Липримар - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛІПРИМАР^®

(LIPRIMAR)^®

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: atorvastatin; [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-β,δ-дигідрокси-5(1-метил)3-феніл-4-[(феніл аміно) карбоніл]-1Н-пірол-1гептинової кислоти кальцієва сіль (2:1) тригідрат;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору, еліпсоподібної форми, вкриті оболонкою, з тисненням “10”, “20”, “40” або “80” з одного боку та “РD155”, “PD 156”, “PD 157”, “PD 158” – з іншого, для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг – відповідно;

склад: 1 таблетка містить кальцію аторвастатину (три гідрату) у дозі, еквівалентній 10  мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг аторвастатину;

Допоміжні речовини (таблетки, вкриті оболонкою по 10, 20 і 40 мг): кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксим етилцелюлоза, полісорбат–80, гідроксипропіл целюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону, віск канделільський.

Допоміжні речовини (таблетки, вкриті оболонкою по 80 мг): кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксим етилцелюлоза, полісорбат–80, гідроксипропіл целюлоза, магнію стеарат, Опадрі YS-1-7040 білий, емульсія симетикону.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і три гліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КoA) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - прекурсор стеролів (в т. ч. – холестерину). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією (РГ), не спадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ) та аполіпопротеїну Б (апо Б). Аторвастатин також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛДНЩ) і три гліцеридів (ТГ) та дещо збільшує кількість холестерин-ліпопротеїну високої щільності (Х-ЛВЩ).

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що спричиняє   посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.

Аторвастатин зменшує синтез ЛНЩ і кількість частинок ЛНЩ. Він спричиняє   виражене і стійке підвищення активності ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛНЩ-часток, що циркулюють. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

Під час вивчення дозового ефекту аторвастатин (10 – 80 мг) зменшував рівень загального холестерину (30 – 46 %), Х-ЛНЩ (41 – 61 %), апо Б (34 – 50 %) і ТГ (14 – 33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, не спадковою формою гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулін незалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертри гліцеридемією аторвастатин зменшує рівень загального холестерину (ЗХ), Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, апо Б, ТГ, холестерин-ліпопротеїн невисокої щільності та підвищує Х-ЛВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин зменшує рівень холестерин-ліпопротеїну середньої щільності (Х-ЛСЩ).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією Фредриксонівського типу ІІа та ІІб середній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуванні 10–80 мг препарату становив 5,1–8,7 % незалежно від дози. Крім того, відмічалося значуще дозозалежне зменшення співвідношень         ЗХ/Х-ЛВЩ і Х-ЛНЩ/Х-ЛВЩ.

Вплив аторвастатину у дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії та загальну смертність у хворих на нестабільну стенокардію чи інфаркт міокарда без зубця Q виявився значущим зниженням ризику ішемії міокарда та летальності, зменшенням ризику випадків ре госпіталізації з приводу стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин зменшував ризик розвитку ішемії та смерті обернено пропорційно концентрації Х-ЛНЩ. Аторвастатин зменшував ризик ішемії та смерті у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок віком як до 65, так і старше.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень.

Аторвастатин значно зменшував частоту фатальних серцево-судинних захворювань і не фатального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту фатального і не фатального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна смертність і летальність від серцево-судинних захворювань зменшувались незначно, але відмічалися сприятливі тенденції. Лікувальний ефект не залежав від статі, віку або початкового рівня Х-ЛНЩ.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці.

У хлопчиків та у постменархіальний період дівчаток (10–17 років) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією чи тяжкою гіперхолестеринемією аторвастатин у дозі    10–20 мг один раз на день суттєво знижував рівень загального холестерину, Х-ЛНЩ, три гліцеридів та апо Б в плазмі. При цьому не було виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків або на тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективність застосування дози вище 20 мг для лікування   дітей не вивчались. Вплив довго тривалої ефективності терапії аторв астатином у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлений.

Повторні інсульти.

У   пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або ТІА (транзиторну ішемічну атаку) аторвастатин у дозі 80 мг зменшував ризик фатальних та не фатальних інсультів на 15 %, значно зменшував частоту виникнення серцево-судинних захворювань, ризик «великих коронарних подій», процедур реваскуляризації.

Аторвастатин у тому ж дозуванні зменшував кількість випадків ішемічних інсультів та збільшував кількість випадків геморагічних інсультів. Аторвастатин не впливав на летальність від геморагічних інсультів. Було продемонстровано зменшення ризику серцево-судинних подій при терапії аторв астатином 80 мг у всіх групах пацієнтів, за виключенням хворих, які вже мали геморагічний інсульт або повторний геморагічний інсульт на початку терапії.   Аторвастатин в дозі 80 мг   зменшує кількість інсультів та зменшує кількість «коронарних подій».

Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень

Були проведені дослідження із застосуванням аторвастатину у дозі 10 мг та 80 мг для зменшення серцево-судинних ускладнень у 10001 пацієнта, що мали клініку серцево-судинних захворювань та досягнули рівня ЛНЩ < 130 мг/дл після закінчення 8-тижневого періоду застосування аторвастатину у дозі 10 мг. Пацієнти були рандомізовані на групи - ті, що застосовували   аторвастатин у дозі 10 мг на добу та ті, що застосовували 80 мг на добу в середньому протягом 4,9 років.

