Летромара - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЛЄТРОМАРА

(LETROMARA)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: letrozole (летрозол); 4,4'-(1H-1,2,4-тріазол-1-ілметилен)-біс (бензонітрил);

основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою коричнювато-жовтого або оранжувато-жовтого кольору;

склад: 1 таблетка містить летрозолу в перерахуванні на 100% речовину 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна 101, гідроксипропілм етилцелюлоза (15), натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Sepifilm 050 Blanc, заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів. Інгібітори ферментів. Летрозол. Код ATC L02B G04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протипухлинний засіб. Не стероїдний конкурентний інгібітор ароматази – ферменту, за участю якого відбувається синтез естрогенів у жінок у пост менопаузальному періоді. Фермент ароматаза сприяє перетворенню андрогенів, що синтезуються в надниркових залозах (у першу чергу андростендіону і тестостерону), в естрон і естрадіол. Активність ароматази знижується внаслідок конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р 450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах (жировій, печінці, скелетних м’язах), у тому числі в тканинах естроген залежних пухлин і сприяє їх регресії. Знижує концентрацію естрогенів у системній циркуляції на 75-95%, максимальнне зниження досягається через 48-78 годин. Летрозол – високо специфічний інгібітор активності ароматази, не здійснює істотного впливу на синтез кортикостероїдів у наднирникових залозах, синтез альдостерону, синтез гормонів   щитоподібної залози.  

Фармакокінетика. Летрозол швидко і повністю всмоктується з травного тракту після прийому всередину. Їжа незначною мірою сповільнює швидкість всмоктування, проте ступінь абсорбції при цьому не змінюється. Біодоступність – 99,9%. Близько 60% препарату зв’язується з білками плазми крові (переважно з альбуміном), концентрація в еритроцитах становить 80% від його рівня в плазмі крові. Летрозол швидко і широко розподіляється в тканинах. При тривалому лікуванні кумуляції не відбувається. Метаболізується за участю ізоферментів цитохрому Р 450 –  CYP 3А 4, який метаболізує летрозол з утворенням неактивного карбінолового метаболіту та  CYP 2А 6, який утворює цей же метаболіт і його кетоновий аналог. Неактивні метаболіти далі метаболізуються шляхом утворення глюкуронових кон’югатів. Виводиться переважно з сечею у вигляді метаболітів (близько 90%), а також з фекаліями. Не менше 75% введеної дози екскретується з сечею у вигляді глюкуроніду карбінолового метаболіту, близько 9% у вигляді двох невстановлених метаболітів і близько 6% у вигляді незміненого летрозолу. Т_1/2 – 48 год. Після щоденного застосування 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається в межах від 2 до 6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вища, ніж після однократного прийому цієї ж дози.

Показання для застосування. Поширений рак молочної залози в жінок у пост менопаузі (природній або штучно викликаній), у тому числі після попередньої терапії анти естрогенами. При локалізованому гормон опозитивному раку молочної залози в жінок у пост менопаузі після хірургічного чи комплексного лікування з ад'ювантною метою.  

Спосіб застосування та дози. Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, по 2,5 мг на добу щоденно. Лікування повинно тривати протягом 5 років, або доки не настане рецидив захворювання. Не потребується корекції дози для пацієнтів похилого віку,   пацієнтів з порушеннями функції печінки і нирок.

Побічна дія. Нервова система: головний біль, запаморочення, загальна слабкість, м’язово-скелетні болі.

Травний тракт: нудота, блювання, диспепсія, анорексія, іноді булімія, запор.

Сечостатева система: периферичні набряки, анасарка, вагінальні кров’янисті виділення, вагінальні кровотечі.

Дерматологічні реакції: алергічний шкірний висип, кропивниця, потоншання волосся.

Серцево-судинна система: тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен.

Ендокринна система: зниження або підвищення маси тіла, посилення потовиділення.

Протипоказання. Гіпер чутливість до активної речовини або компонента препарату, передменопаузальный період, ниркова недостатність (кліренс креатині ну менше 10 мл/хв), тяжкі захворювання печінки, вагітність, період лактації, дитячий вік.

Передозування. У випадку передозування зростає ризик посилення побічних ефектів. У випадку передозування – терапія симптоматична і підтримуюча.

