Липодокс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛІПОДОКС

(LIPODOX)

Склад:

діюча речовина: 1 пляшка (флакон) містить доксорубіцину гідро хлориду 10 мг;

допоміжні речовини: лецитин-стандарт, лактоза.

Лікарська форма. Ліофілізований порошок для приготування розчину для внутрішньо венних ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.   Код АТС L01D B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Саркома м'яких тканин, остеогенна саркома, хвороба Ходжкіна, неходж кінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз, рак щитовидної залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак сечового міхура, дрібноклітинний бронхогенний рак легенів, нейробластома.

Ліподокс також застосовують для лікування множинної мієломи, раку ендометрія, раку шийки матки, пухлин Вільмса, пухлин голови та шиї, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку яєчка і раку печінки.

Ліподокс можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до доксорубіцину, хімічно споріднених речовин або до інших інгредієнтів препарату.

• Виражене пригнічення функції кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії).

• Гостра серцева недостатність (наявна або в анамнезі).

• Попереднє лікування доксорубіцином або даунорубіцином з введенням максимально допустимої кумулятивної дози.

• Не рекомендується повторювати курси лікування при наявності виразкового стоматиту (його розвитку може передувати відчуття печії у роті).

• Вагітність і період годування груддю.

• Доксорубіцин не можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування раку сечового міхура у пацієнтів зі стенозом уретри, якщо неможлива катетеризація.

• Доксорубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово у разі інвазивних пухлин, які проросли крізь стінку сечового міхура, а також при наявності інфекцій сечового тракту, запальних процесів у сечовому міхурі, гематурії.

• Не застосовується для лікування саркоми Капоші, спричиненої ВІЛ-інфекцією, яка контролюється місцевою терапією або системною терапією α-інтерфероном.

Спосіб застосування та дози.

Ліподокс слід вводити виключно внутрішньо венно. Внутрішньоміхуровий і внутрішньо артеріальний шляхи введення застосовуються лише за показаннями. Внутрішньоміхуровий шлях введення доцільний в лікуванні поверхневого раку сечового міхура і для профілактики рецидиву пухлини після транс уретральної резекції. Внутрішньо артеріальний шлях ведення також використовують для інтенсивного місцевого впливу з метою зменшення загальної інтоксикації. Перед застосуванням до пляшки (флакону) з препаратом додають не менше 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду і струшують протягом 2-3 хвилин до отримання рівномірної емульсії, потім додають решту розчину натрію хлориду. Дозу Ліподоксу встановлюють суворо індивідуально, залежно від характеру і фази захворювання, загального стану пацієнта і гемопоетичної функції.

Внутрішньо венне застосування. Загальна доза Ліподоксу на курс лікування може різнитися відповідно до його застосування у специфічному лікувальному режимі (наприклад, як моно терапія або поєднуючи з іншими цито токсичними засобами) і відповідно до показань. Ліподокс вводять шляхом внутрішньо венної інфузії з вільним потоком рідини (на 0,9 % розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози) протягом не раніше 3 хв. і не довше        10 хв., щоб мінімізувати ризик тромбозу або пери венозної екстравазації. Введення шляхом ін’єкції з нагнітанням не рекомендовано в зв’язку з ризиком екстравазації, яка може спостерігатися навіть за наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Стандартна стартова доза. При використанні як моно терапії для дорослих рекомендується використовувати курсову дозу 60 – 90 мг/м² поверхні тіла. Загальна стандартна стартова курсова доза може бути введена у вигляді разової дози або розподілятися на три щоденних введення, або вводиться за два рази в 1-й і 8-й день. За умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після депресії кісткового мозку і стоматиту) кожний наступний курс лікування може бути повторений кожні 3-4 тижні.

Ефективно також призначати Ліподокс тижневим курсом в 10-20 мг/м². Якщо Ліподокс призначають в комбінації з іншими цито токсичними препаратами з можливим потенціюванням їх токсичності, то рекомендована курсова доза Ліподоксу становить        30-60 мг/м².

Ад’ювантна терапія. У хворих на рак молочної залози з раннім ураженням аксилярних лімфатичних вузлів під час широкого рандомізованого дослідження, проведеного NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), застосовували комбіновану хіміотерапію АЦ (Доксорубіцину 60 мг/м² і циклофосфамід 600 мг/м²) з внутрішньо венним введенням препаратів в перший день кожного з чотирьох 21-денних циклів лікування.

Зміна дозування.