При лікуванні аторв астатином у дозі 80 мг на добу значимо знижувалася частота «великих коронарних подій» (434 випадки у групі, що застосовували аторвастатин 80 мг на добу у порівнянні з 548 випадками у групі, що застосовували аторвастатин 10мг на добу), з відносним зниженням ризику 22 %.

Не відзначено значимої відмінності у досліджуваних групах щодо загальної смертності. Частка пацієнтів, у яких смерть виникла внаслідок серцево-судинних захворювань, включаючи ішемічну хворобу серця та фатальний інфаркт міокарда була значно нижчою у групі пацієнтів, що застосовували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з тими, що приймали   його у дозі 10 мг. Відсоток пацієнтів у групі, які застосовували аторвастатин  80 мг і причина смерті яких не пов’язані з серцево-судинними захворюваннями, кількісно перевищував відповідний відсоток у групі пацієнтів, що застосовували   його у дозі 10 мг.

Фармакокінетика. Метаболізм. Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; концентрація його в плазмі досягає максимуму протягом 1–2 год. Всмоктуваність і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95–99 % у порівнянні з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА редуктази - близько 30 %. Низьку системну біодоступність пов’язують з пре системним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30 % для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше    98 % препарату зв’язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окислених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА–редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА‑ редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р 450 3А 4 для метаболізму аторвастатину, що може виявлятись у збільшенні концентрації аторвастатину в плазмі людини внаслідок сумісного застосування з еритроміцином, який є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р 450 3А 4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполуки, що в основному метаболізується цитохромом Р 450 3А 4, не дало значущого ефекту збільшення концентрації терфенадину в плазмі. Отже, малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р 450 3А 4. У тварин ортогідроксильні метаболіти піддаються подальшій глюкуронізації.

Виділення. Аторвастатин та його метаболіти виділяються, головним чином, із жовчю внаслідок печінкового та/або екстра печінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напів виведення аторвастатину у людини становить близько 14 год, але період напів виведення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 год. Менше 2 % від дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Особливості. Люди літнього віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у здорових літніх людей (старше 65 років) є вищим (приблизно 40 % для Сmax і 30 % – для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлено різниці ефективності лікування аторв астатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.

Діти. У дітей вивчення фармакокінетики не проводилося.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі у чоловіків (приблизно 20 % вище для Сmax і 10 % менше для AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Ниркова недостатність. Хвороби нирок не впливають на рівень концентрації препарату в плазмі чи на дію аторвастатину щодо ліпідів. Тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих із нирковою недостатністю.

Гемодіаліз. Дослідження, що проводилися, не охоплювали пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок; імовірно, гемодіаліз суттєво не змінює кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв’язується з білками плазми.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі помітно підвищується (Сmax приблизно в 16 разів, а АUС - в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (Чайлд-П’юдж Б).

Канцерогенез, мутагенез, шкідливий вплив на фертильність. У ході досліджень на тваринах аторвастатин не виявив канцерогенного ефекту.

Показання для застосування. Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, три гліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та не спадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем три гліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛПЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші не медикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, із наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у родинному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою

• зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і не фатального інфаркту міокарда;

• зменшення ризику виникнення інсульту;

• зменшення ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для

• зменшення ризику не фатального інфаркту міокарда;

• зменшення ризику фатального та не фатального інсульту;

• зменшення ризику процедур реваскуляризації;

• зменшення ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності

• зменшення ризику стенокардії.

Діти (10-17 років)

Ліпримар^® призначається як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 190 мг/дл (1,90 г/л) або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 160 мг/дл (1,6 г/л) та

• у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

• у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань (тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання НП серцево-судинні хвороби в молодому віці).

Спосіб застосування та дози. Перед початком терапії Ліпримаром^® слід визначити рівень гіперхолестеринемії на фоні відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням, і провести лікування інших захворювань. Під час лікування Ліпримаром^® пацієнтам слід дотримуватися стандартної анти холестеринової дієти. Препарат призначають у дозі 10–80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від приймання їжі. Стартова і підтримуюча доза може бути індивідуалізована відповідно до вихідного рівня Х-ЛНЩ, завдань терапії і її ефективності. Через 2–4 тижні від початку лікування та/або корекції дози Ліпримару^® слід визначити ліпідограму і відповідно до неї скоригувати дозу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. В більшості випадків достатньо призначити 10 мг один раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Позитивні зміни підтримуються шляхом тривалого застосування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. В більшості випадків у пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80  мг Ліпримару^® 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ понад 15 % (18–45 %).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10–17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Ліпримар^® у початковій дозі по 10 мг один раз на добу щоденно. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу щоденно (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза може бути індивідуалізована відповідно до завдань терапії, корекція дози може проводитися з інтервалом 4 тижні і більше.

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію Ліпримару^® чи зменшення рівня Х-ЛНЩ у плазмі. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими медичними препаратами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатина не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування»

- дія на скелетні м’язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» –Інгібітори переносника).

Побічна дія. Найчастіше (≥ 1 %) побічна дія Ліпримару^® була такою:

• психічні розлади: інсомнія;

• нервова система: головний біль;

• травний тракт: нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм;

• опорно-рухова система та сполучна тканина: міалгія;

• загальні прояви: астенія.

Окрім названих у клінічних дослідженнях відмічали такі побічні ефекти Ліпримару^®:

• обмін речовин і травлення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія;

• нервова система: периферична нейропатія, парестезія;

• травний тракт: панкреатит, блювання;

• гепатобіліарна система: гепатит, холестатична жовтуха;

• шкіра та підшкірна клітковина: алопеція, свербіж, висип;

• опорно-рухова система та сполучна тканина: міопатія, міозит, судоми м’язів;

• репродуктивна система: імпотенція.

