Лефно - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЕФНО

(LEFNO)

Загальна характеристика: leflunomide; α,α,α-трифтор-5-метил-4-ізоксазолекарбокси-р-толуїдид;

основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою (10 мг або 100 мг), або овальні двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою (20 мг);

склад: 1 таблетка містить лефлуноміду 10 мг, або 20 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини: старлак, повідон К-30, кроскармелоза натрію, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, колікоат IR білий.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресори. Код АТС L04A A13.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лефлуномід – імуномодулюю чий препарат ізоксазолового ряду. Він блокує синтез піримідину шляхом оборотного інгібування ферменту дигідрооротатдегідрогенази, за рахунок чого виявляє антипроліферативну дію на активовані лімфоцити, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит; псоріатичний артрит, а також при шкірних проявах псоріазу, який є ауто імунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням.

Фармакокінетика. Абсорбція препарату не залежить від прийому їжі і становить 82 - 95%.

Період досягнення стабільної концентрації препарату в плазмі крові становить приблизно 2 місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). Лефлуномід шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці швидко перетворюється на активний метаболіт А 771 726, з яким пов’язана практично вся активність лефлуноміду і який є єдиним міченим метаболітом, виявленим у плазмі крові, сечі, калі.

Незмінний лефлуномід з’являється в плазмі крові в дуже незначних концентраціях.

Клінічний ефект препарату лінійно зв’язаний з концентрацією А 771 726 в плазмі крові і добової дози лефлуноміду. При застосуванні в дозі 20 мг на добу середня концентрація А 771 726 в плазмі крові с становила 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі крові при багатократному прийомі перевищує таку при одноразовому в 33 - 35 разів.

У плазмі крові А 771 726 інтенсивно зв`язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А 771 726 становить приблизно 0,62%.

Метаболіт на трансформація лефлуноміду в А 771 726 і подальший метаболізм А 771 726 не контролюється будь-яким одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях.

Виведення А 771 726 відбувається повільно (кліренс – приблизно 31 мл/г). Період напів виведення у хворих становить приблизно 2 тиж. Виводиться рівною мірою з сечею (у вигляді глюкуронідів- похідних лефлуноміду, оксанілової кислоти – похідного А 771 726) і з калом – у незміненому вигляді.

Пероральне введення хворому суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А 771 726. Вважають, що подібний ефект з’являється завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.

Показання для застосування. Активна фаза ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів; активна фаза псоріатичного артриту.

Спосіб застосування та дози. Лікування лефлуномідом починається з насичуючої дози, яка становить 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Далі рекомендується підтримуюча доза, яка становить при ревматоїдному артриті 20 мг 1 раз на добу. При поганій переносимості підтримуючу дозу знижують до 10  мг 1 раз на добу.

Рекомендована підтримуюча доза для лікування пацієнтів з псоріатичним артритом в активній фазі становить 20 мг 1 раз на добу.

Терапевтичний ефект починає проявлятися через 4 тижні від початку лікування і може посилюватися протягом 4 - 6 місяців. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.

Не вимагається корекція дози для пацієнтів літнього віку.

Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю води.

Побічна дія.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, анорексія, ушкодження слизової оболонки порожнини рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у животі, підвищення показників печінкових проб – трансаміназ, лужної фосфатази, білірубіну; рідко – порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтухи; дуже рідко – тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, гострий гепатонекроз з можливим летальним результатом), панкреатит.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, астенія, парестезія. У деяких випадках спостерігались порушення смакових відчуттів, занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, анемія, незначна тромбоцит опенія, еозинофілі я, панцитопенія (внаслідок антипроліферативної дії препарату), рідко – агранулоцит оз, васкуліт.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія (як правило, незначна).

З боку обміну речовин: зменшення маси тіла (як правило, незначне).

З боку опорно-рухового апарату: тендовагініт.

З боку шкіри і її придатків: посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри. В окремих випадках – синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, можливі алергічні реакції – макулопапульозне висипання, свербіж шкіри, кропив’янка.

З боку респіраторної системи: дуже рідко – інтерстиціальна пневмонія з можливим летальним наслідком.