Особливості застосування.   Під час лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з потенційно небезпечними механізмами, а також при виконанні інших видів діяльності, які потребують підвищеної уваги, оскільки можуть спостерігатися загальна слабість і запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не відзначається клінічно значимої взаємодії летрозолу при одночасному застосуванні з варфарином, циметидином, омепразолом, фуросемідом, барбітуратами, бензодіазепінами, не стероїдними протизапальними препаратами, парацетамолом.

Досвіду застосування в комбінації з іншими протипухлинними препаратами немає.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.                      

Упаковка. По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 3 контурні чарункові упаковки в пачці.

Виробник. ВАТ «Фармак».

Адреса. Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

ЛЕТРОМАРА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер, № 10, № 30

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза 15, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, sepifilm 050 Blanc, железа оксид желтый (Е172).

№  UA/4698/01/01 от 01.06.2011 до 01.06.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
Летрозол угнетает ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузальный период одноразовая доза летрозола, которая составляет 0,1 или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75–78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от начального уровня.
Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в период постменопаузы, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола.
У здоровых женщин в постменопаузальный период после одноразового применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не определено. У пациенток, получавших летрозол, не было выявлено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови и изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню тиреотропного гормона Т₄ и Т₃.
Фармакокинетика
Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Прием пищи в незначительной мере снижает скорость абсорбции, поэтому летрозол можно применять независимо от еды.
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет около 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях, в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP 3А4 и CYP 2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный Т_½ из плазмы крови составляет около 2 сут.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), выявлено, что после одноразового приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. В подобном исследовании, проведенном на добровольцах с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было определено увеличение AUC на 95% и Т_½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы 5–10 мг/сут, не установлено увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Кроме того, не было выявлено какого-либо влияния нарушения функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составили 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациентов с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

ПОКАЗАНИЯ:

терапия гормонзависимого распространенного рака молочной железы первой степени заболевания в постменопаузальный период. Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в период постменопаузы (естественной или вызванной искусственно), предварительно получавшие терапию антиэстрогенами. Адъювантная терапия гормонположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы.
Расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном. Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонположительным раком молочной железы, с возможностью дальнейшего хирургического лечения в случае, когда до проведения терапии препаратом Летромара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. При адъювантной и расширенной терапии лечение должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечение препаратом Летромара должно длиться 4 года или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендуется регулярное наблюдение больных. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо компоненту препарата. Эндокринный статус характерный для периода пременопаузы. Беременность или период кормления грудью. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовали такие градации:
очень часто — ≥10%, часто — 1–10%, иногда — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — 0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: иногда — инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неоадъювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: иногда — лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов.
Нарушения со стороны психики: часто — депрессия; иногда — повышенное волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипостезия), нарушение вкусового восприятия, острые цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслоение сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), АГ, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии; независимо от причинной связи, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. При расширенной адъювантной терапии определялись следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения; редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны системы дыхания: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — гепатит.
Со стороны кожи: часто — алопеция, повышенное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, макуло-папулезная, псориазоподобная и везикулярная сыпь); иногда — зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения: очень часто — приливы крови; часто — утомляемость (в том числе астения и тревожность, периферический отек, увеличение массы тела; иногда — повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, уменьшение массы тела.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

нет данных относительно применения летрозола у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин, поэтому перед назначением препарата следует оценить соотношение ожидаемого эффекта от лечения и потенциального риска.
Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломе костей при применении препарата. В связи с этим на протяжении терапии рекомендуется мониторинг состояния костной ткани.
Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.
Препарат содержит лактозу, поэтому у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Дети. Препарат не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения летрозолом возможны побочные эффекты со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, помутнение зрения), которые влияют на скорость реакции, поэтому следует отказаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

клинического опыта относительно применения препарата Летромара в комбинации с другими противоопухолевыми средствами нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP 2А6 и CYP 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP 2А6 не играет большой роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равнозначные значения в плазме крови, не способен существенно угнетать метаболизм диазепама (субстрат для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и препаратов, которые метаболизируются преимущественно с участием вышеуказанных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.
При одновременном применении летрозола с циметидином или варфарином клинически значимого взаимодействия не установлено.
Не выявлено взаимодействия с бензодиазепином, барбитуратами, НПВП, фуросемидом, омепразолом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в клинических исследованиях высшая разовая и многоразовая дозы летрозола, проверенные на здоровых добровольцах, составили 30 и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в период постменопаузы у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.
Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.