Не всі з наведених проявів мали тісний причинний зв’язок із застосуванням Ліпримару^®.

Педіатричні пацієнти (10 – 17 років). У пацієнтів, які застосовували Ліпримар^®, відмічали побічні прояви, подібні до проявів у пацієнтів групи плацебо. Найбільш загальним побічним проявом, який спостерігався в обох групах, не беручи до уваги причинний зв’язок, були інфекції.

У пост маркетингових дослідженнях виникали такі побічні ефекти: кров і лімфатична система ‑ тромбоцит опенія; імунна система ‑ алергічні реакції (включаючи анафілаксію); травми, отруєння - розриви сухожилля; метаболізм ‑ збільшення ваги; нервова система ‑ гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія; органи слуху ‑ дзвін у вухах; шкіра і підшкірна клітковина ‑ синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозний висип, кропив’янка; опорно-рухова система і сполучна тканина ‑ рабдоміоліз, артралгія, біль у спині; загальні прояви ‑ біль у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, втомлюваність.

Протипоказання. Ліпримар^® протипоказаний у разі гіпер чутливості до будь-якого компонента препарату; активних захворювань печінки чи нез’ясованого персистуючого підвищення активності трансаміназ, що втричі перевищує норму; вагітним, жінкам, які годують груддю, або у випадку ймовірного зачаття дитини внаслідок недостатніх заходів запобігання вагітності. Ліпримар^® може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони категорично відкидають це протипоказання і добре поінформовані про можливий ризик для плода. Ефективність і безпека застосування Ліпримару^® для лікування дітей віком до 10 років не вивчалася. Тому застосування препарату для лікування пацієнтів цієї вікової групи не рекомендовано.

Передозування. Специфічного лікування при передозуванні Ліпримару^® не існує. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки Ліпримар^® зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не дає суттєвого зменшення концентрації препарату в плазмі.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Ліпримаром^® може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН). Функція печінки контролю валася на пре- і пост маркетингових стадіях дослідження застосування Ліпримару^® в дозах 10, 20, 40 і 80 мг. Персистуюче збільшення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН у 2 чи більше випадках) спостерігалося в 0,7 % пацієнтів, які отримували Ліпримар^® протягом цих досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при застосуванні 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно. Збільшення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтухою чи іншими клінічними проявами. Якщо дозу Ліпримару^® зменшували, робили перерву або припиняли лікування, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування меншими дозами Ліпримару^® без негативних наслідків.

Функція печінки повинна визначатися перед початком лікування і періодично контролю ватися протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні знаходитися під спостереженням аж до нормалізації показників. У випадку більш ніж трикратного зростання активності АлАТ або АсАТ понад норму дозу Ліпримару^® слід зменшити або припинити лікування. Ліпримар^® здатний спричинити підвищення активності трансаміназ.

Ліпримар^® слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Ліпримару^®.

Вплив на скелетні м’язи. Під час лікування Ліпримаром^® у пацієнтів може спостерігатися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів із дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, інколи з неміччю чи підвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування Ліпримаром^® слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р 450 3А 4 та/або розподіл препарату в організмі. Ліпримар^® біотрансформується, в першу чергу, за допомогою ферменту печінки CYP 3А 4. Лікарі, які призначають Ліпримар^® у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносуп ресорами або азоловими протигрибковими засобами, або       модифікуючи ми ліпопротеїни дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Внаслідок цього зниження стартової та підтримувальної дози компоненту аторвастатину повинно бути розглянута при одночасному застосуванні з вищезгаданими препаратами.

Для цього рекомендується періодичне визначення КФК, але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Ліпримар^® може спричинити зростання рівня КФК.

При лікуванні Ліпримаром^®, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні з вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію Ліпримаром^® слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт.  

Терапія аторв астатином   у дозі 80 мг у   пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або ТІА (транзиторну ішемічну атаку), збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких   геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг   зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Вагітність і годування груддю. Ліпримар^® протипоказаний у період вагітності. Жінки дітородного віку повинні вживати відповідних контрацептивних заходів. Ліпримар^® може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони категорично відкидають це протипоказання і добре поінформовані про можливий ризик для плода.

Ліпримар^® протипоказаний у період годування груддю. Не відомо, чи виділяється Ліпримар^® із грудним молоком. Оскільки існує потенційний ризик для немовлят, що отримують грудне молоко, під час лікування Ліпримаром^® слід припинити годування груддю.

Здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Протипоказання не відомі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ризик виникнення міопатії під час лікування   інгібіторами ГМГ-СоА редуктази збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, ліпід-модифікуючої дози ніацину, еритроміцину, протигрибкових препаратів групи азолів.

Інгібітори цитохрому Р 450 3А 4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р 450 3А 4. Одночасне застосування аторварстатину з інгібіторами цитохрому Р 450 3А 4 може спричиняти збільшення концентрації аторвастатину. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р 450 3А 4.  

Інгібітори переносника

Аторвастатин та його метаболіти є субстанція ми ОАТР 1В 1 переносника. Інгібітори ОАТР 1В 1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищити біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування аторвастатину 10 мг та циклоспорину 5,2 мг/кг/добу спричиняє підвищення   у 7,7 разів експозиції аторвастатину.

