Латригил - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛАТРИГІЛ

(LATRIGIL)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: lamotrigin,  6-(2,3-Дихлорфеніл)-1,2,4-тріазин-3,5-діамін;

основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі, плоскі таблетки з фаскою та відтиском «25», «50», «100» з одного боку;

cклад: 1 таблетка   містить ламотригіну 25 мг; 50мг; 100мг;

допоміжні речовини:   кросповідон, калію ацесульфам, манітол, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, ароматизатор апельсиновий.

Форма випуску. Таблетки   дисперговані.

Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби.

Код АТС  N03A X09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламотригін блокує потенціал залежні натрієві канальці пресинаптичних мембран нейронів і блокує надлишковий викид глютамінової кислоти (амін окислоти, яка відіграє важливу роль у розвитку епілептичних нападів).

Фармакокінетика. Після перорального застосування ламотригін швидко та повністю абсорбується зі шлунково – кишкового тракту. С_макс (максимальна концентрація в плазмі) досягається приблизно за 2,5 години. Ламотригін має лінійний фармакокінетичний профіль при вживанні в дозах до 450 мг, тобто найвищої з випробуваних разових доз. Після вживання їжі час досягнення максимальної концентрації збільшується, але абсорбція залишається незмінною. Ступінь зв’язування ламотригіну з білками плазми – близько 55%. V_b (об’єм розподілу) становить 0,92–1,22 л/кг. Ламотригін піддається інтенсивному метаболізму з утворенням глюкуронидів, може деякою мірою посилювати свій власний метаболізм   залежно від дози. Однак нема доказів того, що ламотригін впливає на фармакокінетику інших проти судомних засобів, які піддаються метаболізму за допомогою системи цитохрому Р₄₅₀. У дорослих кліренс ламотригіну становить у середньому 39±14 мл/хв. Період напів виведення ламотригіну становить у середньому 24–35 годин та залежить від супутнього застосування медикаментів. Ламотригін метаболізується до глюкуронидів, які виводяться з сечею. Менше 10% активної речовини виводиться з сечею в незмінному стані. Близько 2% виводиться з фекаліями. Кліренс ламотригіну, розрахований за масою тіла, вище у дітей, ніж у дорослих. У дітей   Т_1/2 (час напіврозпаду) зазвичай менший, ніж у дорослих.

Показання для застосування.

• При моно терапії або додатковій терапії парціальних і генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто у дорослих.

• У складі комбінованої терапії парціальних і генералізованих епілептичних нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто у дітей.

Спосіб застосування та дози.

Дисперговані таблетки Латригіл застосовують розжовуючи, ковтаючи цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини або перед вживанням розчиняють їх у невеликій кількості води (достатній для покриття таблетки водою).

Після досягнення проти епілептичного ефекту при комбінованій терапії проти судомні лікарські засоби, що застосовувались сумісно з Латригілом, можна відмінити і продовжувати лікування Латригілом   як моно терапією.

Моно терапія:

Дорослим і дітям старше 12 років при моно терапії Латригіл призначають протягом   1 – 2 тижнів у дозі 25 мг на добу, протягом 3 – 4 тижнів   по 50 мг на добу. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу слід поступово збільшувати на 50 мг через кожен тиждень. Підтримуюча доза становить 100 – 200 мг/добу в 1 – 2 прийоми. В деяких випадках для досягнення терапевтичного ефекту потрібна   доза 500 мг/добу.

Комбінована терапія:

На фоні терапії вальпроатом натрію сумісно з іншими проти судомними засобами або без них Латригіл призначають дорослим протягом 1 – 2 тижнів у дозі 25 мг через день, протягом               3 – 4 тижнів – по 25 мг 1 раз/добу. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу можна збільшувати на 25 – 50 мг через кожні 1 – 2 тижні. Підтримуюча доза становить           100 – 200 мг/добу у 1 – 2 прийоми.

На фоні терапії проти судомними засобами, що індукують печінкові ферменти (наприклад фенітоін, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), у поєднанні з іншими проти судомними засобами або без них (за виключенням вальпроату натрію) Латригіл призначають дорослим протягом   одного тижня в дозі 50 мг 1 раз/добу   протягом 3 – 4 тижнів – по 100 мг/добу в               2 прийоми. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу можна збільшувати максимум на  100 мг через кожні 1 – 2 тижні. Підтримуюча доза становить 200 – 400 мг/добу в 2 прийоми. Деяким пацієнтам для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися доза 700 мг/добу.

Для пацієнтів, котрі приймають проти судомні препарати, взаємодія яких з ламотригіном не відома, слід призначати таку ж схему збільшення доз як і для пацієнтів, котрі приймають ламотригін з вальпроатом натрію.

Діти віком від 2 до 12 років:

Дітям віком від 2 до 12 років для досягнення оптимального терапевтичного ефекту необхідно проводити корекцію режиму дозування відповідно до зміни маси тіла дитини.

На фоні терапії вальпроатом натрію в поєднанні з іншими проти судомними препаратами або без них Латригіл призначають у дозі 0,15 мг/кг протягом 1 – 2 тижнів, протягом 3 – 4 тижнів – по 0,3 мг/кг 1 раз/добу. Для досягнення терапевтичного ефекту доза може бути збільшена на 0,3 мг/кг через кожні 1 – 2 тижні.

Підтримуюча доза становить 1 – 5 мг/кг в 1 – 2 прийоми. Максимальна доза становить                200 мг/добу. На фоні терапії проти судомними засобами, які індукують печінкові ферменти (наприклад фенітоін, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), у поєднанні з іншими               проти судомними засобами або без них (за виключенням вальпроату натрію) Латригіл призначають протягом 1 – 2 тижнів в дозі 0,6 мг/кг в 2 прийоми, протягом 3 – 4 тижнів – по 1,2 мг/кг в 2 прийоми. Для досягнення терапевтичного ефекту доза може бути збільшена на 1,2 мг/кг через кожні 1 – 2 тижні. Підтримуюча доза становить 5 – 15 мг/кг в 1 – 2 прийоми. Максимальна доза становить  400 мг/добу.

