищують плазмові. Препарат проникає через плаценту та в грудне молоко. Виведення з грудним молоком мінімальне (див. «Вагітність і лактація»). Зв'язування препарату з білками становить близько 98 %. Концентрація мефлохіну в крові, яка складає 620 нг/мл, вважається необхідною для досягнення 95 % профілактичної ефективності.

Метаболізм. Мефлохін значною мірою метаболізується в печінці за допомогою системи цитохромів Р₄₅₀. Дослідження in vitro та in vivo показали, що CYP3A4 є основною залученою ізоформою. Два метаболіти мефлохіну були визначені в людському організмі. Основний метаболіт - 2,8-біс-трифторметил-4-хінолінова карб оксикислота та спирт. Основний метаболіт неактивний відносно P. Falciparum, виникає в плазмі крові через 2-4 години після разового перорального прийому препарату. Максимальні концентрації метаболіту в плазмі крові на 50 % перевищують концентрації мефлохіну і досягаються через 2 тижні. Після цього зниження концентрацій основного метаболіту і мефлохіну в плазмі крові відбувається з однаковою швидкістю. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) основного метаболіту в 3-5 разів перевищує аналогічний показник для вихідного препарату. Другий метаболіт, спирт, присутній у дуже малих кількостях.

Виведення. Середній період напів виведення мефлохіну - 3 тижні (від 2 до 4 тижнів), не змінюється при проведенні тривалої протималярійної профілактики. Виводиться переважно у вигляді продуктів метаболізму з жовчю та калом. Загальний кліренс, основна частина якого припадає на печінковий, дорівнюється приблизно 30 мл/хв. Виведення незмінного мефлохіну та його основного метаболіту з сечею складає 9 % та 4 % відповідно. Інші метаболіти в сечі не виявляються. Протягом довго тривалої профілактики елімінаційний період напів виведення мефлохіну не змінюється.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Діти і хворі літнього віку. Вік не впливає на фармакокінетику мефлохіну.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження у хворих із нирковою недостатністю не проводилися, оскільки нирками виводиться дуже мала кількість препарату. У якись вагомих кількостях мефлохін та його основний метаболіт за допомогою гемодіалізу не виводяться. Корекція дози для хворих, які перебувають на гемодіалізі, не потрібна.

Печінкова недостатність. У хворих із порушенням функції печінки виведення мефлохіну може уповільнюватись, внаслідок чого концентрації препарату в плазмі крові підвищуються.

Вагітність не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику мефлохіну.

Фармакокінетика мефлохіну може змінюватися при гострій малярії.

Раса. Клінічне значення фармакокінетичних розходжень дуже незначне у порівнянні з імунним статусом інфікованого пацієнта та чутливістю збудника.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, плоско циліндричні. На таблетці з обох боків нанесені дві взаємно перпендикулярні риски, що ділять таблетку на чотири квадрати; з однієї сторони таблетки в трьох квадратах гравіювання RO-C-HE, в четвертому – торговий знак компанії.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей та захищеному від вологи місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 4 таблетки у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ф. Хоффманн – Ля Рош Лтд., Швейцарія.

Місцезнаходження.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 250 мг, № 8

Прочие ингредиенты: полоксамер 3800, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал кукурузный, кросповидон, кальция аммония альгинат, тальк, магния стеарат.

1 таблетка содержит 274,09 мг мефлохина гидрохлорида, что соответствует 250 мг мефлохина.