Порушення функції печінки. Рекомендується зменшувати дозу у пацієнтів з наступними показниками:

• рівень загального білірубіну від 1,2 до 3 мг/дл (від 20,53 до 51,31 мкмоль/л) –           ½ рекомендованої стартової дози;

• рівень загального білірубіну понад 3 мг/дл (понад 51,31 мкмоль/л) –                           ¼ рекомендованої стартової дози.

Ліподокс не слід призначати хворим з важким порушенням функції печінки.

Інше. Рекомендується призначати препарат в нижчих дозах або з більшими між курсовими інтервалами для хворих, які важко перенесли попередні курси лікування, дітям, літнім пацієнтам, хворим з ожирінням, хворим з неопластичною інфільтрацією кісткового мозку.

Внутрішньо міхурові інстиляції. Ліподокс може застосовуватися для внутрішньоміхурового введення для лікування поверхневого раку сечового міхура або з метою профілактики чи зменшення ймовірності рецидиву раку після транс уретральної резекції. Рекомендується проводити інстиляції 30-50 мг препарату, розчиненого в 25-50 мл фізіологічного розчину. Якщо виникають місцеві прояви токсичності (хімічний цистит), вказану дозу слід розчиняти в 50-100 мл фізіологічного розчину. Інстиляції можуть проводитися з тижневим або місячним інтервалом.

Для інстиляції розчин Ліподоксу вводять в сечовий міхур через катетер на 1-2 год. Під час інстиляції пацієнту слід змінювати положення тіла, щоб уся слизова сечового міхура контактувала з розчином. З метою уникнення небажаного розведення розчину препарату сечею, слід попередити пацієнта про те, що небажано вживати будь-які напої протягом      12 год. до початку проведення інстиляції. Після закінчення інстиляції пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур.

Внутрішньо артеріальне введення. Ліподокс можна також вводити внутрішньоартеріально з метою посилення локального впливу і зменшення системної токсичності у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою. Оскільки ця техніка введення є потенційно небезпечною і може призвести до обширного некрозу перфузованої тканини, то внутрішньо артеріальне введення препарату повинно здійснюватися лише добре підготованим для цієї методики введення спеціалістом. Інфузія може здійснюватися в загальну печінкову артерію в дозі    30-150 мг/м² з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців, при цьому вищі дози застосовують при одночасному екстракорпоральному видаленні препарату. Нижчі дози застосовують при введенні Ліподоксу   разом з йодованою рослинною олією.

Побічні реакції.

Дозолімітую чими токсичними ефектами є пригнічення функції кісткового мозку і кардіо токсичність. Доксорубіцин може потенціювати побічні ефекти променевої терапії та інших хіміотерапевтичних препаратів (стрептозоцину, метотрексату, циклофосфаміду).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку серцевої системи

Дуже поширені: кардіоміопатія, серцева недостатність; симптоми кардіотоксичності, зокрема аритмія, можуть з'являтися одразу ж після введення препарату; зміни ЕКГ (зокрема ознаки блокади серця, сплощення зубця T і депресія сегменту ST) можуть спостерігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину; можливі перикардит і міокардит, артеріальна гіпертензія, задишка, вазодилатація, зменшення фракції викиду.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: пригнічення функції кісткового мозку (можливі транзиторна лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія, гіпохромна анемія, тромбоцит опенія, пропасниця, підвищений ризик розвитку інфекцій). Кількість формених елементів крові знижується до мінімуму через 10-14 діб після введення препарату.

З боку органа зору

Рідко поширені: кон'юнктивіт, посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння

Поодинокі: токсичне ураження легенів (з такими проявами, як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, об літеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується, бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю, синдром, що нагадує постпульмонектомічний, інтерстиціальний пневмоніт, променевий пневмоніт, емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторного тракту.

З боку травного тракту

Дуже поширені: через 5-10 діб після введення доксорубіцину можуть спостерігатися нудота, блювання, запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, проктит), діарея, біль у животі, анорексія, запор, диспепсія, біль у роті, кандидоз слизової оболонки рота, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт. Ураження шлунково-кишкового тракту може спричинити утворення виразок, кровотечі, некроз і перфорацію кишечнику.

Першою ознакою розвитку запалення слизових оболонок зазвичай є відчуття печіння у роті та горлі через 5-10 діб після введення доксорубіцину. У подальшому можуть утворюватися виразки з ризиком розвитку вторинної інфекції. Також можливе запалення слизових оболонок піхви, прямої кишки та стравоходу.

