Левитра - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЛЕВІТРА

(LEVITRA®)

Склад.

Діюча речовина: vardenafil;

1 таблетка містить 5 мг, 10 мг або 20 мг варденафілу (5,926 мг, 11,852 мг або 23,705 мг варденафілу моногідро хлориду три гідрату відповідно);

допоміжні речовини: кросповідон, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування порушень ерекції.

Код   АТС G04B E09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування еректильної дисфункції (неспроможності досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту).

Протипоказання.

Індивідуальна підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;

одночасне вживання нітратів або будь-яких донорів NO (через вплив інгібування фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ 5) на шлях NO/цГМФ, інгібітори ФДЕ 5 можуть підсилювати гіпотензивні ефекти нітратів);

одночасне застосування варденафілу з інгібіторами ВІЛ протеаз, такими як індинавір і ритонавір, оскільки вони є потенційними інгібіторами СYР 3А 4.

Спосіб застосування та дози.  

Препарат Левітра застосовують внутрішньо, незалежно від вживання їжі.

Рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг. Таблетку слід прийняти за 25 – 60 хв до початку сексуального контакту, але можна застосувати і за 4 –5 год до статевої активності.

Для досягнення бажаного ефекту при застосуванні препарату Левітра необхідна адекватна сексуальна стимуляція.

З урахуванням ефективності та переносимості препарату дозу можна підвищити до 20 мг або знизити до 5 мг. Максимальна рекомендована доза препарату становить 20 мг, частота застосування – не більше 1 разу на добу.

Особи похилого віку (старше 65 років).

Для осіб похилого віку, слід розглянути питання про доцільність призначення початкової дози 5 мг.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за Чайлдом-Пью) немає потреби у корекції дози.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за Чайлдом-Пью) кліренс варденафілу знижений, тому рекомедована початкова доза препарату становить 5 мг на добу. З урахуванням ефективності та переносимості у подальшому добову дозу можна підвищити до 10 мг.

У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за Чайлдом-Пью) фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (CrCl > 50-80 мл/хв), середнього (CrCl > 30-50 мл/хв) або тяжкого (CrCl < 30 мл/хв) ступеня немає потреби у корекції дози.

У пацієнтів на діалізі фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

Побічні реакції.

Препарат загалом переноситься добре, побічні ефекти, як правило, легкі чи помірні та мають транзиторний характер.

У плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях при застосуванні варденафілу згідно з рекомендаціями були зареєстровані нижченаведені побічні реакції.

Таблиця

Побічні реакції, зареєстровані у ≥ 1% пацієнтів, які отримували ваденафіл, з більшою частотою, ніж у випадку плацебо у всіх плацебоконтрольованих дослідженнях 5 мг, 10 мг і 20 мг варденафілу.

Нижченаведені побічні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які отримували варденафіл, у всіх клінічних дослідженнях.

Пост маркетингові дані

У тимчасовому взаємозв’язку з використанням варденафілу і сексуальною активністю повідомлялося про випадки інфаркта міокарда, проте неможливо визначити, чи пов’язані вони безпосередньо з варденафілом чи з сексуальною активністю, з наявністю серцево-судинного захворювання у пацієнта або комбінацією цих факторів.

Повідомлялося про поодинокі випадки передньої ішемічної невропатії зорового нерва  (ПІНЗН) (яка є причиною зниження зору, аж до стійкої втрати зору), що, як припускають, може бути пов’язане із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ 5), до яких серед інших належить і препарат Левітра. Більшість, але не всі обстежені пацієнти, належали до групи ризику розвитку ПІНЗН з низки причин, що включали виражений застій диску зорового нерва, вік старше 50 років, діабет, артеріальну гіпертензію, серцево-судинні захворювання, гіперліпідемію та паління. Однак не встановлено, чи пов’язані ці поодинокі випадки захворювання безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ 5, васкулярними   факторами ризику чи анатомічними дефектами, комбінацією цих факторів або ж спричинені іншими факторами.

Повідомлялося про поодинокі випадки порушення зору, включаючи втрату зору (тимчасову або стійку), що, як припускають, може бути пов’язано із застосуванням інгібіторів ФДЕ 5, до яких належить препарат Левітра. Однак не встановлено, чи пов’язані ці поодинокі випадки безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ 5, судинними   факторами ризику або іншими факторами.

Передозування.