Еритроміцин/кларитроміцин. Одночасне застосування Ліпримару^® та еритроміцину    (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які інгібують цитохром Р 450 3А 4, супроводжувалося підвищенням рівня Ліпримару^® в плазмі (див. «Особливості застосування. Вплив на скелетні м’язи»).

Інгібітори протеаз. Одночасне застосування Ліпримару^® та інгібіторів протеаз, які пригнічують дію цитохрому Р 450 3А 4, супроводжується збільшенням концентрації Ліпримару^® в плазмі.

Ділтіазем гідро хлорид. Одночасне застосування Ліпримару^® 40 мг з дилтіаземом 240 мг спричиняє   під вишення плазмових концентрацій першого.

Циметидин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами і Ліпримаром^®.

Інтраконазол: Одночасне застосування аторвастатину (20-40 мг) та інтраконазолу (200 мг) супроводжувалось збільшення AUC (площа під кривою концентрація-час) першого.

Грейпфрутовий сік. Містить речовини, які є інгібіторами цитохрому Р 450 3А 4 та може підвищувати концентрацію Ліпримару^®, особливо при вживанні грейпфрутового соку більше 1,2 л на добу.  

Стимулятори цитохрому Р 450 3А. Одночасне застосування аторвастатину і стимуляторів Р 450 3А 4 (рифампіцин, ефавіренз) може спричиняти різного рівня зниження концентрації аторвастатину в плазмі. Рифампіцин, у зв’язку з подвійним механізмом дії (індуктор цитохрому Р 450 3А 4 та інгібітор ферменту-переносника ОАТР 1В 1 в печінці), рекоменовано одночасно застосувати з аторв астатином, так як відстрочене   застосування   аторвастанину після терапії рифампіцином супроводжувалось значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі.

Антациди. Одночасне застосування Ліпримару^® і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію Ліпримару^® в плазмі приблизно на 35 %, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛНЩ. Антипірин. Оскільки Ліпримар^® не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, тол бутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною. Холестипол. Концентрація Ліпримару^® в плазмі зменшується на 25 % при одночасному застосуванні холестиполу. Однак гіполіпопротеїновий ефект був більш виражений при одночасному застосуванні Ліпримару^® і холестиполу, ніж при застосуванні одного з цих препаратів. Дигоксин. При тривалому застосуванні дигоксину та одночасному застосуванні 10 мг Ліпримару^® рівень дигоксину в плазмі не змінювався. Проте концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20 % при одночасному застосуванні 80 мг Ліпримару^® на добу. Слід належним чином контролю вати стан пацієнтів, які застосовують дигоксин. Азитроміцин. Одночасне застосування Ліпримару^® (10 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію Ліпримару^® в плазмі. Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з пероральними контрацептивами, які містять норетиндрон і етанілестрадіол, збільшують AUC цих двох препаратів приблизно на 30 і 20 %. Цей ефект слід враховувати при виборі контрацептиву для жінок, які застосовують Ліпримар^®. Варфарин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами і Ліпримаром^®. Амлодипін.   У дослідах взаємодії лікарських засобів одночасне застосування 80 мг аторвастатину з 10 мг амлодипіну у здорових осіб супроводжувалося збільшенням експозиції аторвастатину, хоча не мало клінічно значимого ефекту.

Інша супутня терапія. Під час клінічних досліджень Ліпримар^® застосовувався одночасно з антигіпертензивними засобами і естроген замінними препаратами без суттєвих ефектів взаємодії. Взаємодія з іншими препаратами не вивчалася.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 - 25 °С.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 14, 28 або 30 таблеток у блістерах та в картонній коробці.

Виробник. Для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг:

Гедеке ГмбХ, Німеччина.

Пфайзер Айленд Фармасьютікалз, Ірландія.

Для таблеток 80 мг додатково:

Пфайзер Фармасютікалз ЛЛС, США.

Адреса. Mooswaldalle I.D-79090 Freiburg, Germany.

Loughbeg, Ringaskiddy, Country Cork, Ireland.

Km 1.9, Road 689, Vega Baja, Puerto Rico 00693, USA.