З боку нирок та сечовидільної системи

Поширені: при внутрішньоміхуровому застосуванні доксорубіцину можливі такі побічні ефекти, як гематурія, подразнення сечового міхура та уретри, біль при сечовипусканні, поліурія. Зазвичай ці реакції помірної тяжкості та нетривалі. При внутрішньоміхуровому застосуванні також інколи розвивається геморагічний цистит, що може спричинити зменшення місткості сечового міхура. Доксорубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір. Можливі інфекції сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені: оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів. Можливі гіперпігментація нігтьового ложа і шкірних складок, аномальна пігментація, знебарвлення шкіри, оніхоліз, сухість шкіри; долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), відкриті пошкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, лущення шкіри, везикулобульозний висип, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес, петехії. Доксорубіцин спричиняє сильне подразнення тканин, при екстравазації у місці введення можливі біль, подразнення, запалення, тромбофлебіт і навіть серйозні виразки та некроз тканин.

Непоширені:     реакції гіпер чутливості, зокрема шкірні реакції (висипання, еритема, свербіж, кропив'янка, ангіо невротичний набряк, пропасниця, анафілаксія), фото сенсибілізація. Доксорубіцин потенціює реакцію нормальних тканин на опромінення. У разі застосування доксорубіцину через деякий час після закінчення курсу променевої терапії також можлива пізня реакція (повернення симптомів радіаційного ураження).

З боку ендокринної системи

Поодинокі: порушення росту і ендокринні порушення у дітей пре пубертатного віку при інтенсивній хіміотерапії.

Розлади метаболізму

Дуже поширені: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Доброякісні і злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Непоширені:     у дітей можливий підвищений ризик розвитку в майбутньому вторинних неопластичних захворювань, особливо гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозів.

Рідко поширені: вторинний гострий мієлоїдний лейкоз (з перед лейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).

З боку судинної системи

Поодинокі: тромбофлебіт, кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: незначне транзиторне підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.

З боку репродуктивної системи

Аменорея, олігоспермія чи азоспермія.  

З боку нервової системи

Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривога, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції

Рідко поширені: астенія, відчуття втоми, слабкість, у разі занадто швидкого введення препарату можливий приплив крові до обличчя.

Інші ефекти

Біль у кістках, м'язово-скелетний біль, фолікуліт, біль у грудях,   судоми ніг, набряки, набряк ніг, носова кровотеча, біль у спині, нездужання, зниження маси тіла, кахексія, підвищення рівня креатині ну в сироватці крові, дегідратація.

Передозування.

При передозуванні спостерігаються ті ж симптоми, що і при терапевтичному застосуванні доксорубіцину, проте їх інтенсивність вища. Одноразове введення доксорубіцину в дозах 250  мг і 500  мг призводило до фатального кінця. Протягом 24 годин після передозування може розвинутися гостра дегенерація міокарда. Можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку зі зниженням кількості формених елементів крові до мінімуму через       10-15 діб після введення доксорубіцину. Серцева недостатність може розвинутися протягом 6 місяців після передозування.

У разі передозування необхідно якнайскоріше розпочати симптоматичне лікування, зокрема призначити серцеві глікозиди та діуретики.

Оскільки внаслідок тяжкої мієло- та імуносупресії можуть розвиватися кровотечі та інфекції, слід вживати відповідні заходи. У таких випадках можуть бути необхідними переливання крові та ізоляція хворих у стерильних лікарняних боксах.

Гемодіаліз у разі передозування неефективний, оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю і через кишечник.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Протипоказано застосування препарату в період вагітності та під час годування груддю.

Діти.

Препарат застосовують за показаннями дітям.

Дітям доксорубіцин призначають у нижчих дозах через підвищений ризик кардіотоксичних ефектів (особливо відстрочених). З цієї ж причини рекомендується проводити регулярні кардіологічні обстеження пацієнтів після закінчення терапії доксорубіцином.

Внаслідок пригнічення функції кісткового мозку кількість формених елементів крові у дітей знижується до мінімуму через 10-14 діб після початку лікування, проте потім гематологічні показники зазвичай швидко нормалізуються завдяки великим резервам кісткового мозку в дітей порівняно з дорослими.

Особливі заходи безпеки.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил роботи з цито токсичними речовинами.

Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи:

• Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом.

• Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

• При маніпуляціях з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

• Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій і введенні препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі випадкового потрапляння розчину доксорубіцину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

При розбризкуванні або розливанні розчину доксорубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Всі матеріали, які використовувалися під час прибирання, необхідно знищувати так само, як це зазначено вище.

Особливості застосування.

Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування доксорубіцином.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньо венного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів, як негайне охолодження і часті аплікації диметилсульфоксиду. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіо токсичність

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 450-550  мг/м² поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає.