У дослідженнях за участю добровольців, які отримували одноразову дозу препарату, варденафіл застосовувася у дозах до 80 мг на добу. Навіть найвищі дози, що досліджувалися (80 мг на добу), переносилися без серйозних побічних ефектів. Це було підтверджено у дослідженні із застосуванням препарату Левітра у дозі  40 мг один раз на добу упродовж 4 тижнів.

При застосуванні 40 мг двічі на добу спостерігалися випадки вираженого болю у спині. Однак м’язової або неврологічної токсичності встановлено не було.

У випадках передозування застосовують, у разі необхідності, заходи симптоматичної та підтримуючої терапії. Застосування діалізу не збільшує кліренс варденафілу, оскільки останній активно зв'язується з білками плазми і практично не виводиться з сечею.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують у жінок.

Діти.

Варденафіл не показаний для застосування у дітей.

Особливості застосування.

Перед початком лікування еректильної дисфункції лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта, оскільки сексуальна активність пов’язана з певним кардіальним ризиком. Варденафіл має властивості вазодилататора, що може призводити до незначного транзиторного зниження артеріального тиску. Пацієнти з обструкцією вивідного відділу лівого шлуночка, наприклад стенозом аорти та ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути сприйнятливими до дії вазодилататорів, включаючи інгібітори ФДЕ 5 типу.

Чоловікам, для яких не рекомендується сексуальна активність через наявність серцево-судинних захворювань, зазвичай не слід застосовувати засоби для лікування еректильної дисфункції.

У дослідженнях щодо впливу препарату Левітра на інтервал QT у 59 здорових чоловіків терапевтичні (10 мг) і субтерапевтичні (80 мг) дози препарату Левітра зумовлювали подовження інтервалу QT. Результати пост маркетингового дослідження, що оцінювало вплив комбінації варденафілу з іншим препаратом, що має порівнювальну дію на QT, показали сукупний ефект на інтервал QT комбінації препаратів порівнянно з окремим застосуванням. Це слід враховувати при вирішенні питання про призначення варденафілу пацієнтам з пролонгацією інтервалу QT в анамнезі або пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT. Пацієнтам з уродженим пролонгованим QT інтервалом, пацієнтам, які приймають анти аритмічні препарати типу IА (квінідин, прокаїнамід) або типу III (аміодарон, соталол), слід утримуватися від застосування препарату Левітра.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з особливою обережністю призначають хворим з анатомічною деформацією статевого члена, наприклад, при ангуляції, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні), а також   пацієнтам із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність застосування варденафілу в комбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не досліджені, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.

Через відсутність відомостей щодо безпечності препарату Левітра для зазначених нижче груп пацієнтів призначати препарат не рекомендується хворим з тяжкими порушеннями функції печінки, при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз), при вираженій гіпотензії (систолічний тиск у стані спокою менше 90 мм рт. ст.), при нестабільній стенокардії, після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців), а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (пігментний ретиніт).

У зв’язку із застосуванням препарату Левітра та інших інгібіторів ФДЕ 5 повідомлялось   про транзиторні випадки втрати зору та випадки ішемічної невропатії зорового нерва. Пацієнтам слід рекомендувати, що у разі раптової втрати зору слід припинити застосування препарату і негайно звернутися до лікаря.    

Через вазодилататорний ефект альфа-блокаторів та варденафілу їх одночасний прийом може спричинити симптоматичну гіпотензію у деяких пацієнтів. Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, стабільний. У цієї групи пацієнтів рекомендована початкова доза препарату Левітра становить 5 мг. З тамсулозином варденафіл можна застосовувати у будь-який час. У випадку інших альфа-блокаторів при одночасному призначенні варденафілу слід розглянути питання про різний час приймання препаратів. У тих пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу варденафілу, терапію альфа-блокаторами слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози альфа-блокаторів може асоціюватись з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають інгібітор ФДЕ 5, в тому числі варденафіл.

Супутнє застосування потужних інгібіторів ферментів системи цитохрому Р-450 3А 4 (CYP3A4), таких як кетоконазол, ітраконазол, індинавір та ритонавір, спричиняє помітне підвищення рівня варденафілу в плазмі. При застосуванні препарату у комбінації з еритроміцином або кларитроміцином, кетоконазолом чи ітраконазолом не слід перевищувати дозу, що становить 5 мг.

Варденафіл не слід приймати з дозами кетоконазолу та ітраконазолу, що перевищують 200 мг. Супутнє застосування препарату з індинавіром та ритонавіром, які є потужними інгібіторами CYP3A4, протипоказане.  