№  UA/1778/01/01 от 13.10.2009 до 13.10.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Лариам — гематоцид, действует на бесполые внутриклеточные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.
Лариам эффективен в отношении возбудителей малярии, резистентных к другим противомалярийным препаратам, например хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.
Описаны случаи резистентности P. falciparum к мефлохину, в основном в Юго-Восточной Азии. Отмечалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином. Препарат не вызывает гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Фармакокинетика.
Всасывание. Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась, поскольку лекарственная форма препарата для в/в введения отсутствует. Биодоступность при применении таблетированной формы составляет более 85% биодоступности р-ра для приема внутрь. Прием пищи существенно повышает скорость и увеличивает степень всасывания, биодоступность приблизительно на 40%. C_max в плазме крови достигается через 6–24 ч (в среднем через 17 ч) после разового приема Лариама. C_max в плазме крови в мкг/л приблизительно соответствует принятой дозе в мг (например разовый прием в дозе 1000 мг дает C_max в сыворотке крови около 1000 мкг/л). После приема в дозе 250 мг 1 раз в неделю равновесная C_max в плазме крови, равная 1000–2000 мкг/л, достигается через 7–10 нед.
Распределение. Объем распределения мефлохина равен 20 л/кг массы тела, что указывает на проникновение препарата в большое количество тканей. Мефлохин может накапливаться в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные плазмодии, в концентрациях, которые приблизительно вдвое превышают концентрации в плазме крови. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет около 98%. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, соответствующая 620 нг/мл.
Мефлохин проникает через плаценту. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимально (см. Период Беременности и кормления грудью).
Метаболизм. Мефлохин в значительной мере метаболизируется в печени с помощью системы цитохрома P450. Исследование in vitro и in vivo показали, что CYP 3A4 является основной вовлеченной изоформой. У человека выявлено два метаболита мефлохина. Основной метаболит — 2,4-хинолиновая карбоксикислота — не обладает активностью в отношении P. falciparum., появляется в плазме крови через 2–4 ч после однократного перорального приема препарата. C_max метаболита в плазме крови приблизительно на 50% превышает концентрацию мефлохина и достигается через 2 нед. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме крови происходит с одинаковой скоростью. Значение AUC основного метаболита в 3–5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, определяется в очень малых количествах.
Выведение. Т_½ мефлохина — 2–4 нед (в среднем — около 3 нед). Общий клиренс, основная часть которого приходится на печеночную элиминацию, составляет приблизительно 30 мл/мин. Мефлохин выводится главным образом с желчью и калом. У добровольцев выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9 и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не определяются. При проведении продолжительной противомалярийной профилактики Т_½ мефлохина не изменяется.
Фармакокинетика в особых случаях
Дети и больные пожилого возраста
Зависимых от возраста изменений фармакокинетики мефлохина не отмечено, поэтому доза для детей установлена путем экстраполяции дозы для взрослых.
Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку почками выделяется незначительное количество препарата. В сколь-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит при проведении гемодиализа не выводятся. Коррекции дозы у больных, находящихся на диализе для достижения тех же концентраций в плазме крови, которые отмечаются у здоровых лиц, не требуется.
Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.
Фармакокинетика мефлохина может изменяться при острой малярии.
Выявленные расовые фармакокинетические различия, имеют весьма небольшое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика малярии и ее лечение, в том числе неотложное.
Лариам показан для перорального лечения малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. Его можно назначать также для лечения малярии, вызванной P. vivax, и малярии смешанной этиологии.
Профилактика малярии Лариамом рекомендуется лицам, отъезжающим в эндемичные по малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, резистентными к другим противомалярийным препаратам.
Неотложная терапия (самопомощь). Лариам рекомендуется принимать самостоятельно как средство неотложной терапии при подозрении на малярию, если обратиться за срочной медицинской помощью не представляется возможным.

ПРИМЕНЕНИЕ:

мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки Лариам нужно глотать целиком, желательно после еды, запивая не менее чем 200 г жидкости. Для детей или лиц, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другой жидкости.
Профилактика. Рекомендуемая профилактическая доза Лариама составляет приблизительно 5 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Для взрослых и детей с массой тела больше 45 кг это соответствует 250 мг мефлохина (1 таблетка Лариама) 1 раз в неделю. Для детей и взрослых с массой тела меньше 45 кг суточную дозу пропорционально снижают: при массе тела 30–45 кг назначают ¾ таблетки, 20–30 кг — ½ таблетки, 10–20 кг — ¼ таблетки и 5–10 кг — ⅛ таблетки.
Еженедельные дозы Лариама следует принимать всегда в один и тот же день недели. Первый раз препарат нужно принять не меньше чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион. Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата. Для взрослых с массой тела больше 45 кг она составляет одну таблетку Лариама (250 мг) в сутки на протяжении 3 дней подряд, затем по 1 таблетке в неделю. В некоторых случаях, например когда пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2–3 нед до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости сочетанно принимаемых препаратов. Чтобы снизить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще на протяжении 4 нед.
Лечение. Рекомендуемая суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20–25 мг/кг.