Для дітей віком від 2 до 6 років потребується підтримуюча доза, яка відповідає верхній межі вищезазначених   рекомендованих доз.

Хворим із печінковою недостатністю початкові дози, а також дози, які призначені при переході на підтримуючу терапію, і підтримуючі дози слід зменшувати в середньому на           50%, у хворих із помірною печінковою недостатністю і на 75% у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю.

Побічна дія.

При застосуванні   Латригілу   як моно терапії   можливий розвиток таких побічних ефектів:

З боку ЦНС: порушення рівноваги, дратівливість, агресивність, тремтіння, збудження, сплутаність свідомості, головний біль, підвищена стомлюваність, запаморочення, сонливість, безсоння.

Алергічні реакції: шкірний висип, який звичайно має макуло-папульозний характер, частіше всього виникає на 4 – 6 тиждень після початку лікування і зникає після відміни препарату;           в окремих випадках – синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайелла). В більшості випадків вказані синдроми зникали після відміни препарату, однак у деяких хворих залишались рубці і відзначалося   декілька летальних випадків.

При застосуванні Латригілу   як   допоміжної терапії до стандартних проти судомних засобів можливий розвиток таких побічних явищ:

З боку травного траку: диспептичні явища, нудота, блювання.

З боку органів зору: диплопія, конюнктивіт.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцит опенія.

З боку імунної системи: дуже рідко синдром гіпер чутливості.

З боку кістково – м’язової системи: біль у суглобах, вовчакоподібний синдром.

Протипоказання.

• Гіпер чутливість до ламотригіну або інших складових препарату.

• Гупер чутливість до карбамазепіну або дифеніну (через потенційні перехресні реакції).

• Дитячий вік до 2   років.

Передозування.

Симптоми: при одноразовому прийомі ламотригіну в дозах, які в 10 – 20 разів перевищують максимальні терапевтичні, спостерігались ністагм, атаксія, порушення свідомості і кома.

Лікування: за необхідністю госпіталізація, промивання шлунка і застосування активованого вугілля, проведення відповідної симптоматичної терапії.

Особливості застосування.

Препарат з обережністю призначають хворим із нирковою недостатністю.

При відміні сумісних проти судомних препаратів і продовження лікування Латригілом   як моно терапії або при призначенні інших проти судомних засобів на фоні лікування Латригілом, необхідно враховувати їх вплив на фармакокінетику ламотригіну. Не слід перевищувати рекомендовані дози і змінювати схему збільшення доз Латригілу через ризик виникнення шкірних реакцій. Шкірний висип звичайно відзначається протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотригіном і в більшості випадків його прояви незначні. Збільшення ризику виникнення шкірних висипів пов‘язано із застосуванням ламотригіну у високих початкових дозах і порушенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії Латригілом, а також із сумісним застосуванням вальпроату натрію, який збільшує період напів виведення ламотригіну майже в 2 рази. При наявності шкірних висипів слід негайно оглянути пацієнта і відмінити прийом Латригілу, якщо немає підтвердження, що шкірний висип не пов’язаний із вживанням препарату. Шкірний висип є частиною синдрому гіпер чутливості, який проявляється різними загальними симптомами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни в аналізі крові і порушення функції печінки. Ступінь тяжкості синдрому гіпер чутливості може бути різним; у поодиноких випадках відзначається дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові і полі органна недостатність. Ранні ознаки гіпер чутливості (наприклад гарячка, лімфаденопатія) можуть з’явитись навіть за відсутності шкірного висипу. В таких випадках пацієнта слід негайно оглянути і відмінити прийом Латригілу, якщо не встановлено іншої причини прояву цих ознак.

Латригіл є   слабким інгібітором дигідрофолатредуктази і   тому при довготривалій терапії він може впливати на метаболізм фолатів. В деяких випадках тяжкі судомні напади, включаючи епілептичний статус, призводять до розвитку рабдоміолізу, полі органної дисфункції, дисемінованого   внутрішньо судинного   згортання   крові, іноді з летальним кінцем.

Подібні стани   відзначаються і на фоні терапії Латригілом.

Жінки, які перорально приймають гормональні контрацептиви на фоні терапії Латригілом, повинні бути під наглядом   лікаря щодо змін менструального циклу.

Застосування в педіатричні практиці: клінічні дані щодо безпеки й ефективності застосування у дітей до 2 років відсутні.

Оскільки перші ознаки шкірних висипів у дітей можуть бути помилково прийняті за інфекцію, слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій у дітей, у котрих з’являються висипання та гарячка   протягом   перших 8 тижнів терапії.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Індивідуальна реакція на препарат   може змінити здатність реагування на зовнішні подразники, тобто зниження здатності до   активної участі в дорожньому русі, керуванні машинами та іншими механізмами. Це особливо стосується початку лікування, зміни дозування, переходу на інші ліки або прийому алкоголю під час лікування. Лікування Латригілом вимагає регулярного лікарського спостереження.

Вагітність та лактація: жінки репродуктивного віку перед початком лікування потребують консультації спеціаліста. Якщо жінка планує завагітніти, необхідність в проти епілептичному лікуванні повинна бути переглянута. Слід уникати різкого припинення проти епілептичної терапії, тому що це може призвести до раптових нападів, що можуть мати тяжкі наслідки для матері і її майбутньої дитини. Ризик уроджених вад збільшується у 2-3 рази у дітей матерів, які під час вагітності отримували проти епілептичні препарати. Найчастіші вади, про які повідомлялося, це вроджене розщеплення верхньої губи, серцево-судинні вади та дефекти нервової трубки. Якщо лікування ламотригіном під час вагітності є необхідним, рекомендовано призначати найменші можливі терапевтичні дози.