Протипоказання. Підвищена чутливість до лефлуноміду або до інших компонентів препарату. Порушення функції печінки, тяжкі імунодефіцит ні стани (в тому числі ВІЛ), виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або анемія, лейкопенія, тромбоцит опенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного артриту), інфекції тяжкого перебігу, помірна або тяжка ниркова недостатність, тяжка гіпопротеїнемія (в тому числі при нефротичному синдромі); вагітність (необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом) і лактація; дитячий вік до 18 років. Не призначають жінкам репродуктивного віку, які не приймають надійної контрацепції у період лікування або після лікування за умов, що рівень активного метаболіту А 771 726 в плазмі крові становить більше 0,02 мг/л.

Передозування.

Симптоми: діарея, біль у животі, нудота, блювання, зміни показників функції печінки, а також анемія, лейкоцитемія в подальшому.

Лікування: рекомендується застосування холестираміну або активованого вугілля для прискорення виведення препарату з організму.

Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показників. Дослідження з проведення гемодіалізу і хронічного перитонеального діалізу вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771 726 не діалізується.

Особливості застосування. Внаслідок тривалого періоду напів виведення активного компонента препарату побічні ефекти можуть виникати або продовжуватися після припинення приймання Лефно.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А 771 726 зв’язується з білками і виводиться шляхом печінкового метаболізму з жовчю, Лефно не слід призначати хворим з тяжкими порушеннями функцїі печінки. Перед початком лікування лефлуномідом, а також щомісяця протягом перших 6 місяців лікування і кожні 8 тижнів у подальшому слід робити печінкові проби (перевіряти рівень АлАТ). У разі стійкого підвищення активності АлАТ (у 2 -3 рази вище верхньої межі норми) показано зниження дози з 20 до 10 мг/доб за умови регулярного контролю концентрації препарату в крові. Якщо після зниження дози зберігається стійке підвищення рівня активності АлАТ (у 2 - 3 рази і більше) лефлуномід слід відмінити.

Пацієнти, у яких перед початком лікування лефлуномідом визначалася анемія, лейкопенія та/або тромбоцит опенія, а також хворі з порушенням або пригніченням функції кісткового мозку мають підвищений ризик розвитку гематологічних ускладнень. Перед початком лікування необхідно зробити розгорнутий загальний клінічний аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів, особливо у хворих, яким нещодавно проводилась або проводиться терапія імунодепресантами або препаратами з гемато токсичними властивостями, у пацієнтів із випадками порушень картини крові у минулому.

Лікування лефлуномідом не рекомендується пацієнтам з тяжкими імунодефіцит ними станами (наприклад, хворим на СНІД), значними порушеннями функції кісткового мозку і при тяжкому перебігу інфекцій.

При появі тяжких гематологічних реакцій (включаючи панцитопенію) слід припинити застосування Лефно і будь-яких препаратів, що пригнічують функцію кісткового мозку, і вжити заходів для прискорення елімінації лефлуноміду з організму.

Ризик розвитку побічних ефектів з боку органів кровотворення значно зростає, якщо одночасно з прийманням лефлуноміду використовуються потенційно мієлотоксичні препарати (а також при їх застосуванні до і після лікування лефлуномідом). Пацієнти можуть ставати більш вразливими до інфекцій, включаючи опортуністичні, при застосуванні лікувальних засобів, що мають імуносупресивну дію. Інфекції можуть вимагати інтенсивної терапії, оскільки їх перебіг може бути тяжким. При виникненні серйозної інфекції може з’явитися потреба в перериванні лікування лефлуномідом і призначенні процедури елімінації лефлуноміду із організму.

Хворим з нирковою недостатністю лефлуномід слід призначати з обережністю.

Вимірювання артеріального тиску і надалі слід проводити перед початком лікування лефлуномідом. Чоловіки, які лікуються лефлуномідом, мають бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату та про необхідність використовувати адекватні засоби контрацепції.

З метою мінімізації можливого негативного впливу чоловікам перед зачаттям дитини слід припинити приймання препарату і застосувати спеціальну процедуру елімінації лефлуноміду з організму.

В період застосування лефлуноміду не рекомендується вакцинація живими вакцинами.

Вагітність і лактація.

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом.

У випадку настання вагітності можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту у крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду із організму, яка описується нижче. Після припинення приймання лефлуноміду застосовують холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 14 днів або по 50 г активованого вугілля 4 рази на добу протягом 14 днів. Незалежно від обраного способу елімінації препарату до моменту запліднення слід двічі з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А 771 726 у плазмі крові, після чого зачекати ще, як мінімум, 45 днів до моменту запліднення з того часу, коли в крові вперше зафіксовано концентрацію А 771 726 нижче 0,02 мг/л.