Оскільки препарат Левітра не застосовували пацієнти зі схильністю до кровотеч і хворі з пептичною виразкою шлунка або дванадцяти палої кишки, призначати препарат таким особам можна лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

У людей варденафіл не впливає на час кровотечі при окремому застосуванні чи в комбінації з ацетил саліциловою кислотою.  

Результати досліджень in vitro з людськими тромбоцитами вказують на те, що варденафіл не інгібував агрегацію тромбоцитів, індуковану низкою агоністів тромбоцитів. При застосуванні супертерапевтичних концентрацій варденафілу спостерігалось незначне залежне від концентрацій зростання антиагрегаційного ефекту донора оксиду азоту натрію нітропрусиду.

Комбінація гепарину та варденафілу не впливала на час кровотечі у щурів, проте ця взаємодія не вивчалась у людей.    

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Не встановлено.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Інгібітори CYP (ферментів системи цитохрому):

варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А 4 цитохрому Р 450 та частково ізоформами CYP3А 5 та CYP2С.

Зважаючи на це, інгібітори цих ферментів можуть знижувати кліренс варденафілу.

Циметидин (400 мг двічі на добу), неспецифічний інгібітор цитохрому Р 450, не впливає на AUC та C_макс варденафілу при супутньому застосуванні варденафілу (20 мг) у здорових добровольців.

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), інгібітор CYP3А 5, спричиняв 4-кратне (300%) зростання AUC варденафілу та 3-кратне (200%) зростання C_макс варденафілу при супутньому застосуванні варденафілу (5 мг) у здорових добровольців.

Кетоконазол (200 мг), що є потужним інгібітором CYP3А 4, спричиняв 10-кратне (900%) зростання AUC варденафілу та 4-кратне (300%) зростання C_макс варденафілу при супутньому застосуванні варденафілу (5 мг) у здорових добровольців.

Супутнє застосування варденафілу (10 мг) з інгібітором ВІЛ протеази індинавіром (800 мг тричі на добу) призводило до 16-кратного (1500%) зростання AUC варденафілу та 7-кратного (600%) зростання C_макс варденафілу. Через добу після супутнього введення плазмові рівні варденафілу становили приблизно 4% максимального плазмового рівня варденафілу (C_макс).

Ритонавір (600 мг двічі на добу) призводило до 13-кратного зростання C_макс варденафілу та 49-кратного (600%) зростання AUC_0-24 варденафілу при супутньому застосуванні варденафілу (5 мг). Взаємодія є наслідком блокування печінкового метаболізму препарату Левітра ритонавіром, потужним інгібітором CYP3А 4, який також інгібує CYP2С 9. Ритонавір значно подовжує період напів виведення варденафілу до 25,7 годин.

Супутнє використання потужних інгібіторів ферментів системи цитохрому Р-450 3А 4 (CYP3A4), таких як кетоконазол, ітраконазол, індинавір та ритонавір, спричиняє помітне підвищення рівня варденафілу в плазмі. При застосуванні препарату у комбінації з еритроміцином або кларитроміцином, кетоконазолом чи ітраконазолом не слід перевищувати дозу, що становить 5 мг.

Варденафіл не слід приймати з дозами кетоконазолу та ітраконазолу, що перевищують 200 мг. Супутнє застосування препарату з індинавіром та ритонавіром, які є потужними інгібіторами CYP3A4, протипоказане.  

Нітрати, донори оксиду азоту:

у дослідженні за участю 18 здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалось жодного посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину, що застосовувався сублінгвально (0,4 мг), при прийманні варденафілу (10 мг) у різні інтервали часу (від 24 год до 1 год) до застосування дози нітрогліцерину.

У здорових добровольців середнього віку гіпотензивний ефект нітратів, що застосовувалися сублінгвально (0,4 мг) через 1 та 4 год після приймання варденафілу посилювався при застосуванні 20 мг варденафілу. Ці ефекти не спостерігались при прийманні варденафілу (20 мг) на добу до застосування нітрогліцерину.

Однак, інформація щодо потенційних гіпотензивних ефектів варденафілу при застосуванні у комбінації з нітратами у пацієнтів відсутня, і, зважаючи на це, їх одночасне застосування протипоказане.  