Латригіл є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Тому призначення фолієвої кислоти під час вагітності може бути корисним.

Латригіл потрапляє до грудного молока і концентрація в сироватці крові у дитини може бути такою, як і діапазон ефективних концентрацій у матері. Жінкам, які годують груддю препарат можна призначати тільки коли потенційна користь для матері значно перевищує потенційний ризик для дитини. У такому разі слід обов’язково проводити моніторинг можливих побічних ефектів у дитини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У дітей при прийомі Латригілу сумісно з препаратами, які є індукторами ферментів печінки, такими як карбамазепін і фенітоін, період напів виведення ламотригіну становить близько        7 год, при застосуванні з вальпроатом натрію він збільшується приблизно до 40 – 50 год.

У дорослих період напів виведення ламотригіну зменшується приблизно до 14 год при одночасному прийомі ламотригіну і препаратів, що індукують печінкові ферменти, наприклад карбамазепіну і фенітоіну; при застосуванні разом з вальпроатом натрію цей показник збільшується приблизно до 70 год. Ламотригін не впливає на концентрації в плазмі етинілест радіолу   і левоноргестрелу при сумісному прийомі гормональних контрацептивів.

Проти судомні засоби, що індукують печінкові ферменти (у т. ч. фенітоін, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), прискорюють метаболізм ламотригіну. Вальпроат натрію сповільнює метаболізм ламотригіну, бо конкурентно метаболізується печінковими ферментами.

Існують повідомлення про запаморочення, атаксію, диплопію, порушення різкості зору і нудоту у пацієнтів, які приймають карбамазепін, після лікування ламотригіном.   Ці ефекти звичайно зникають при зниженні дози карбамазепіну.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25^оС. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску.   За рецептом.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Виробник. СТАДА Арцнайміттель АГ.

Адреса. Стадаштрассе 2 - 18, D-61118 Бад Фільбель, Німеччина.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. дисперг. 25 мг блистер, № 10, № 30

№  UA/3919/01/01 от 22.11.2010 до 22.11.2015

табл. дисперг. 50 мг блистер, № 10, № 30

№  UA/3919/01/02 от 22.11.2010 до 22.11.2015

табл. дисперг. 100 мг блистер, № 10, № 30

№  UA/3919/01/03 от 22.11.2010 до 22.11.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Ламотригин блокирует потенциалзависимые натриевые канальцы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации, а также избыточный выброс глютаминовой кислоты (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептических приступов).
В противоположность, механизм терапевтического эффекта ламотригина при лечении биполярных расстройств неизученный, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами может быть важным.
В исследованиях, проведенных с целью оценки действия ламотригина на ЦНС, результаты получены после применения ламотригина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от плацебо. В то время как применения 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама — значительно влияли на координацию движений глазных яблок, повышали амплитуду колебательных движений тела и вызвали ощутимый седативный эффект.
Согласно данным других исследований разовая пероральная доза 600 мг карбамазепина значительно влияла на координацию движений глазных яблок, а также повышала амплитуду колебательных движений и ускоряла сердечный ритм. В то время, как результаты, полученные после применения ламотригина в дозе 150 и 300 мг не отличались от плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата у пациентов в возрасте 1–24 мес
Исследование 256 пациентов в возрасте 1–24 мес, у которых применяли ламотригин в дозе 1–15 мг/кг/сут на протяжении 72 нед: профиль безопасности ламотригина у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет подобный такому у старшей возрастной группы. Однако клиническое ухудшение приступов (≥50%) наблюдалось более часто у детей до 2 лет (26%), чем у детей старшего возраста (14%).
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто
Отсутствуют данные монотерапии приступов у больных с синдромом Леннокса — Гасто.
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата для профилактики мании у пациентов с биполярными расстройствами
Время до появления первого эпизода депрессии и время появления первого приступа мании/гипомании у больных, которые принимали ламотригин значительно дольше, чем у больных, принимавших плацебо. Однако различие во времени не является статистически достоверным.
Эффективность комбинированного лечения ламотригином для стабилизации маний недостаточно изучена.
Фармакокинетика
Абсорбция
Ламотригин быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема. Время C_max немного увеличивается после приема пищи, однако абсорбция остается неизменной.
Распределение
Степень связывания с белками плазмы крови — 55%.
Метаболизм
Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму с помощью фермента глюкуронилтрансферазы, а также может в определенной степени усиливать свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет доказательств того, что ламотригин влияет на фармакокинетику других противосудорожных препаратов, которые подвергаются метаболизму с помощью системы цитохрома Р450.
Элиминация
У здоровых субъектов клиренс ламотригина представляет в среднем 30 мл/мин. Ламотригин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Меньше 10% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Лишь 2% выводится с калом. Клиренс и Т_½ зависит от дозы. Т_½ у здоровых субъектов представляет в среднем 33 ч (14–103 ч). У больных с синдромом Гилберта клиренс ламотригина был на 32% ниже по сравнению с обычным.
Т_½ ламотригина в значительной степени зависит от сопутствующего применения других лекарственных средств. Т_½ снижается в среднем до 14 ч при одновременном применении с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепин, фенитоин; и повышается до 70 ч при сочетанном применении вальпроата натрия.
Ламотригин имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме в дозе ≤450 мг, то есть наивысшей из испытанных разовых доз.
Клиренс ламотригина, рассчитанный по массе тела, выше у детей (наивысшие значения у детей в возрасте младше 5 лет), чем у взрослых. Т_½ у детей обычно меньший, чем у взрослых, в среднем — 7 ч при сочетанном применении с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепин, фенитоин и 45–50 ч при одновременном применении вальпроата натрия.
Дети в возрасте 2–26 мес
При исследовании 143 пациентов педиатрической группы в возрасте 2–26 мес, массой тела от 3 до 16 кг, клиренс был снижен по сравнению со старшими детьми в возрасте от 2 лет с такой же массой тела и такими же дозами на 1 кг массы тела. Т_½ у детей в возрасте до 26 мес в среднем — 23 ч при одновременном применении с индукторами глюкуронизации, 136 ч — при одновременном применении вальпроата натрия, 38 ч — при лечении без применения индукторов/ингибиторов ферментов. Индивидуальная вариация клиренса при применении препарата перорально была высокой в педиатрической группе в возрасте 2–26 мес (47%). Допустимый уровень концентрации в плазме крови у детей в возрасте 2–26 мес не отличался от таких у старших детей, хотя высшие уровни этой концентрации наблюдались у некоторых детей массой тела <10 кг.
Пожилой возраст
Фармакокинетический анализ, проведенный у больных эпилепсией молодого и пожилого возраста показал отсутствие клинически значимых отличий. После приема перорально разовой дозы клиренс в среднем снизился на 12% с 35 мл/мин — в возрасте 20 лет и 31 мл/мин — в возрасте 70 лет. После 48 нед лечения отмечалось снижение клиренса на 10% от 41 до 37 мл/мин у больных молодого и больных пожилого возраста соответственно.Также проведено исследование фармакокинетики ламотригина у 12 здоровых лиц пожилого возраста, которые принимали разовую дозу 150 мг. У данной группы исследуемых клиренс (0,39 мл/мин) в среднем находился на границе средних показателей (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях у пациентов молодого возраста, которые получали дозы 30–450 мг.
Почечная недостаточность
Для этой группы пациентов начальные дозы ламотригина необходимо рассчитывать в зависимости от сочетанного применения других медикаментов, снижение поддерживающей дозы должно быть достаточным для эффективного лечения больных со значительным нарушением почечной функции.
Печеночная недостаточность
Начальная, поддерживающая доза и повышения дозы должны быть снижены у больных с умеренным и острым нарушением печеночной функции.