Ознаками кардіотоксичної дії доксорубіцину можуть бути тахікардія, зміни ЕКГ або серцева недостатність, яка може розвиватися раптово як під час лікування доксорубіцином, так і через кілька місяців або навіть років після закінченні терапії без появи будь-яких попередніх змін ЕКГ. Ризик розвитку серцевої недостатності у онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, літніх пацієнтів (віком старше 70 років) і дітей (молодше 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть виявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240  мг/м² поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіо токсичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньо венно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ, як зменшення амплітуди комплексу QRS і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими, як недавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад, циклофосфамід.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролю вати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ, як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегменту ST або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування доксорубіцином і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100  мг/м² поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більше ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними вихідними показниками (ФВЛШ ≥ 50 %) вважається ознаками розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів.

Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцит опенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм³. При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Внаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом) у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння або без неї, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролю вати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м² поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланін амінотрансфер ази, аспартатамінотрансфер ази, лужної фосфатази і білірубіну).

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Доксорубіцин чинить помірний негативний вплив на здатність керувати авто транспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати авто транспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

При застосуванні доксорубіцину після або у поєднанні з іншими кардіо токсичними або протипухлинними (особливо мієло токсичними) препаратами необхідна обережність.

Максимальна концентрація доксорубіцину в плазмі крові, термінальний період напів виведення і об'єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.

Доксорубіцин може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом.

Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, метотрексату) токсичність доксорубіцину потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і доксорубіцином концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р 450 (наприклад, циметидин і ранитидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів системи цитохрому Р 450 можуть стимулювати метаболізм доксорубіцину з можливим зниженням ефективності терапії.

Доксорубіцин потенціює дію опромінення і може, навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії, спричиняти тяжкі симптоми в опроміненій ділянці.

При комбінованій терапії доцетакселом і доксорубіцином вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії доксорубіцином і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквидаром токсичні ефекти можуть посилюватися.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Препарат спричиняє високу протипухлинну та проти лейкозну дію. Механізм протипухлинної дії ґрунтується на інтеркаляції клітинної ДНК і впливові на мембрану клітин. Ліподокс високоактивний відносно великої кількості пухлин різної локалізації та лейкозів. Він має меншу кардіо токсичність, мієло- та імуносупресивну дію, ніж вільний доксорубіцин, і чинить пролонговану дію за рахунок повільного вивільнення доксорубіцину з ліпосом.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення протягом 24 годин препарат повільно виводиться з крові, концентруючись у печінці, нирках, селезінці, легенях і міокарді. Кількість препарату в міокарді менша, ніж вільного доксорубіцину, чим і зумовлена його нижча кардіо токсичність. Підлягає метаболізму в печінці з утворенням адріаміцинолу та залишків аглікону. Екскреція нирками незначна – протягом 5 днів із сечею виводиться 5 % введеної дози, з калом – 20-50 %. При печінкових розладах виведення сповільнюється. Препарат забезпечує повільне вивільнення доксорубіцину з ліпосом, повільний розподіл його з крові в тканини і органи, внаслідок чого знижується токсичність доксорубіцину.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: аморфна маса червоного кольору.

Несумісність.

Ліподокс не можна вводити з одного шприца разом з гепарином і 5-фтор урацилом.

Слід уникати контакту з лужними розчинами, щоб уникати гідролізу доксорубіцину. Несумісний з еуфіліном, цефалотином, дексаметазоном і гідрокортизоном.

Термін придатності. 1 рік.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі від мінус 20 °С до 0 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 960 мг (10 мг доксорубицину гідро хлориду) порошку у пляшках або у флаконах  №1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Харківське підприємство по виробництву імунобіологічних та лікарських препаратів       ЗАТ «Біолік».

Місцезнаходження.

61070, Україна, м. Харків, Помірки.

Липодокс (Lipodox)

Общая характеристика

Основные физико-химические свойства: аморфная масса красного цвета;

Состав. бутылка включает доксорубицина гидрохлорида 0, 01 г;

другие составляющие: лецитина-стандарт, лактоза.

Форма выпуска лекарства. Лиофилизованный порошок для приготовления раствора для внутривенных инъекций.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины и сродственные части Код АТС L01D B01.

Действие лекарства.

Фармакодинамика. Препарат проявляет высокую противоопухолевое и противолейкозное действие. Механизм противоопухолевого действия основано на интеркаляции клеточной ДНК и влиятельные на мембрану клеток. Липодокс высокоактивный относительно большого количества опухолей разной локализации и лейкозов. Он имеет меньшее кардиотоксичность, миело- и иммуносупрессивное действие, чем свободный доксорубицин, и проявляет пролонгированное действие за счет медленного высвобождения доксорубицина с липосом.