Альфа-блокатори:

Оскільки моно терапія альфа-блокаторами може зумовити виражене зниження артеріального тиску, особливо постуральну гіпотензію та зомління, були проведені дослідження їхньої взаємодії з варденафілом.

Результати фармакокінетичних досліджень фази ІІІ не вказують на значний ефект ацетил саліцилової кислоти, інгібітори АПФ, бета-блокатори, слабкі інгібітори CYP3А 4, діуретики та препарати для лікування діабету (сульфонілсечовини та метформін) на фармакокінетику варденафілу.

Інші лікарські засоби:

варденафіл (20 мг) при супутньому застосуванні з глібенкламідом (3,5 мг) не впливає на відносну біодоступність глібенкламіду (відсутність ефекту на AUC та C_макс глібенкламіду). Немає доказів того, що фармакокінетика варденафілу змінювалася під впливом глібенкламіду.

Жодної фармакокінетичної та фармакодинамічної (протромбі новий час та фактор зсідання ІІ, VII та X) не спостерігалось при супутньому застосуванні варфарину (25 мг) та варденафілу (20 мг). Фармакокінетика варденафілу змінювалася під впливом супутнього застосування варфарину.

Жодної відповідної фармакокінетичної взаємодії при супутньому застосуванні варденафілу (20 мг) з ніфедипіном (30 або 60 мг) не спостерігалось. Комбінована терапія варденафілом та ніфедипіном не призводила до фармакодинамічної взаємодії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає у розслабленні гладких м’язів кавернозних тіл та артеріол. Під час сексуальної стимуляції із нервових закінчень кавернозних тіл виділяється оксид азоту (NO), який активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмоно фосфату (цГМФ). Внаслідок цього відбувається розслаблення гладких м’язів кавернозних тіл, що сприяє збільшенню плину крові до статевого члена. Фактичний рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази з одного боку та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ) з іншого.

Найважливішою ФДЕ в кавернозному тілі людини є цГМФ специфічна фосфодіестераза 5 типу (ФДЕ 5).

Варденафіл блокує специфічну фосфодіестеразу 5 типу (ФДЕ 5), під впливом якої відбувається розщеплення цГМФ. Це приводить до підсилення дії ендогенного NO в кавернозних тілах при сексуальному збудженні.

Таким чином Левітра відновлює порушену еректильну функцію (здатність) та забезпечує природну реакцію на сексуальну стимуляцію.

Фармакокінетика.

Варденафіл швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Концентрація препарату в плазмі крові після перорального прийому натще досягає максимального значення протягом 30 - 120 хв  (у середньому - через 60 хв). Абсолютна біодоступність становить приблизно 15 %. При прийомі варденафілу разом з жирною їжею швидкість всмоктування знижується - період досягнення максимальної концентрації (T_max) збільшується до 60 хв, максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) знижується в середньому на 20%, проте без суттєвих змін площі від кривої “концентрація - час” (AUC). При прийомі варденафілу з нормальною їжею, яка містить не більше 30 % жирів, фармакокінетичні параметри препарату не змінюються.

Варденафіл та його основний метаболіт (М 1) приблизно на 95 % зв'язуються з білками плазми крові, причому цей процес є оборотним і не залежить від концентрації препарату. У спермі здорових чоловіків через 90 хв після прийому варденафілу визначається не більше 0,00012 % отриманої дози.

Варденафіл метаболізується переважно під впливом печінкових ферментів CYP3A4 (основний шлях), CYP3A5 та CYP2C9 (неосновний шлях). Загальний кліренс препарату дорівнює 56 л/год. Після прийому внутрішньо варденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (91 – 95 % введеної дози), меншою мірою із сечею (2 – 6 % дози). Середній період напів виведення варденафілу становить 4 - 5 год, основного метаболіту М 1 – приблизно 4 год.

У здорових чоловіків віком 65 років і старше при порівнянні з особами молодшого віку (до 45 років) відмічалося збільшення AUC у середньому на 52 %, проте значного зниження печінкового кліренсу варденафілу не спостерігалось. Аналіз клінічних даних щодо безпеки варденафілу показав, що вік пацієнтів не впливає на частоту негативних побічних ефектів препарату.

В осіб з легкою, помірною і тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну відповідно 55 - 80 мл/хв, 30 – 50 мл/хв і <30 мл/хв) фармакокінетика варденафілу практично не змінювалася.