ПОКАЗАНИЯ:

Лечение эпилепсии у взрослых и подростков:

• при монотepaпии или дополнительной терапии парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая первичные приступы, а также вторичные тонико-клонические приступы;
• в составе комбинированной терапии парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая первичные приступы, вторичные тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто при неэффективности лечения другими противоэпилептическими комбинациями.

Лечение эпилепсии у детей в возрасте от 2 лет:

• в составе комбинированной терапии парциальных эпилептических приступов, а также приступов, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.

Лечение биполярных аффективных расстройств в возрасте от 18 лет:

• для профилактики депрессивных состояний у больных с биполярными аффективными расстройствами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

диспергированные таблетки Латригил принимают разжевывая или глотая целыми, запивая достаточным количеством жидкости или растворяют их перед употреблением в небольшом количестве воды (достаточной для покрытия таблетки водой).
Для достижения поддерживающей дозы, необходимо рассчитывать дозу препарата в зависимости от массы тела пациента.
Если доза ламотригина (например у детей или пациентов с нарушением функции печени) не соответствует дозе целой таблетки, то необходимо принимать меньшее количество целых таблеток.
После отмены других противоэпилептических средств для достижения монотepaпии ламотригином или при комбинированной терапии противосудорожными лекapcтвенными средствами, необходимо обращать внимание на возможность взаимодействия ламотригина с другими противосудорожными веществами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эпилепсия
Взрослые и подростки
Монотерапия (табл. 1)
Начальная доза Латригила составляет 25 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 50 мг/сут на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу необходимо постепенно повышать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед. Обычно поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходимая доза составляет 500 мг/сут.
Комбинированная терапия (см. табл. 1)
На фоне терапии вальпроатом натрия одновременно с другими противосудорожными препаратами или без них Латригил применяют в дозе 25 мг через сутки на протяжении 2 нед, дальше — по 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повышать на 25–50 мг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут на 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходимая доза составляет 500 мг/сут.
На фоне терапии противосудорожными препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими противосудорожными препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия) Латригил назначают на протяжении 2 нед в дозе 50 мг 1 раз в сутки, дальше — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повысить максимум на 100 мг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может понадобиться доза 500–700 мг/сут.
Для больных, принимающих окскарбазепин без других противосудорожных средств, которые влияют на метаболизм ламотригина, начальная доза Латригила составляет 25 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 50 мг/сут на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу необходимо постепенно повышать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед. Обычно поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Таблица 1
Рекомендованная схема лечения эпилепсии у взрослых и детей в возрасте от 13 лет (общая суточная доза, мг/сут)

Дети в возрасте 2–12 лет
Комбинированная терапия (табл. 2)
Детям, принимающим вальпроат натрия одновременно с другими противосудорожными препаратами или без, начальная доза Латригила составляет 0,15 мг/кг/сут на протяжении 2 нед, в дальнейшем — по 0,3 мг/кг/сут на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повышать на 0,3 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
На фоне терапии противосудорожными препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты в сочетании с другими противосудорожными препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия) Латригил назначают в дозе 0,6 мг/кг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед, дальше — по 1,2 мг/кг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть повышена на 1,2 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.
На фоне терапии окскарбазепином без других противосудорожных препаратов, которые влияют на метаболизм ламотригина, начальная доза Латригила составляет 0,6 мг/кг/сут в 1–2 приема на протяжении 2 нед. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть повышена на 0,6 мг/кг через каждые 1–2 недели. Поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
Таблица 2
Рекомендованная схема комбинированной терапии эпилепсии у детей в возрасте 2–12 лет (общая суточная доза, мг/кг/сут)