Фармакодинамика. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ЛПНП и аполипопротеина В (Апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию ЛПОНП и ТГ, а также несколько увеличивает содержание ХС ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что сопровождается усилением захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП, вызывает выраженное и продолжительное повышение активности рецепторов ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии гиполипидемическими средствами.
Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме.
Аторвастатин в дозе 10–80 мг снижал уровень общего ХС (на 30–40%), ХС ЛПНП (на 41–61%), Апо В (на 34–50%) и ТГ (на 14–33%). Этот результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, приобретенной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в том числе и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, Апо В, ТГ и несколько повышает уровень ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП.
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (по классификации Фредриксона) средний уровень повышения ХC ЛПВП при применении Липримара в дозе 10–80 мг составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Влияние аторвастатина на снижение риска развития ишемии и общею смертность изучались в исследованиях редукции ишемии миокарда и снижения активного ХС (MIRACL). В ходе этого рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования изучалось влияние аторвастатина на возникновение ИБС и на уровень общей смертности у 3086 пациентов с симптомами острой коронарной недостаточности, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда. На протяжении 16 нед пациенты получали стандартный курс лечения, который включал диету и 80 мг аторвастатина в сутки или плацебо. Показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ЛПВП и ТГ после окончания курса лечения составляли соответственно 72, 147, 48, 139 мг/дл в той группе пациентов, которые получали аторвастатин, и 135, 217, 46, 187 мг/дл в группе пациентов, которые получали плацебо. Прием аторвастатина значительно снижает риск развития ИБС и смертности (на 16%). Риск повторной госпитализации при стенокардии с документально подтвержденной ишемией миокарда значительно снизился (на 26%). На столько же снизился риск ИБС и смертности вследствие применения аторвастатина в диапазоне максимально допустимого уровня ЛПНП. Кроме этого, вследствие применения аторвастатина риск ИБС и смертности снизился у пациентов с инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда, и нестабильной стенокардией независимо от пола и возраста (моложе 65 лет и старше 65 лет).
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В ходе исследований ASCOT-LLA изучалось влияние аторвастатина на достоверность летальной или нелетальной ИБС у 10 305 пациентов с повышенным АД в возрасте 40–80 лет (в среднем 63 года), у которых в анамнезе не было инфаркта миокарда, а уровень общего ХС составлял ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечались по меньшей мере 3 фактора риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, диабет, ИБС у близких родственников, соотношение общего ХС к ЛПВП 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предыдущие случаи цереброваскулярных нарушений, отклонения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.
В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования пациенты получали гипотензивную терапию (целевой уровень АД ≤140/ 90 мм. рт. ст для пациентов без диабета и ≤130/80 для пациентов с диабетом) и 10 мг аторвастатину в стуки (n=5168) или плацебо (n=5137). Учитывая то, что эффективность применения аторвастатина по сравнению с плацебо была очевидной на протяжении промежуточных исследований, работу ASCOT-LLA было остановлено через 3,3 года вместо 5. Показатели АД хорошо контролировались независимо от того, принимал пациент аторвастатин или плацебо. Эффект сохранялся на протяжении всего курса лечения.
Аторвастатин снижает вероятность развития таких осложнений:

Применение аторвастатина почти не повлияло на общий уровень смертности и смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, хотя положительная динамика все же таки наблюдалась.
Во время исследований CARDS изучалось влияние аторвастатина на достоверность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (с летальным исходом или без) у 2838 пациентов с диабетом II типа в возрасте 40–75 лет, у которых в анамнезе не было сердечно-сосудистых заболеваний, уровень ЛПНП составлял ≤4,14 ммоль/л (160 мг/дл), ТГ ≤6,78 ммоль/л (600 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечался по меньшей мере 1 фактор риска: АГ, табакокурение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия. В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования пациенты получали 10 мг аторвастатина в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410) и наблюдались в среднем 3,9 года. Учитывая то, что эффективность применения аторвастатина в конце первого этапа исследований достигла установленных показателей эффективности, работу CARDS было остановлено на 2 года раньше запланированного срока.
Абсолютные и относительные показатели влияния аторвастатина на снижение риска развития заболевания:

ОИМ — острый инфаркт миокарда, АКШ — аортокоронарное шунтирование, ИМ — инфаркт миокарда, ЧТКА — чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Пол, возраст пациентов и базовый уровень ЛПНП не влияют на эффективность лечения. Наблюдалось относительное снижение смертности на 27% (82 смертельные случая в группе плацебо и 61 случай — аторвастатина) с предельно допустимыми статистическими показателями (р=0,0592). В обеих группах общее количество побочных эффектов или тяжелых побочных эффектов была одинаковой.
Атеросклероз
В ходе REVERSAL исследования сравнивалась эффективность применения 80 мг аторвастатина и 40 мг правастатина для лечения кардиосклероза с помощью метода интраваскулярного УЗИ (ИУЗИ) во время ангиографии у пациентов с ИБС. Во время двойного слепого контролируемого плацебо клинического исследования ИУЗИ проводилось 502 пациентам в начале и через 18 мес. В группе, которая получала аторвастатин (n=253), средний показатель изменений общего объема атеросклеротических бляшек (критерий первичного исследования) по сравнению с началом исследования представлял –0,4% (р=0,98) и соответственно в группе, которая получала правастатин (n=249) +2,7% (р=0,001). По сравнению с правастатином эффективность аторвастатина выше (р=0,02). В группе, которая получала аторвастатин, уровень ЛПНП снизился в среднем до 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) по сравнению с начальными показателями 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 28). В группе, которая получала правастатин, уровень ЛПНП снизился в среднем до 2,85 ммоль/л + 0,7 (110 мг/дл + 26) по сравнению с начальными показателями 3,89 ммоль/л + 0,7 (150 мг/дл + 26). Применение аторвастатина значительно снизило уровень общего ХС на 34,1% (правастатин: –18,4%, р≤0,0001), средний уровень ТГ на 20% (правастатин: –6,8%, р≤0,0009), средний уровень Апо В на 39,1% (правастатин: –22,0%, р≤0,0001). Аторвастатин вызывал повышение среднего уровня ЛПВП на 2,9% (правастатин: 5,6%, p=NS). В группе, которая получала аторвастатин, уровень CRP снизился в среднем на 36,4%, в группе, которая получала правастатин, — 5,2% (р≤0,0001). В обеих группах пациентов показатели безопасности и толерантности были одинаковыми.
Рецидив инсульта
В ходе исследований SPARCL изучалось влияние аторвастатина (80 мг/сут) и плацебо на вероятность возникновения инсульта у 4731 пациента, у которых на протяжении предыдущих 6 мес был инсульт или транзиторна ишемическая атака (ТИА), но в анамнезе не было ИБС. 60% пациентов составляли мужчины в возрасте 21–92 года (в среднем 63 года), средний начальный уровень ЛПНП составлял 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При лечении аторвастатином средний уровень ЛПНП составлял 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), при применении плацебо — 129 мг/дл (3,3 ммоль/л). Пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Прием 80 мг аторвастатина в сутки снижает риск первичных летальных и нелетальных инсультов на 15% (ЧСС — 0,85, CI 95%, 0,72–1,00, р=0,05 и ЧСС 0,84, CI 95%, 0,71–0,99, р=0,03 после поправки исходных факторов) по сравнению с плацебо. Прием 80 мг аторвастатина на время значительно снижает риск возникновения тяжелых коронарных событий (ЧСС 0,675, CI 95%, 0,51–0,89, р=0,006), случаев ИБС (ЧСС 0,60, CI 95%, 0,48–0,74, р ≤0,001) и процедур реваскуляризации (ЧСС 0,57, CI 95%, 0,44–0,74, р ≤0,001).
Во время следующих анализов было доказано, что прием 80 мг аторвастатина в сутки снижает частоту ишемических инсультов (9218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, р=0,01) и повышает частоту геморрагических инсультов (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, р=0,02) по сравнению с приемом плацебо. Частота фатальных геморрагических инсультов в обеих группах была одинаковая (17 при применении аторвастатина против 18 при применении плацебо). Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении 80 мг аторвастатина наблюдалось во всех группах пациентов, кроме пациентов, которые до начала лечения перенесли геморрагический инсульт и рецидивы геморрагического инсульта (7 случаев с аторвастатином против 2 случаев с плацебо).
У пациентов, которые получали 80 мг аторвастатина в сутки, инсульты развивались реже (265 случаев с аторвастатином против 311 случаев с плацебо), случаев ИБС также было меньше (123 случаев с аторвастатином против 204 случаев с плацебо). В обеих группах общее количество побочных эффектов или тяжелых побочных эффектов была одинаковой.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
В ходе исследований TNT изучалось влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут и аторвастатина в дозе 10 мг/сут на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у 10 001 пациента (из них 94% лица европеоидной расы, 81% мужчины, 38% старше 65 лет) с клиническими признаками ИБС. После 8 нед подготовительного этапа лечения аторвастатином (10 мг/сут) уровень ЛПНП у них достиг заданного уровня ≤130 мг/дл. Пациентам без предварительного отбора назначали 10 или 80 мг аторвастатина в сутки и в дальнейшем отслеживали результаты лечения на протяжении в среднем 4,9 года. Через 12 нед средние показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП соответственно составляли 73, 145, 128, 98 и 47 мг/дл при применении 80 мг аторвастатина и 99, 177, 152, 129 и 48 мг/дл при приеме 10 мг аторвастатина.
Применение 80 мг аторвастатина в сутки привело к значительному снижению количества случаев острых сердечно-сосудистых заболеваний (MCVE) (434 случая при суточной дозе 80 мг и 548 случаев при суточной дозе 10 мг). Относительный риск заболевания снизился на 22%.
Применение аторвастатина в дозе 80 мг значительно снижает риск возникновения следующих случаев:

aАторвастатин 80 мг; аторвастатин 10 мг.
bКомпонент второстепенной причины.
*Главные причины смерти от сердечно-сосудистых заболеваний = смерть в следствии ИБС, нелетального ИМ, реанимация после остановки сердца, летальный и нелетальный инсульт.
**Второстепенные причины смерти, которые не вошли в главные: HR = коофициент риска, CI = интервал достоверности, ИМ — инфаркт миокарда, ЗНС — застойная сердечная недостаточность, АКШ — аортокоронарное шунтирование.
Интервал достоверности для дополнительных критериев эффективности не проверяли.
Количество смертельных случаев в обеих группах была почти одинаковой: 282 (5,6%) в группе, где больным назначали 10 мг аторвастатина в сутки, и 284 случая (5,7%) в группе, где больным назначали 80 мг аторвастатина в сутки. Количество смертельных случаев вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС и инсульт, в группе, где пациенты получала 80 мг аторвастатина в сутки, была меньшей, чем в группе, где пациенты получали 10 мг. Количество смертельных случаев вследствие других причин была выше в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, чем в той группе, где пациенты получали 10 мг.
В ходе исследований IDIAL сравнивалось влияние применения 80 мг суточной дозы аторвастатина и 20–40 мг суточной дозы симвастатина в 8888 участников в возрасте до 80 лет с ИБС в анамнезе. Пациентами в основном были мужчины (81%), лица европиоидной расы (99%), средний возраст — 61,7 года, средний уровень ЛПНП — 121,5 мг/дл. 76% из них получали один препарат из группы статинов. В проспективном рандомизированном открытом слепом исследовании PROBE, которое не предусматривало подготовительного этапа, результаты лечения отслеживались в среднем на протяжении 4,8 года. Через 12 нед средние показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП соответственно составляли 78, 145, 115,98 и 45 мг/дл при применении 80 мг аторвастатина и 105 179,142,47 и 132 мг/дл при дозе 20–40 мг симвастатина. Различие в количестве летальных случаев в обеих группах почти не наблюдалась. Соотношение: 411 (9,3%) в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, и 463 (10,4%) в той группе, где пациенты получали 20–40 мг симвастатина в сутки, ЧСС 0,89, CI 95% (0,78, 1,01), р=0,07. Различия в количестве летальных случаев, вследствие различных причин, в обеих группах почти не наблюдалось. Соотношение: 366 (8,2%) в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, и 374 (8,4%) в той группе, где пациенты получали 20–40 мг симвастатина в сутки. Соотношение количества пациентов, которые умерли вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, и пациентов, которые умерли по другим причинам, было почти одинаковым в той группе, где пациенты получали 80 мг аторвастатина в сутки, и в той группе, где пациенты получали 20–40 мг симвастатина в сутки.
Гетерозиготная родственная гиперхолестеринемия в педиатрии. Во время двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с открытой фазой, 187 мальчиков и девочек (у которых уже началась менструация) в возрасте 10–17 лет (средний возраст — 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией методом слепого отбора получали аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) на протяжении 26 нед. После этого на протяжении еще 26 нед все они получали аторвастатин. Для участия в исследовании отбирали пациентов, в которых: 1) начальный уровень ЛПНП 190 мг/дл или 2) начальный уровень ЛПНП 160 мг/дл и наличие семейной гиперхолестеринемии в анамнезе или документально подтверждено сердечно-сосудистое заболевание в раннем возрасте одного из близких родственников пациента. В группе, где получали аторвастатин, средний начальный уровень ЛПНП составлял 218,6 мг/дл (диапазон: 138,5–385,0 мг/дл). В группе, которая получала плацебо, он составлял 230,0 мг/дл (диапазон: 160,0–324,5 мг/дл). Доза аторвастатина (1 раз в сутки) составляла 10 мг на протяжении первых 4 нед. В дальнейшем, если уровень ЛПНП составлял 130 мг/дл, дозу повышали до 20 мг. Количество пациентов, которым требовалось повышение дозы аторвастатина до 20 мг после 4 нед лечения во время двойного слепого этапа исследования, составляло 80 лиц (57,1%). Применение аторвастатина значительно снизило уровень общего ХС, ЛПНП, ТГ и аполипопротеина. В плазме крови на протяжении 26 нед двойного слепого этапа исследования (см. таблицу ниже).
Гиполипидемическое влияние аторвастатина у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой формой гиперхолестеринемии (средний процент изменений в конце исследований сравнительно с начальными показателями в данной популяции пациентов)