У пацієнтів з незначними та помірними порушеннями функції печінки кліренс варденафілу знижується, а показники AUC i Cmax збільшуються пропорційно ступеню порушення печінкової функції.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивост:

круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою жовто-гарячого кольору, з тисненими написами “5”, “10” або “20” з одного боку та фірменим логотипом “BAYER” – з іншого.

Термін придатності.

3 роки. Не можна застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей сухому місці, при температурі не вище 30°C.

Упаковка.   По 1 таблетці 5 мг, по 1 та по 4 таблетки 10 мг і 20 мг у блістерах.

Категорія відпустку.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ; Байєр Хелскер АГ.

Місцезнаходження.

D-51368, Леверкузен, Німеччина.

ЛЕВИТРА

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. дисперг. 10 мг блистер, № 1, № 4

№ UA/0226/02/01 от 12.04.2011 до 12.04.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Физиологический механизм эрекции полового члена заключается в расслаблении гладких мышц кавернозных тел и артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний кавернозных тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, который вызывает повышение содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Вследствие этого происходит расслабление гладких мышц кавернозных тел, что способствует увеличению притока крови к половому члену. Фактический уровень цГМФ регулируется скоростью синтеза с помощью гуанилатциклазы с одной стороны и скоростью расщепления с помощью цГМФ гидролизующих фосфодиэстераз (ФДЭ) — с другой.
Важнейшей ФДЭ в кавернозном теле человека является специфическая ФДЭ 5-го типа (ФДЭ-5).
Ингибирование ФДЭ-5 варденафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, что приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в кавернозное тело.
Таким образом, варденафил усиливает естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.
Исследования на очищенных ферментных препаратах показали, что варденафил является выраженным активным и селективным ингибитором ФДЭ-5, где IC50 для ФДЭ-5 человека составляет 0,7 нМ.
Ингибиторный эффект варденафила является более выраженным в отношении ФДЭ-5, чем к другим известным ФДЭ (>15 раз по отношению к ФДЭ-6, >130 раз по отношению к ФДЭ-1, >300 раз по отношению к ФДЭ-11, и >1000 раз по отношению к ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9 и 10). In vitro варденафил вызывает повышение цГМФ в выделенных человеческих кавернозных телах вследствие расслабления мышц.
У кроликов варденафил вызывает эрекцию полового члена, которая зависит от эндогенного синтеза оксида азота и усиливается донаторами оксида азота.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные не указывают на особый риск для людей на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при применении повторных доз, генотоскичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности.
Фармакокинетика. Медиана времени до достижения C_max у пациентов, получавших препарат Левитра ОДТ натощак, колебалась от 45 до 90 мин. После приема пациентом таблеток Левитра ОДТ по 10 мг, средняя AUC варденафила увеличивалась на 21–29%, а средняя C_max была на 8–19% ниже по сравнению с таблетками варденафила, покрытыми оболочкой, по 10 мг. Пища с высоким содержанием жиров не влияет на AUC и T_max варденафила, но снижает C_max варденафила на 35%. Основываясь на этих результатах, таблетки Левитра ОДТ по 10 мг применяются независимо от приема пищи. Если таблетки Левитра ОДТ применяют без воды, AUC снижается на 29%, а среднее T_max сокращается на 60 мин, в то время как C_max остается неизмененной. Таблетки Левитра ОДТ принимают без воды.
Исследования биоэквивалентности показали, что таблетки Левитра ОДТ по 10 мг не являются биоэквивалентными таблеткам Левитра, покрытыми оболочкой, в дозе 10 мг, поэтому диспергируемые таблетки не следует применять как эквивалент таблеткам, покрытым оболочкой.
Т_½ варденафила у пациентов, получавших таблетки Левитра ОДТ, составлял 4–6 ч. Т_½ метаболита M1, как и основного вещества, составляет 3–5 ч.
Общий клиренс равен 56 л/ч. После приема внутрь варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (91–95% дозы), в меньшей степени — с мочой (2–6% дозы).
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): печеночный клиренс варденафила у здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) снижен по сравнению с лицами более молодого возраста (45 лет и моложе). В среднем, у мужчин пожилого возраста, принимавших варденафил, AUC была на 52% выше, чем у молодых мужчин, принимавших участие в клинических исследованиях.
AUC и C_max варденафила у пациентов пожилого возраста, принимавших Левитру ОДТ, увеличивались с 31 до 39% и с 16 до 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте до 45 лет. Как и у пациентов в возрасте до 45 лет, так и у лиц старше 65 лет, принимавших препарат 1 раз в сутки в течение 10 дней, не отмечалось кумуляции варденафила в плазме крови.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях не выявлено различий в эффективности и безопасности между применением у пациентов пожилого возраста и у более молодых пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина >50–80 мл/мин) и средней (клиренс креатинина >30–50 мл/мин) степени, фармакокинетика варденафила была подобна таковой в контролируемой группе с нормальной функцией почек.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) значение AUC увеличивалось на 21%, а средняя C_max уменьшалась на 23% по сравнению со здоровыми добровольцами. Не было выявлено статистически достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрациями варденафила в плазме крови (AUC и C_max).
У пациентов, находящихся на диализе, фармакокинетика варденафила не изучали.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс креатинина был снижен в зависимости от степени печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC и C_max варденафила увеличивались в 1,2 раза (AUC на 17% и C_max на 22%) по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC варденафила увеличилась в 2,6 раза (160%), а C_max — в 2,3 раза (130%) по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетику варденафила не изучали.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при эректильной дисфункции (несостоятельность достичь или поддерживать эрекцию, необходимую для совершения полового акта).