Детям в возрасте от 2 до 6 лет необходима поддерживающая доза, которая соответствует верхней границе вышеуказанных рекомендованных доз.
Детям с массой тела <17 кг рекомендуется применять комбинированную терапию с вальпроатом натрия, поскольку невозможно рассчитать точную начальную дозу Латригила.
Пациентам, принимающим противосудорожные препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, необходимо применять схему повышения дозы, которая рекомендована для одновременного применения с вальпроатом.
Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта.
Биполярные аффективные расстройства
Взрослые в возрасте старше 18 лет
В связи с риском появления сыпи начальная доза и темп повышения дозы не должны быть выше рекомендованных (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Необходимо соблюдать нижеуказанный переходной режим применения для предотвращения развития депрессивных состояний. Данный режим включает повышение дозы ламотригина до достижения поддерживающей дозы на протяжении 6 нед (табл. 3), после чего прием других психотропных и/или противосудорожных препаратов может быть прекращен с учетом клинической целесообразности (табл. 4).
Необходимо учитывать возможность применения комбинированной терапии для предотвращения возникновения эпизодов мании, поскольку влияние ламотригила на маниакальные эпизоды не является доказанным.
Таблица 3
Рекомендованная схема повышения дозы ламотригина для достижения поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых (в возрасте старше 18 лет) с биполярными аффективными расстройствами

а) Комбинированная терапия ингибиторами метаболизма ламотригина, например вальпроатом.
Начальная доза Латригила составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед, в дальнейшем — по 25 мг/сут на протяжении 2 нед. На 5-й неделе дозу необходимо повысить до 50 мг/сут (в 1–2 приема). Доза препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг (в 1–2 приема). В зависимости от клинической эффективности лечения дозу препарата повышают максимально до 200 мг/сут.
б) Комбинированная терапия индукторами метаболизма ламотригина, например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон у больных, которые не воспринимают вальпроат.
Начальная доза Латригила составляет 50 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. На 5-й неделе дозу необходимо повысить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть повышена до 300 мг/сут (в 1–2 приема). Доза препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг в 2 приема и может быть назначена лишь с 7-й недели.
в) Комбинированная терапия препаратами, которые существенно не влияют на фармакокинетику ламотригина, например литий, или монотерапия ламотригином.
Начальная доза Латригила составляет 25 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 50 мг в 1–2 приема на протяжении 2 нед. На 5-й неделе дозу следует повысить до 100 мг/сут. Доза препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг в 1–2 приема. При проведении клинических исследований препарат применяли в дозах 100–400 мг. После достижения необходимой поддерживающей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены, согласно нижеприведенной таблице (см. табл. 4).
Таблица 4
Поддерживающая доза при при лечении биполярных расстройств у взрослых (в возрасте от 18 лет) с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противосудорожных препаратов

а) С последующим прекращением приема ингибиторов метаболизма ламотригина, например вальпроата.
Необходимую поддерживающую дозу ламотригила следует удвоить или оставить на том же уровне после прекращения приема вальпроата.
б) С последующим прекращением приема индукторов метаболизма ламотригина, например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, в зависимости от начальной дозы.
Дозу ламотригила необходимо постепенно снижать на протяжении 3 нед после прекращения приема индукторов метаболизма.
в) С последующим прекращением приема комбинированной терапии препаратами, которые существенно не влияют на фармакокинетику ламотригина, например литий.
Необходимо сохранять дозу, достигнутую после ее повышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов
На основе данных относительно взаимодействия лечебных средств рекомендована следующая схема (табл. 5):
Таблица 5
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами в возрасте старше 18 лет при дополнительном назначении других препаратов