Слід враховувати, що без процедури елімінації зниження концентрації метаболіту А 771 726 нижче 20 мкг/л   настає через 2 роки.

Лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. Тому жінкам, які годують груддю, приймання лефлуноміду протипоказане.

Вплив на можливість керувати автомобілем та працювати з потенційно небезпечними механізмами.

При лікуванні препаратом Лефно може порушитися швидкість психомоторних реакцій і здатність пацієнта до концентрації уваги внаслідок такого побічного ефекту, як запаморочення. У подібних випадках пацієнту слід утриматися від керування авто транспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення проявів побічних ефектів можливе у випадках нещодавнього попереднього або сумісного з лефлуномідом застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Лефно без урахування періоду, необхідного для повної елімінації засобу з організму.

Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого і значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду. При проведенні дослідження взаємодії між лефлуномідом і метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

Існують повідомлення про збільшення протромбі нового часу при використанні лефлуноміду у поєднанні з варфарином.

Одночасне приймання лефлуноміду з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматичних захворювань, препаратами золота, пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами вивчено недостатньо.

Даних про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами немає.

Пацієнти, які застосовували не стероїдні протизапальні засоби та/або глюкокортикоїди в низьких дозах до початку лікування Лефно, можуть і надалі застосовувати їх.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25^оС. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Таблетки (10 мг, 20 мг) по 10 таблеток у блістері або у стрипі, по 3 блістери або по 3   стрипи в картонній упаковці;

таблетки (100 мг) по 3 таблетки в блістері або в стрипі в картонній упаковці.

Заявник.  КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ. ЛТД.

Адреса. 21/4, Bhagat Singh Marg, New Delhi –110001, India.  

Виробник. ЛІВА ХЕЛТХКЕР ЛТД.

Фармакодинамика. Лефлуномид — иммуномодулятор изоксазолового ряда, блокирует синтез пиримидина путем обратного ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, за счет чего оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоиммунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием.
Фармакокинетика. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82–95%. Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 мес при его ежедневном приеме (при условии, что в начале лечения не применялась ударная доза). Лефлуномид путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана активность лефлуномида и который является единственным меченным метаболитом, выявленным в плазме крови, мочи, кале. В неизмененном виде лефлуномид появляется в плазме крови в очень незначительных концентрациях.
Клинический эффект препарата имеет прямую зависимость с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. В дозе 20 мг в сутки средняя концентрация А771 726 в плазме крови составляет 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33–35 раз по сравнению с однократным приемом.
В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%.
Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируется определенным ферментом и происходит в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях.
Выводится А771 726 медленно, клиренс составляет 31 мл/г. Период полувыведения — 2 нед. Выводится равными частями с мочой (в виде глюкуронидов — производных лефлуномида, оксаниловой кислоты — производного А771 726) и с калом — в неизмененном виде.
Пероральный прием суспензии активированного угля или колестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считается, что подобный эффект появляется благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.

активная фаза ревматоидного артрита; активная фаза псориатического артрита.

лечение лефлуномидом начинается с дозы насыщения, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней. Дальше рекомендуется поддерживающая доза, которая составляет при ревматоидном артрите 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки.
Рекомендованная поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект проявляется через 4 нед от начала лечения и может усиливаться на протяжении 4–6 мес. Как правило, препарат нужно принимать продолжительное время. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

повышенная чувствительность к компонентам препарата. Нарушение функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД), выраженные нарушения костно-мозгового кровообразования или анемия, лейкопения, тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного артрита), инфекции с тяжелым течением, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме); в период беременности (необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом) и кормления грудью; детям в возрасте до 18 лет.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, анорексия, афтозный стоматит, язвы на губах, боль в животе, повышение показателей печеночных проб — трансаминазы, ЩФ, билирубина; редко — нарушение функции печени в виде медикаментозного гепатита, холестаза, желтухи; очень редко — тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый гепатонекроз с возможным летальным исходом), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, парестезия. В некоторых случаях отмечали нарушения вкусовых ощущений, беспокойство; очень редко — периферическую нейропатию.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, незначительная тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения (вследствие антипролиферативного действия препарата), редко — агранулоцитоз, васкулит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: незначительное повышение АД.
Со стороны обмена веществ: незначительное снижение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит.
Со стороны кожи: алопеция, экзема, сухость кожи. В редких случаях — синдром Стивена — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, возможны аллергические реакции — макулопапулезные высыпания, зуд, крапивница.
Со стороны дыхательной системы: очень редко — интерстициальная пневмония с возможным летальным исходом.
Вследствие продолжительного периода полувыведения активного компонента препарата побочные эффекты могут возникать или длиться после прекращения приема Лефно.