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат Левитра ОДТ применяют внутрь независимо от приема пищи.
Таблетку следует положить на язык и держать до полного растворения. Таблетку следует принимать сразу после ее извлечения из блистера.
Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Таблетку следует принять за 25–60 мин до начала сексуального контакта, но можно применить и за 4–5 ч до половой активности. Максимальная частота приема — 1 раз в сутки.
Для достижения желаемого эффекта при применении препарата Левитра ОДТ необходима адекватная сексуальная стимуляция.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) нет необходимости в коррекции дозы.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) препарат применять не следует.
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетику варденафила не изучали.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина >50–80 мл/мин), средней (клиренс креатинина >30–50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) степени не требуется коррекции дозы.
У пациентов, находящихся на диализе, фармакокинетику варденафила не изучали.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• индивидуальная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• одновременное применение нитратов или других донаторов NO (из-за влияния ингибирования ФДЭ-5 на путь NO/цГМФ, ингибиторы ФДЭ-5 могут усиливать гипотензивный эффект нитратов);
• одновременное применение варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеаз, такими как индинавир и ритонавир, поскольку они являются потенциальными ингибиторами СYР 3А4.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в плацебо-контролируемых клинических исследованиях при применении варденафила согласно рекомендациям были зарегистрированы следующие побочные реакции.
Побочные реакции, зарегистрированные у ≥1% пациентов, получавших 5 мг, 10 мг и 20 мг варденафила с большей частотой, чем в случае плацебо- во всех плацебо-контролируемых исследованиях.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших варденафил, во всех клинических исследованиях.

Постмаркетинговые данные.
Сообщалось, что инфаркт миокарда ассоциировался во времени с применением варденафила, однако невозможно определить, связано ли это непосредственно с варденафилом, или с сексуальной активностью, или с наличием сердечно-сосудистого заболевания у пациента, или комбинацией этих факторов.
Сообщалось об отдельных случаях передней ишемической невропатии зрительного нерва (ПИНЗН) (которая является причиной снижения зрения, вплоть до стойкой потери зрения), что может быть связано с применением ингибиторов ФДЭ-5, к которым относится и препарат Левитра ОДТ. Большинство пациентов относилось к группе риска развития ПИНЗН по ряду причин, включавших выраженный застой диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, АГ, сердечно-сосудистые заболевания, гиперлипидемию и курение. Однако не установлено, связаны ли эти отдельные случаи заболевания непосредственно с применением ингибиторов ФДЭ-5, васкулярными факторами риска или анатомическими аномалиями развития, комбинацией этих факторов, или вызваны другими факторами.
Сообщалось об отдельных случаях нарушения зрения, включая потерю зрения (временную или стойкую), что может быть связано с применением ингибиторов ФДЭ-5, к которым относится препарат Левитра ОДТ. Однако не установлено, связаны ли эти единичные случаи непосредственно с применением ингибиторов ФДЭ-5, сосудистыми факторами риска или другими факторами.
Сообщалось о внезапной глухоте или потере слуха у небольшого количества пациентов на основании постмаркетинговых или клинических исследований с применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая препарат Левитра. Невозможно определить, связаны ли эти случаи напрямую с применением препарата, или с основными факторами риска потери слуха, или с комбинацией этих факторов или другими факторами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