Прекращение приема ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами
По данным клинических исследований не отмечалось повышения частоты или степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены препарата в сравнении с плацебо.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)
Ламотригин не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет с биполярными расстройствами. Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендации относительно режима дозирования отсутствуют.
Общие рекомендации относительно дозирования Латригила при лечении эпилепсии и биполярных аффективных расстройств
Специальные группы больных
Лечение эпилепсии у детей в возрасте до 2 лет
Клинические данные относительно безопасности и эффективности применения у детей до 2 лет отсутствуют.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
Нет необходимости следует изменять дозы. Фармакокинетика ламотригина у больных этой возрастной группы не отличается от пациентов в возрасте младше 65 лет.
Печеночная недостаточность
Начальные дозы, повышение дозы и поддерживающие дозы необходимо снижать в среднем на 50% у больных с умеренной (шкала Чайлд-Пью, степень В) и на 75% — с тяжелой (шкала Чайлд–Пью, степень С) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающие дозы корригируются в зависимости от клинического эффекта.
Почечная недостаточность
В случае назначения ламотригина больным с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотригина базируется на индивидуальной схеме противосудорожной терапии; при лечении больных со значительной почечной недостаточностью необходимо снижать поддерживающую дозу ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Женщины, которые перорально принимают гормональные контрацептивы
а) Начало лечения ламотригином у больных, принимающих гормональные контрацептивы: хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости в коррекции дозы ламотригина в случае применения лишь гормональных контрацептивов. Дозу повышают согласно рекомендованной схеме (см. табл. 1).
б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами у больных, принимающих ламотригин в поддерживающей дозе и не принимающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации ламотригина: поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, необходимо повысить в 2 раза в зависимости от клинического эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у больных, принимающих ламотригин в поддерживающей дозе и не принимающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации ламотригина: поддерживающую дозу ламотригина в большинстве случаев следует снизить на 50% в зависимости от клинического эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Повторное начало лечения
В случае назначения больному, прекратившему лечение, повторного курса терапии, необходимо четко установить целесообразность повышения поддерживающей дозы, поскольку существует риск возникновения высыпаний вследствие применения высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотригина. Чем больший интервал между приемом предыдущей дозы, тем с большей осторожностью необходимо повышать дозы до достижению необходимой поддерживающей дозы. Если интервал после прекращения приема ламотригина в 5 раз больше Т_½, дозу ламотригина повышают до уровня поддерживающей согласно существующей схеме.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к ламотригину или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Побочные реакции распределяются на 2 группы — специфические для эпилепсии и для биполярных расстройств, однако для оценки общего профиля безопасности при применении препарата необходимо принимать во внимание обе группы.
Эпилепсия
Нарушение со стороны лимфатической системы и системы крови
Очень редко: гематологические нарушения (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз).
Гематологические нарушения могут быть связаны/не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Нарушение со стороны иммунной системы).
Нарушение со стороны иммунной системы
Очень редко: синдром гиперчувствительности, включая такие проявления, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменение формулы крови, нарушение функции печени, ДВС-синдром, развитие полиорганной недостаточности.
Также известны случаи появления высыпаний как проявления синдрома гиперчувствительности, который сопровождался вышеуказанными системными симптомами различной степени тяжести. Следует заметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться также при отсутствия кожных высыпаний. При наличии таких симптомов необходимо немедленно осмотреть больного и (при отсутствии других причин) прекратить применение Латригила.
Психические расстройства
Часто: агрессивность, раздражительность.
Очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, тик.
Нарушение со стороны нервной системы
В период монотерапии по данным клинических исследований:
Очень часто: головная боль.
Часто: сонливость, головокружение, тремор, бессонница.
Нечасто: атаксия.
Редко: нистагм.
Неизвестная частота: асептический менингит.
По другим клиническим данным:
Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.
Часто: нистагм, тремор, бессонница.
Очень редко: тревожное возбуждение, нарушение координации движений, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные нарушения, хореоатетоз, повышение частоты судорожных приступов.
Известно, что применение ламотригина может усиливать выраженость симптомов паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона. Также известны единичные случаи развития экстрапирамидных нарушений и хореоатетоза у пациентов с данным заболеванием.
Нарушение со стороны органов зрения
В период монотерапии по данным клинических исследований:
Нечасто: диплопия, ощущение «сетки» перед глазами.
По другим клиническим данным:
Очень часто: диплопия, ощущение «сетки» перед глазами.
Редко: конъюнктивит.
Нарушение со стороны ЖКТ
В период монотерапии по данным клинических исследований:
Часто: тошнота, рвота, диарея.
По другим клиническим данным:
Очень часто: тошнота, рвота.
Часто: диарея.
Нарушение со стороны гепатобилиарной системы
Очень редко: печеночная недостаточность, нарушение функции печени, повышение показателей функциональных печеночных проб.
Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, однако описаны единичные случаи без признаков гиперчувствительности.
Нарушение со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Очень часто: сыпь.
Редко: синдром Стивена — Джонсона, ангионевротический отек.
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.
По данным клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых) у взрослых, кожные высыпания наблюдались у 10% больных, принимавших Латригил и у 5% больных, принимавших плацебо. Появление кожных высыпаний, обусловленное отменой Латригила, наблюдали у 2% больных.
Высыпания, которые обычно имеют макулопапулезный вид, отмечаются на протяжении первых 8 нед от начала лечения Латригилом и исчезают после отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Известны случаи, когда появление высыпаний сопровождалось развитием тяжелых состояний — синдром Стивена — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). В большинстве случаев после отмены Латригила развитие тяжелых побочных эффектов со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки прекращалось, хотя у некоторых больных оставались рубцы, а также известны единичные случаи с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Повышение риска возникновения кожных высыпаний связано с:

• применением ламотригила в высоких начальных дозах и нарушением рекомендованной схемы повышения доз при лечении Латригилом;
• одновременное применение с вальпроатом натрия.

Кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который проявляется различными системными нарушениями.
Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительнотканной систем
Очень редко: реакции, подобные красной волчанке.
Общие расстройства:
Часто: повышенная утомляемость.
Биполярные расстройства
Нижеприведенные побочные реакции необходимо принимать во внимание вместе с такими для эпилепсии для оценки общего профиля безопасностии применения препарата.
Нарушение со стороны ЦНС
По данным клинических исследований биполярных расстройств:
Очень часто: головная боль.
Часто: тревожное возбуждение, головокружение, сонливость.
Нарушение со стороны ЖКТ
По данным клинических исследований биполярных расстройств:
Часто: сухость во рту.
Нарушение со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
По данным клинических исследований биполярных расстройств:
Очень часто: сыпь.
Редко: синдром Стивена — Джонсона.
По данным клинических исследований биполярных расстройств (контролируемых и неконтролируемых) сыпь наблюдали у 12% больных, принимавших Латригил. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярными расстройствами сыпь кожных покровов наблюдалась у 8% больных, принимавших Латригил и у 6% больных, принимавших плацебо.
Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительнотканной систем
По данным клинических исследований биполярных расстройств:
Часто: артралгия.
Общие расстройства:
По данным клинических исследований биполярных расстройств:
Часто: боль в спине.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Кожные высыпания
На протяжении первых 8 нед от начала лечения ламотригином возможно возникновение побочных реакций со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь слабовыраженная и исчезает самостоятельно. Однако известны случаи возникновения тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены Латригила. К ним относят случаи, потенциально угрожающие жизни — синдром Стивена — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию Латригила, частота возникновения тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 случаев больных с эпилепсией; приблизительно у половины этих случаев диагностирован синдром Стивена — Джонсона (1 на 1000 случаев). Частота тяжелой кожной сыпи у больных с биполярными расстройствами по данным клинических исследований составляет 1:1000.
У детей риск возникновения тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований частота случаев высыпаний, требующих госпитализации, у детей составляет от 1:300 до 1:100 наблюдений.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть по ошибке приняты как инфекция, поэтому необходимо исключить возможность развития побочных реакций у детей, у которых сыпь и лихорадка появились на протяжении первых 8 нед лечения.
Общий риск возникновения кожных высыпаний связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью необходимо применять ламотригин для лечения больных с аллергией или сыпью при одновременном применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота возникновения умеренной сыпи после лечения ламотригином у этой группы больных была в 3 раза выше.
При появлении кожных высыпаний больного необходимо немедленно обследовать. В случае отсутствия любых других причин появления сыпи, Латригил следует отменить. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотригином в случае его отмены вследствие появления кожных высыпаний. В этом случае, решая вопрос относительно повторного применения препарата, необходимо оценить достоверную пользу и возможный риск.
Известно, что сыпь может быть проявлением синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными проявлениями (лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменение формулы крови и нарушение функции печени).
Синдром гиперчувствительности может проявляться симптомами разной степени тяжести в том числе развитием ДВС-синдрома и полиорганной недостаточностью. Следует заметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться также при отсутствия кожной сыпи. При наличии таких симптомов необходимо немедленно осмотреть больного и (при отсутствии других причин) прекратить применение Латригила.
Клиническое ухудшение и суицидальный риск
При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами, сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотригин, продемонстрировано незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестный, но существуют данные, которые не исключают возможности повышения этого риска вследствие приема ламотригина. Поэтому необходимо постоянное наблюдение пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Некоторые пациенты, у которых анамнестически возможно появление суицидального поведения или мыслей, пациенты молодого возраста, которые проявляли в значительной степени суицидальные действия до начала лечения, имеют повышенный риск появления суицидальных мыслей или суицидальних попыток и нуждаются в постоянном наблюдении во время лечения.
Необходимо учитывать возможность изменения терапевтического режима, который включает возможность прекращения лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотригина
По данным исследований комбинация этинилэстрадиола 30 мкг/левоноргестрела 150 мкг повышает выведение ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотригина. В связи с этим необходимо повысить (путем проведения титрования) поддерживающую дозу ламотригина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта.
У женщин, не принимающих препараты-индукторы глюкуронизации ламотригина и принимающие гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), возможно одновременное повышение уровня ламотригина во время недельного перерыва. Это повышение будет более значимым, если дозу ламотригина повысить за день до или на протяжении недельного перерыва. Поэтому женщины, которые начинают или заканчивают прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучены, однако могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Влияние ламотригина на эффективность гормональных контрацептивов
При изучении взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела и изменение уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови в случаях, когда ламотригин применяли одновременно с гормональными контрацептивами (комбинация этиниэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на процесс овуляции неизвестно. Не исключено, что у некоторых больных такая комбинация препаратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза
Ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при его продолжительном применении возможно нарушение метаболизма фолатов. Однако при применении Латригила в течение года не выявлено любых существенных изменений содержания гемоглобина, количества эритроцитов и концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах; не отмечается также снижения концентрации фолатов в эритроцитах через 5 лет применения препарата.
Почечная недостаточность
При разовом приеме препарата пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотригина в плазме крови существенно не менялась, однако в связи с возможностью кумуляции глюкуроидного метаболита при приеме препарата пациентами с поражением печени, необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, в состав которых входит ламотригин
Латригил не следует применять пациентам, которые уже принимают любой другой препарат, содержащий ламотригин.
Влияние на развитие детей
Отсутствуют данные относительно влияния ламотригина на рост, половое созревание, эмоциональное развитие и поведение детей.
Эпилепсия
Внезапная отмена Латригила, как и других противосудорожных препаратов, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует немедленной отмены препарата (например при появлении кожных высыпаний), дозу Латригила необходимо снижать постепенно, на протяжении не менее 2 нед.
В литературе есть сообщения относительно тяжелых судорожных приступов, включая эпилептический статус, которые могут вызвать острый рабдомиолиз, ДВС-синдром и полиорганные поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Латригилом.
Возможно также повышение частоты судорожных приступов. При развитии >1 судорожного приступа необходимо пересмотреть пользу для контроля одного приступа по отношению к риску ухудшения следующего приступа.
Также возможно учащение миоклонических приступов при применении Латригила.
По данным исследований есть предположения, что ответ на применение комбинированного лечения с ферментными индукторами метаболизма ламотригина является более слабым, чем при применении комбинированного лечения с неферментными индукторами метаболизма противосудорожных препаратов. Причина данной зависимости неизвестна.
У детей, применяющих ламотригин для лечения абсанса, эффективность лечения может наблюдаться не у всех больных.
Биполярные нарушения
Дети в возрасте до 18 лет
Терапия антидепрессантами связана с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков с депрессивными и другими психическими расстройствами.
Дети. Применяют у детей в возрасте от 2 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. По данным двух исследований с участием добровольцев установлено, что влияние ламотригина на координацию движений, зрение и проявления субъективного седативного эффекта не отличались от таких при применении плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотригина сообщалось о случаях развития головокружения и диплопии, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами необходимо оценить индивидуальную реакцию пациента на лечение препаратом.
Период беременности и кормления грудью
Период беременности. На основании полученных данных постмаркетинговых исследований, в которых участвовали 2000 женщин, применявших ламотригин в период беременности, невозможно сделать выводы относительно весомого повышения риска возникновения врожденных пороков развития. Однако согласно данным ограниченного количества реестров существует повышенный риск возникновения такого врожденного дефекта, как расщелина верхнего неба. Другие исследования не подтвердили эти результаты. Исследования на животных показали постепенное развитие токсичности.
Назначая Латригил в период беременности необходимо применять наиболее низкие терапевтические дозы препарата.
Ламотригин — слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина принимает ингибиторы фолатов на протяжении периода беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический эффект. Известны случаи снижения уровня препарата в период беременности с возможным риском неконтролируемых эпилептических приступов. После родов уровень ламотригина может быстро повышаться с риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому в период беременности, а также после родов, пациентки должны находиться под медицинским наблюдением. При необходимости доза корригируется для поддержания уровня ламотригила на том же уровне, как и до беременности, или в зависимости от терапевтического эффекта. Кроме этого, необходимо следить за возможными дозозависимыми побочными реакциями после родов.
Период кормления грудью. По предварительным данным ламотригин проникает в грудное молоко. У небольшого количества детей, которые находились на грудном вскармливании, концентрация ламотригина в плазме крови достигала уровня, при котором возможно возникновение побочных реакций.
В связи с этим необходимо взвесить пользу/риск применения препарата у матери в период кормления грудью.
Репродуктивность
Применение Латригила в исследованиях на животных не влияло на их репродуктивную способность.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

глюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотригина. Не существует доказательств того, что применение ламотригина может предопределять возникновение клинически значимой индукции или ингибирование микросомальных ферментов печени, которые принимают участие в метаболизме препарата, а также малодостоверно взаимодействие между ламотригином и препаратами, которые метаболизируются цитохромом P450 (табл. 6). Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект слабовыраженный и не имеет клинического значения.
Таблица 6
Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотригина

*Другие пероральные контрацептивы и гормонзависимые препараты не изучали, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами
Вальпроат, ингибирующий глюкуронизацию ламотригина, снижает метаболизм ламотригина и увеличивает средний Т_½ приблизительно в 2 раза. Пациентам, принимающим вальпроат одновременно с противосудорожными средствами, необходимо назначать соответствующую схему лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Некоторые противосудорожные препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцируют печеночные ферменты, ингибируют глюкуронизацию ламотригина и ускоряют его метаболизм.
Существуют сообщения относительно возникновения побочных реакций со стороны ЦНС, включая головокружение, атаксию, диплопию, нарушение зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотригином. Указанные явления обычно устраняются после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект выявлен при исследовании одновременного применения ламотригина и окскарбазепина у здоровых добровольцев, однако снижение дозы не изучали.
Исследование с участием здоровых взрослых добровольцев, принимавших ламотригин 200 мг и окскарбазепин 1200 мг, показало, что окскарбазепин не изменяет метаболизм ламотригина, в то время как ламотригин, в свою очередь, не изменяет метаболизм окскарбазепина. Поэтому пациентам, применяющим комбинированное лечение с окскарбазепином, необходимо назначать соответствующую схему поддерживающей терапии ламотригином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотригина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Исследование на здоровых добровольцах, показало, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотригина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Согласно данным ретроспективного анализа уровня концентрации в плазме крови у пациентов, применявших ламотригин с/без габапентина, габапентин не изменяет уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотригином изучалось путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина в плазме крови не меняется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на концентрацию ламотригина в плазме крови. Применение ламотригина на 15% повышает концентрацию топирамата в плазме крови.
По данным исследований у больных эпилепсией, применение зонисамида (200–400 мг/сут) одновременно с ламотригином (150–500 мг/сут) на протяжении 35 дней не имеет существенного влияния на фармакокинетику ламотригина.
Несмотря на существующие описанные случаи изменения концентрации других противосудорожных препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных препаратов. По данным исследований in vitro ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных средств, применяемых одновременно, и не вытесняют их из связей с белками.
Взаимодействие с другими психотропными средствами
При одновременном применении 100 мг/сут ламотригина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки на протяжении 6 дней 20 пациентами фармакокинетика лития не менялась.
Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не обладает статистически значимым влиянием на фармакокинетику ламотригина при исследовании 12 пациентов, и лишь приводит к слабому повышению уровня глюкуронида и ламотригина.
В исследованиях на взрослых здоровых добровольцах применение 15 мг оланзапина уменьшало АUС и снижало C_max ламотригина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечается редко. Доза в 200 мг ламотригина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовое применение ламотригина перорально по 400 мг/сут не вызвало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг при проведении исследований на 14 взрослых здоровых добровольцах. При сочетанном применении 2 мг рисперидона и ламотригина у 12 из 14 добровольцев отмечали сонливость в сравнении с 1 из 20 добровольцев при применении лишь рисперидона. Не выявлен ни один случай сонливости при применении лишь ламотригина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида минимально влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека выявлено, что ламотригин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются преимущественно CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro дают возможность утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон не влияют на клиренс ламотригина.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотригина
В исследованиях на 16 женщинах-добровольцах, принимавших ламотригин в комбинации с этинилэстрадиолом 30 мкг/левоноргестрелом 150 мкг, отмечено повышение выведения ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение АUС и снижение C_max ламотригина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентрация ламотригина в плазме крови постепенно возрастала на протяжении недельного перерыва, повышалась в 2 раза в конце этого перерыва, сравнительно с сочетанным применением препаратов.
Влияние ламотригина на фармакокинетику гормональных контрацептивов
По данным исследований 16 женщин-добровольцев постоянная доза ламотригина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, что является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечали постоянное незначительное повышение вывода левоноргестрела, что, в свою очередь, предопределяло уменьшение АUС и снижение C_max левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня ФГ, ЛГ и эстрадиола в  плазме крови на протяжении исследования показало в некоторых случаях угнетение гормональной активности яичников, хотя результаты измерения уровня прогестерона в плазме крови показали отсутствие любых гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменения уровня ФГ и ЛГ в сыворотке крови и незначительное повышение выведения левоноргестрела на активность овуляции неизвестно. Исследование влияния ламотригина в суточной дозе 300 мг и других гормональных контрацептивов не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях на 10 мужчинах-добровольцах, принимавших ламотригин одновременно с рифампицином, повышался уровень выведения и уменьшался Т_½ ламотригина вследствие индуцирования печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, принимающих комбинированную терапию рифампицином, необходимо применять схему лечения, рекомендованную для терапии ламотригином и соответствующими индукторами глюкуронизации.
По данным исследований на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижает концентрацию ламотригина в плазме крови путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, необходимо придерживаться схемы лечения, рекомендованной при применении ламотригина и индукторов глюкуронизации.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы: при однократном приеме ламотригина в дозе, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечали нистагм, атаксию, нарушение сознания и кому.
Лечение: при необходимости — госпитализация, промывание желудка и применение активированного угля, проведение соответствующей симптоматической терапии. Гемодиализ не используется при передозировке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре не выше 25 °С.