поскольку активный метаболит лефлуномида А771 726 связывается с белками и выводится путем печеночного метаболизма с желчью, Лефно не следует назначать больным с тяжелыми нарушениями функции печени. Перед началом лечения лефлуномидом, а также ежемесячно на протяжении первых 6 мес лечения и каждые 8 нед в дальнейшем нужно проводить печеночные пробы (АлАТ). В случае стойкого повышения активности АлАТ (в 2–3 раза выше нормы) показано снижение дозы с 20 до 10 мг/сут при условии регулярного контроля концентрации препарата в крови. Если после снижения дозы сохраняется стойкое повышение уровня активности АлАТ, лефлуномид нужно отменить.
Препарат не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не принимают надежной контрацепции в период лечения или после лечения при условии, что уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.
Пациенты, у которых перед началом лечения лефлуномидом выявляли анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, а также больные с нарушением или угнетением функции костного мозга подвергаются повышенному риску развития гематологических осложнений. Перед началом лечения необходимо сделать развернутый общий клинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов, особенно у больных, которым проводилась или проводится терапия иммунодепрессантами или препаратами с гематотоксическим действием.
Лечение лефлуномидом не рекомендуется проводить пациентам с тяжелыми иммунодефицитными состояниями (например СПИДом), значительными нарушениями функции костного мозга и при тяжелом течении инфекционных заболеваний.
При появлении тяжелых гематологических реакций (включая панцитопению) следует прекратить применение Лефно и других препаратов, подавляющих функцию костного мозга, и принять меры для ускорения элиминации лефлуномида из организма.
Риск развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения значительно возрастает, если одновременно с приемом лефлуномида используются потенциально миелотоксические препараты (а также при их применении до и после лечения лефлуномидом). Пациенты менее устойчивы к инфекциям, включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, которые оказывают иммуносупрессивное действие. При возникновении тяжелых инфекционных заболеваний следует прерывать лечение лефлуномидом и назначать процедуры элиминации лефлуномида из организма.
Больным с почечной недостаточностью лефлуномид назначают с осторожностью.
Измерение АД следует проводить перед началом лечения лефлуномидом. Мужчины, принимающие лефлуномид, должны быть предупреждены о возможности фетотоксического действия препарата и о необходимости использования средств контрацепции. С целью минимизации возможного негативного влияния на мужчин перед зачатием ребенка нужно прекратить прием препарата и использовать специальную процедуру элиминации лефлуномида из организма.
В период применения лефлуномида не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.
Период беременности и кормления грудью
Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом.
В случае наступления беременности необходимо снизить риск для плода за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма. После прекращения приема лефлуномида применяют колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки на протяжении 14 дней или по 50 г активированного угля 4 раза в сутки на протяжении 14 дней. Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения нужно дважды с интервалом в 14 дней, проверять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего отложить момент зачатия как минимум на 45 дней, когда концентрация А771 726 в плазме крови будет ниже 0,02 мг/л.
Следует учитывать, что без процедуры элиминации снижение концентрации метаболита А 771 726 ≤20 мкг/л наступает через 2 года.
Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому прием лефлуномида в период кормления грудью противопоказан.
Влияние на управление автомобилем и работу с потенциально опасными механизмами
При лечении препаратом Лефно могут нарушаться скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания вследствие побочных эффектов (головокружение). В подобных случаях пациенту нужно удержаться от управления автотранспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

усиливается проявление побочных эффектов в случаях недавнего или совместного с лефлуномидом применения гепато- или гематотоксичных препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения Лефно без учета периода, необходимого для полной элиминации средства из организма.
Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида. При проведении исследований взаимодействия между лефлуномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.
Есть сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.
Одновременный прием лефлуномида с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматических заболеваний, препаратами золота, пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами изучено недостаточно.
Данных о несовместимости лефлуномида с другими препаратами нет.
Пациенты, принимающие НПВП и/или глюкокортикоиды в низких дозах до начала лечения Лефно, могут и в дальнейшем применять их.

Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, изменения показателей функции печени, а также анемия и лейкоцитемия в дальнейшем.
Лечение: рекомендуется применение колестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата из организма.
Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показателей. Исследования по проведению гемодиализа и хронического перитонеального диализа указывают на то, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 не диализируется.

в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.