Распределение суммарной терапевтической дозы на 2–3 приема с интервалом 6–8 ч позволяет снизить частоту и степень тяжести побочных эффектов.
Нет опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с выраженным ожирением.
Дозирование в особых случаях
Для лиц со сниженным иммунитетом, например для жителей эндемичных по малярии регионов, может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.
Если на протяжении 30 мин после приема препарата у больного возникла рвота, нужно повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота возникла через 30–60 мин после приема, дополнительно назначают половину дозы.
После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, которые являются производными 8-аминохинолина (например примахина).
Если полный курс лечения Лариамом через 48–72 ч не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. Если во время профилактики, проведенной с помощью Лариама, развивается малярия, врач должен решать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
При тяжелой острой малярии Лариам можно назначать после начального в/в курса терапии хинином продолжительностью не меньше 2–3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, которые приводят к развитию побочных эффектов, можно предотвратить, если принимать Лариам не раньше чем через 12 ч после введения последней дозы хинина.
В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразно начальное лечение артемизинином или его производными, после которого по возможности продолжается терапия Лариамом.
Самостоятельная неотложная терапия
Лариам можно рекомендовать для самостоятельного приема в тех случаях, когда получить неотложную медпомощь не представляется возможным. Самостоятельное лечение нужно начинать с дозы 15 мг/кг. Начальная доза Лариама для больных с массой тела 45 кг и больше составляет, таким образом, 3 таблетки. Если медпомощь продолжает оставаться недоступной на протяжении 24 ч, а тяжелые побочные реакции на препарат не возникают, то через 6–8 ч можно принять другую часть суммарной терапевтической дозы (для больных с массой тела 45 кг и больше — 2 таблетки). Больные с массой тела больше 60 кг через 6–8 ч после повторного приема должны принять еще одну таблетку.
Для подтверждения или исключения возможного диагноза больным нужно рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, когда после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью здоровыми.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к мефлохину или близких к нему препаратов (хинина, хинидина).
Комбинированое применение с галофантрином или назначение галофантрина после лечения мефлохином. Нельзя профилактически назначать Лариам лицам, в анамнезе которых имеются указания на выраженную депрессию, психоз или судороги.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в дозах, которые назначают для лечения острой малярии, Лариам может вызывать развитие побочных эффектов, которые не отличаются от симптомов основного заболевания.
Наиболее частые побочные реакции во время профилактики Лариамом обычно бывают слабовыражены и уменьшаются при продолжении применения препарата, несмотря на повышение его концентраций в плазме крови. Частота побочных эффектов во время профилактики мефлохином сравнительно такая же, как и при применении других схем химиопрофилактики. Профиль побочных эффектов мефлохина характеризуется доминированием реакций со стороны нервно-психической сферы.
Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения.
Реже отмечаются следующие побочные эффекты.
Нарушения метаболизма: анорексия.
Нарушение со стороны психики: часто: бессонница, кошмарные сновидения, редко: возбуждение, тревожность, депрессия, изменение настроения, приступы паники, спутанность сознания, галлюцинации, агрессивные, психотические и параноидальные реакции.
Были зарегистрированы единичные случаи суицидальных идей, однако их связь с приемом препарата не установлена.
Со стороны ЦНС: часто: головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость. Редко: потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатии (включая парестезии, тремор, атаксии). Были зарегистрированы единичные случаи энцефалопатии.
Со стороны органов чувств: часто: головокружение, редко: вестибулярные нарушения, включая звон в ушах, снижение слуха, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко: тахикардия, пальпитация, брадикардия, нарушение сердечного ритма, экстрасистолия, другие транзиторные нарушение проводимости, единичные случаи атриовентрикулярной блокады, гипотензия, гипертензия, гиперемия.
Со стороны органов грудной клетки: редко: диспноэ, единичные случаи пневмонита аллергической этиологии.
Со стороны ЖКТ: часто: тошнота, рвота, диарея и боль в животе; редко: диспепсия.
Со стороны кожи: редко: сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, отек, алопеция, гипергидроз, единичные случаи мультиформной эксудативной эритемы, синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: редко: миастения, судороги, миалгия, артралгии.
Общие нарушения: редко: отеки, боль в грудной клетке, астения, недомогание, повышенная утомляемость, озноб, гипертермия.
В связи с длительным Т_½ мефлохина побочные реакции могут развиваться или сохраняться на протяжении нескольких недель после последнего приема препарата. В единичных случаях головокружение или вертиго и нарушение равновесия может наблюдаться на протяжении месяцев после прекращения лечения. Исследование in vitro и in vivo показали, что препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Лабораторные показатели: транзиторное повышение уровня трансаминаз, лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