Средний достигнутый уровень ЛПНП составлял 130,7 мг/дл (диапазон: 70,0–242,0 мг/дл) в группе, которая получала аторвастатин, и 228,5 мг/дл (диапазон: 152,0–385,0 мг/дл) в группе, которая получала плацебо на протяжении 26 нед двойного слепого этапа исследования. Во время этих ограниченных контролируемых исследований влияния лекарственного средства на развитие и половое созревание мальчиков и на продолжительность менструального цикла у девочки не установлено. Контролируемые клинические исследования аторвастатина у пациентов препубертатного возраста и пациентов в возрасте младше 10 лет не проводились. Контрольные исследования безопасности и эффективности применения дозы 20 мг у детей не проводились. Длительность эффекта при применении аторвастатина у детей на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не определялась.
Фармакокинетика
Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня на протяжении 1–2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с р-ром составляет 95 и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловленная пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи снижает скорость и степень поглощения препарата приблизительно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижение уровня ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC приблизительно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин в значительной мере метаболизируется, образовывая при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследование in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома P450 ЗA4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома P450 ЗA4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследование in vitro подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома P450 ЗA4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома P450 ЗA4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома P450 ЗA4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.
Выведение. Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, но подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 ч. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется на протяжении 20–30 ч вследствие присутствия активных метаболитов. После перорального приема ≤2% аторвастатина определяется в моче.
Популяции больных
Пациенты пожилого возраста
Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых лиц в возрасте старше 65 лет выше, чем у лиц более молодого возраста (приблизительно на 40% от максимальной концентрации и на 30% от уровня AUC). Во время исследования ACCESS изучали эффективность применения препарата у лиц пожилого возраста для достижения NCEP цели лечения. В исследовании принимало участие 1087 пациентов в возрасте старше 65 лет, 815 пациентов в возрасте старше 65 лет и 185 пациентов в возрасте старше 75 лет. Эффективность и безопасность у лиц пожилого возраста не отличались от таких в общей популяции.
Дети
Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше приблизительно на 20%, a AUC ниже на 10%). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.
Почечная недостаточность
Применение и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.
Гемодиализ
Исследование аторвастатина не проводились у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Учитывая то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.
Печеночная недостаточность
В больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена (максимальная концентрация — приблизительно в 16 раз, значение AUC — в 11 раз).
Доклинические исследования безопасности применения препарата
Канцерогенез, мутагенез, нарушение репродуктивной функции
Аторвастатин не проявлял канцерогенного действия у крыс. Максимальная доза, которую вводили крысам, превышала максимальную дозу для людей (80 мг/сут) в 63 раза при перечислении на 1 кг массы тела, показатели AUC (0–24) выше в 8–16 раз. Во время 2-летнего исследования на мышах увеличилось количество случаев гепатоцелюлярной аденомы у самцов и гепатоцелюлярной карциномы у самок при максимальной дозе, которая в 250 раз превышала максимальную дозу для людей в перечислении на 1 кг массы тела, показатели AUC (0–24) выше в 6–11 раз. Все другие лекарственные препараты, которые принадлежат к этому классу, служили причиной появления опухолей как у мышей, так и у крыс, если доза превышала максимальную рекомендованную клиническую дозу в 12–125 раз в перечислении на 1 кг массы тела.
Аторвастатин не оказал мутагенного или кластогенного влияния в 4 тестах in vitro с активацией метаболитов или без нее, а также во время одного количественного анализа in vitro. Результат был отрицательным в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, также тест был отрицательным во время биологического исследования прямой мутации HGPRT на легочных клетках хомяков. Аторвастатин не вызвал заметных изменений в хромосомной аберрации во время биологического исследования прямой мутации HGPRT in vitro на легочных клетках хомяков, результат в микроядерном тесте на мышах in vivo был отрицательным. Негативное влияние на фертильность и репродуктивную функцию крыс не наблюдалось, если доза аторвастатина составляла 175 мг/кг/сут для самцов и 225 мг/кг/сут для самок. Эти дозы в 100–140 раз превышают максимально допустимые для людей в перечислении на 1 кг массы тела. Аторвастатин не оказал влияние на сперму и показатели спермы, а также на гистопатологию репродуктивных органов собак, которые получали дозы 10, 40 и 120 мг/кг на протяжении 2 лет.