Фармакокинетика. После внутривенного введение в течение 24 часов препарат медленно исчезает с крови, концентрируясь в печени, почках, селезенке, лёгких и миокарде. Количество препарата в миокарде меньшая, чем свободной доксорубицина, чем и обусловлена его нижняя кардиотоксичность. Подвержен метаболизма в печени с образованием адриамицинола и остатков агликона. Экскреция почками незначительная – в течение 5 дней с мочой выводится 5 % введенной дозы, а с калом – 20-50 %. При печеночных расстройствах выведение замедляется. Препарат обеспечивает медленное высвобождение доксорубицина с липосом, замедленный распределение его с крови в ткани и органы, вследствие чего снижается токсичность доксорубицина.

Показания к применению. Саркомы мягких тканей и остеогенной саркоме, рак молочной железы, лёгких, щитовидной железы, мезотелиома, злокачественная тимома, рак пищевода, желудка, печени, желчных путей, поджелудочной железы, гепатоцелюлярный рак, рак почки, яичников, тела матки, шейки матки, опухоль Вильямса, саркома Юинга, нейробластома, эмбриональная рабдомиосаркома, рак предстательной железы, острый лейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжконская лимфома, особенно резистентных форм.

Способ использования и дозы. Липодокс вводят только внутривенно, капельно! Перед применением до бутылочки с препаратом добавляют не менее 10 мл изотонического раствора натрия хлорида и встряхивают в течение 2-3 минут до возникновения равномерной эмульсии, потом добавляют остаток раствора натрия хлорида. Дозу Липодокса устанавливают строго индивидуально, в зависимости от характера и фазы заболевания, возраста, общего состояния пациента и гемопоетичной функции.

Наиболее распространенной является схема, которая предусматривает внутривенное введение препарата в дозе 50-65 мг/м 2 поверхности тела с повторным введением через 21 сутки. В более невысоких дозах больным с недостаточными резервами костного мозга, обусловленными пожилым возрастом, предварительною терапией или непластичной инфильтрацией костного мозга, препарат назначают в дозах 40-50 мг/м2. Применяют также другие схемы: введения в дозе 20-30 мг/м 2 ежедневно в течение 3 дней каждые 3-4 недели или в дозе 30 мг/м 2 один раз в неделю курсами в течение 3-4 недель. Перерыв между курсами равна 3-4 неделям.

Побочное действие. Наиболее серьезныеми побочными эффектами Липодокса (как и доксорубицина), которые лимитируют его дозу, является кардиотоксичность и миелосупрессия. Однако степень проявлений указанных побочных эффектов менее выраженный, чем у свободной доксорубицина, что дает возможность всегда полностью выполнять схему лечения больного. Миелосупрессия обнаруживается, как правило, на 10-14-и день после введения Липодокса, и гематологические показатели возобновляются через 20-21-и день. В случае медленного возобновление уровня нейтрофилов дозу Липодокса следует снизить. Кроме того, при введении Липодокса может возникнуть алопеция (как правило, оборотная), возможны гиперчувствительность к препарату с аллергическими проявлениями, сосудистые нарушения в виде флебосклерозу, покраснение около вены при быстром введении. В случае экстравазации может наступить некроз окружающих тканей. При применении препарата возможны потеря аппетита, тошнота, рвота.

Противопоказания. Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, миокардит, острый инфаркт миокарда (выраженные нарушения сердечного ритма), острый гепатит, туберкулёз, язвенная болезнь желудка, билирубинемия, беременность, тяжелые нарушения функции печени и почек.

Передозировка. Острая передозировка Липодоксом обнаруживается в усилении токсических эффектов, таких как воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения. Больных с явным подавлением функции костного мозга госпитализуют, проводят терапию антибиотиками и переливания гранулоцитарной массы, а также симптоматическое лечение воспаление слизистых оболочек.

Особенности использования. Лечение необходимо проводить под гематологическим контролем. Липодокс следует назначать не раньше, как через 1 месяц после предыдущей химиотерапии другими противоопухолевыми средствами. Рекомендуется проводить контроль картины крови и ЭКГ перед лечением и перед каждым следующим курсом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. С Липодоксом совместим блеомицин, винбластин, винкристин, тиофосфамид, метотрексат, этопозид, преднизолон, 5-фторурацил и цисплатин.

Липодокс нельзя вводить в одном шприце с гепарином и 5-фторурацилом. Несовместим с эуфиллином, цефалотином, дексаметазоном и гидрокортизоном.

Условия и сроки хранения. Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 0 °С до минус 20 0С. Срок годности – 1 год.