прием Лариама может повышать риск развития судорог у больных эпилепсией. Поэтому таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечения при наличии абсолютных показаний к его применению.
У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме крови повышаются.
Ввиду опасности потенциально угрожающего жизни удлинения интервала Q–Tc на ЭКГ вместе с Лариамом или после него нельзя назначать галофантрин. Также есть потенциальная опасность возникновения угрожающего жизни удлинения интервала Q–Tc на ЭКГ при одновременном применении с Лариамом или после него кетоконазола. Данных относительно применения Лариама после галофантрина нет.
При развитии тревожности, депрессии, беспокойства или нарушений сознания при профилактическом применении Лариама препарат следует отменить.
Период беременности и кормления грудью
Хотя опыт клинического применения Лариама не выявил наличия у него эмбриотоксических или тератогенных свойств, назначать его в I триместр беременности можно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста во время профилактики малярии с помощью Лариама рекомендуется применять методы контрацепции. Однако при наличии беременности на фоне химиопрофилактики малярии Лариамом показаний к ее прерыванию нет.
Активность небольших количеств мефлохина, поступающих в грудное молоко, неизвестна. Достаточно большое количество данных позволяет заключить, что у детей грудного возраста, принимающих Лариам, побочные реакции не развиваются.
Дети. Опыт применения Лариама для лечения детей в возрасте до 3 мес или с массой тела меньше 5 кг ограничен.
Влияние на способность к управления транспортными средствами и работе с механизмами
Больные, у которых при приеме мефлохина возникает головокружение, нарушение равновесия или другие нарушения со стороны ЦНС или периферической нервной системы, должны соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими быстроты психомоторной реакции и координации.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременный прием Лариама и других химически близких соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвывать изменения ЭКГ и повышать риск развития судорог. Применение галофантрина после мефлохина приводит к значительному удлинению интервала Q–Tc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения Q–Тc не отмечено.
Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (например антиаритмических средств или блокаторов β-адренорецепторов, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов Н₁-рецепторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов), также может играть роль в удлинении интервала Q–Тc. Данных, убедительно подтверждающих или опровергающих влияние одновременного приема мефлохина и перечисленных препаратов на функцию сердца, нет.
Применение Лариама у больных, принимающих противосудорожные препараты (например вальпроевую кислоту, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), может снизить противосудорожный эффект последних, снижая их концентрацию в плазме крови. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.
Лариам снижает иммуногенность при одновременном приеме с пероральной живой брюшнотифозной вакциной. Поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершить не позднее, чем за 3 дня до первого приема Лариама.
Другие лекарственные взаимодействия Лариама неизвестны. Тем не менее лица, отъезжающие в эндемичный регион и получающие другие препараты, в частности антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинский осмотр.
Другие потенциальные взаимодействия
Мефлохин не влияет на систему цитохрома P450. Однако ингибиторы или индукторы изоэнзимов CYP 3A4 могут изменять фармакокинетику/метаболизм мефлохина, что может увеличить или уменьшить концентрации мефлохина в плазме крови. Поэтому не ожидается влияние мефлохина на метаболизм препаратов.
Ингибиторы CYP 3A4
Кетоконазол, сильный ингибитор CYP 3A4, при одновременном назначении с мефлохином повышает плазмовые концентрации и Т_½ мефлохина.
Индукторы CYP 3A4
Продолжительное применение рифампицина, который является мощным индуктором CYP 3A4, снижает плазмовые концентрации и период полувыведения мефлохина.
Субстраты и ингибиторы Р-гликопротеина
Исследование in vitro показали, что мефлохин является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. В связи с этим возможно взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами или модифицируют экспрессию данного переносчика. Клиническое значение этих взаимодействий на данное время неизвестно.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при передозировке Лариама могут возникать симптомы, описанные в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, однако более выраженные. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту или промыть желудок. Необходимо контролировать функцию сердца (по возможности с мониторированием ЭКГ) и нервно-психического статуса на протяжении по крайней мере 24 ч. При необходимости проводят симптоматические и интенсивные поддерживающие мероприятия, в частности направленные на устранение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре до 35 °С.