перед началом лечения при эректильной дисфункции врач должен проверить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку сексуальная активность связана с определенным кардиальным риском. Варденафил обладает свойствами вазодилататора, что может приводить к незначительному транзиторному снижению АД. Пациенты с обструкцией выводящего отдела левого желудочка, например со стенозом аорты и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть восприимчивыми к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.
У мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность по состоянию сердечно-сосудистой системы, обычно не следует применять средства для лечения при эректильной дисфункции.
В исследованиях о влиянии варденафила на интервал Q–T у 59 здоровых мужчин-добровольцев терапевтические (10 мг) и субтерапевтические (80 мг) дозы препарата Левитра предопределяли удлинение интервала Q–T. Результаты постмаркетингового исследования, которые оценивали влияние комбинации варденафила с другим препаратом, оказывающим равноценное действие на интервал Q–T, продемонстрировали совокупный эффект на интервал Q–T комбинации препаратов по сравнению с их отдельным применением. Это следует учитывать при решении вопроса о назначении варденафила пациентам с пролонгацией интервала Q–T в анамнезе или пациентам, принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал Q–T. У пациентов с врожденным пролонгированным интервалом Q–T и пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или III (амиодарон, соталол), не рекомендуется применять препарат Левитра ОДТ.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, с осторожностью назначают больным с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони, а также пациентам с заболеваниями, способствующими развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность варденафила в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не установлены, поэтому подобные комбинации применять не рекомендуется.
Из-за отсутствия сведений о безопасности препарата Левитра ОДТ для следующих групп пациентов назначать препарат не рекомендуется: больным с тяжелыми нарушениями функции печени, при заболеваниях почек в терминальной стадии (когда необходим гемодиализ), при выраженной артериальной гипотензии (систолическое АД в покое <90 мм рт. ст.), при нестабильной стенокардии, после перенесенного инсульта или инфаркта миокарда (в течение последних 6 мес), а также при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки глаза (пигментный ретинит). В случае внезапной потери зрения пациенты должны прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу.
Из-за вазодилататорного эффекта блокаторов α-адренорецепторов и варденафила их одновременный прием может вызвать у некоторых пациентов симптоматическую гипотензию. Сопутствующее лечение следует начинать только в случае, если состояние пациента, получающего терапию блокаторами α-адренорецепторов, стабильное. С тамсулозином варденафил можно применять в любое время. В случае применения других блокаторов α-адренорецепторов с одновременным назначением варденафила следует рассмотреть вопрос о разном времени приема препаратов. У тех пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу варденафила, терапию блокаторами α-адренорецепторов следует начинать с низкой дозы. Постепенное повышение дозы блокаторов α-адренорецепторов может ассоциироваться с дополнительным снижением АД у пациентов, принимающих ингибитор ФДЭ-5, в том числе варденафил.
Сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP 3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, индинавир и ритонавир, вызывает заметное повышение уровня варденафила в плазме крови.
Варденафил не следует принимать с кетоконазолом и итраконазолом, дозы которых превышают 200 мг. Одновременное применение препарата с индинавиром и ритонавиром, которые являются мощными ингибиторами CYP 3A4, противопоказано.
Поскольку препарат Левитра ОДТ не применяли у пациентов со склонностью к кровотечениям и больных с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, назначать препарат таким лицам можно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Варденафил не влияет на время кровотечения при отдельном применении или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Комбинация гепарина и варденафила не влияла на время кровотечения у крыс, однако это взаимодействие не изучали у людей.
Левитра ОДТ содержит аспартам, источник фенилаланина, который может оказать негативное влияние на пациентов с фенилкетонурией.
Левитра ОДТ содержит сорбит. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы не рекомендуется применять препарат Левитра ОД.
Период беременности и кормления грудью
Препарат не применяют у женщин.
Дети
Варденафил не показан для применения у детей в возрасте до 16 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами
Не установлено.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Ингибиторы CYP (ферментов системы цитохрома)
Варденафил метаболизируется преимущественно печеночными ферментами изоформы 3A4 цитохрома P450 и частично — изоформами CYP 3А5 и CYP2C.
Ввиду этого, ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафила.
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки), неспецифический ингибитор цитохрома Р450, не влияет на AUC и C_max варденафила при одновременном применении таблеток варденафила в дозе 20 мг у здоровых добровольцев.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), ингибитор CYP 3А5, вызывал 4-кратный (300%) рост AUC варденафила и 3-кратный (200%) рост C_max варденафила при одновременном применении варденафила (5 мг) у здоровых добровольцев.
Кетоконазол (200 мг), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4, вызывал 10-кратный (900%) рост AUC варденафила и 4-кратное (300%) повышение C_max варденафила при одновременном применении варденафила (5 мг) у здоровых добровольцев.
Сопутствующее применение варденафила (10 мг) с ингибитором ВИЧ-протеазы индинавиром (800 мг 3 раза в сутки) приводило к 16-кратному (1500%) рост AUC варденафила и 7-кратному (600%) — C_max варденафила. Через сутки после одновременного введения плазменные уровни варденафила составляли около 4% максимального плазменного уровня варденафила (C_max).
Ритонавир (600 мг 2 раза в сутки) приводил к 13-кратному повышению C_max варденафила и 49-кратному (600%) — AUC_0–24 варденафила при одновременном применении с варденафилом в дозе 5 мг. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма препарата Левитра ритонавиром, мощным ингибитором CYP 3A4, который также ингибирует CYP 2C9. Ритонавир значительно удлиняет Т_½ варденафила до 25,7 ч.
Никорандил является гибридом модулятора калиевых каналов и нитрата. Из-за нитратного компонента существует вероятность его серьезного взаимодействия с варденафилом.
Нитраты, донаторы оксида азота
В исследовании с участием 18 здоровых добровольцев мужского пола не выявлено никакого усиления гипотензивного эффекта нитроглицерина, который применялся сублингвально (0,4 мг), при приеме варденафила (10 мг) в разные интервалы времени (от 24 ч до 1 ч) до применения дозы нитроглицерина.
У здоровых добровольцев среднего возраста гипотензивный эффект нитратов, применявшихся сублингвально (0,4 мг), через 1 и 4 ч после приема 20 мг варденафила усиливался. Эти эффекты не отмечали при приеме варденафила (20 мг) в сутки до применения нитроглицерина.
Однако информация о потенциальных гипотензивных эффектах варденафила при применении в комбинации с нитратами у пациентов отсутствует, поэтому их одновременное применение противопоказано.
Другие лекарственные средства
Никакого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия (протромбиновое время и факторы свертывания II, VII и X) не выявлено при одновременном применении варфарина (25 мг) и варденафила (20 мг). Фармакокинетика варденафила изменялась под влиянием сопутствующего применения варфарина.
Никакого соответствующего фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении варденафила (20 мг) с нифедипином (30 или 60 мг) не отмечено. Комбинированная терапия варденафилом и нифедипином не приводила к фармакодинамическому взаимодействию.
Блокаторы α–адренорецепторов.
Поскольку монотерапия блокаторами α-адренорецепторов может обусловить выраженное снижение АД, особенно постуральную гипотензию и обмороки, были проведены исследования их взаимодействия с варденафилом.
У пациентов, получающих терапию блокаторами α-адренорецепторов не нужно применять препарат Левитра ОДТ как начальную дозу. Варденафил можно применять в любое время с тамсулозином. При терапии другими блокаторами α-адренорецепторов и одновременном назначении препарата Левитра дозы этих лекарственных средств следует применять в разное время.
Нет никаких доказательств того, что фармакокинетика варденафила изменяется при одновременном применении дигоксина.
Разовые дозы Маалокса (антацид, магния гидроксид/алюминия гидроксид) не влияли на биодоступность AUC и С_max варденафила.
Результаты фармакокинетических исследований фазы III не указывают на значительный эффект ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов АПФ, блокаторов β-адренорецепторов, слабых ингибиторов CYP 3A4, диуретиков и препаратов для лечения сахарного диабета (сульфонилмочевины и метформина) на фармакокинетику варденафила.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в исследованиях с участием добровольцев, получавших однократную дозу препарата, варденафил применяли в дозах до 80 мг/сут. Даже высокие исследуемые дозы (80 мг/сут) переносились без тяжелых побочных эффектов. Это было подтверждено в исследовании с применением препарата Левитра в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед.
При применении 40 мг препарата 2 раза в сутки отмечали случаи выраженной боли в спине. Однако мышечной или неврологической токсичности установлено не было.
В случаях передозировки применяют, по необходимости, симптоматическую и поддерживающую терапию. Применение диализа не повышает клиренс варденафила, поскольку последний активно связывается с белками плазмы крови и практически не выводится с мочой.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.