как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, Апо B, ТГ, с целью увеличения ХС ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и ІІb), повышенным уровнем ТГ в плазме крови (Фредриксоновський тип IV) и больным с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но у которых есть несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе информации о заболеваниях сердечно-сосудистой системы в молодом возрасте с целью:
снижение риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
снижение риска возникновения инсульта;
снижение риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедуры реваскуляризации миокарда.
У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:
снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;
снижение риска развития фатального и нефатального инсульта;
снижение риска при проведения процедуры реваскуляризации;
снижение риска госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности
снижение риска возникновения стенокардии.
Дети (10–17 лет)
Липримар назначается как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и апо B у мальчиков и у девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
а) уровень ХС ЛПВП остается ≥190 мг/дл или
б) уровень ХС ЛПНП остается ≥160 мг/дл и:
в семейном анамнезе имеет место возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
у больных детей — 2 и более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

перед началом терапии Липримаром следует определить уровень ХС в крови на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и провести мероприятия, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение основных заболеваний. Во время лечения Липримаром пациентам следует придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты. Препарат назначают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки ежедневно в любое время дня независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы соответственно исходному уровню ХС ЛПНП, задач и эффективности терапии. Через 2–4 нед от начала лечения и/или коррекции дозы Липримара следует провести липидограмму и соответствующим образом скорректировать дозу.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить препарат в дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Эффект лечения развивается через 2 нед, максимальный эффект — через 4 нед. Положительные изменения поддерживаются путем продолжительного применения препарата.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Препарат назначают в дозе от 10 до 80 мг 1 раз в сутки ежедневно в любое время независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением Липримара в дозе 80 мг 1 раз в сутки.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрии (пациенты в возрасте 10–17 лет). Рекомендуется назначать Липримар в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки ежедневно (дозы, превышающие 20 мг, у пациентов данной возрастной группы не изучали). Дозу устанавливают индивидуально с учетом задач терапии, корригировать дозу можно с интервалом 4 нед и более.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию Липримара или на снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови, поэтому необходимости в коррекции дозы нет.
Применение у пациентов пожилого возраста. Различий в безопасности и эффективности препарата в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов в возрасте до 60 лет нет.

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза выше нормы), период беременности и кормления грудью, вероятность наступления беременности вследствие применения недостаточно эффективных методов контрацепции. Липримар может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если они проинформированы о возможном риске для плода. Эффективности и безопасности применения Липримара у детей в возрасте до 10 лет не изучали, поэтому применение препарата у детей этой возрастной категории не рекомендуется.

наиболее частыми (≥1%) побочными эффектами Липримара были бессонница, головная боль; тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; миалгия; астения. Кроме отмеченных в клинических исследованиях, отмечали такие побочные эффекты Липримара: гипогликемия, гипергликемия; периферическая нейропатия, парестезия; панкреатит, рвота, анорексия, гепатит, холестатическая желтуха; алопеция, кожный зуд, сыпь; миопатия, миозит, судороги; импотенция.
У пациентов в возрасте 10–17 лет, которые применяли Липримар, отмечали побочные эффекты, сходные с таковыми у пациентов группы плацебо. Наиболее часто в обеих группах (не принимая во внимание причинно-следственную связь) были инфекции. В постмаркетинговых исследованиях описаны такие побочные эффекты: тромбоцитопения; аллергические реакции (включая анафилаксию); увеличения массы тела; гипестезия, амнезия, головокружения; шум в ушах; синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница; рабдомиолиз, артралгия, боль в спине, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание.

как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при лечении Липримаром может отмечаться умеренно выраженное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Функцию печени следует контролировать до начала лечения и периодически на протяжении курса терапии. Функциональные печеночные показатели следует контролировать также у пациентов, у которых развиваются нарушения функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под врачебным наблюдением вплоть до нормализации показателей; следует снизить дозу Липримара или прекратить лечение. Если активность печеночных трансаминаз повысилась в 3 раза и более по сравнению с нормальными показателями, рекомендуется снижение дозы или отмена Липримара.
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз в 3 раза по сравнению с нормальными значениями по неустановленной причине являются противопоказанием для назначения Липримара.
Во время лечения Липримаром у пациентов может развиваться миалгия. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и мышечной слабости, которая иногда сопровождается лихорадкой. В случаях повышения активности КФК в 10 и более раз по сравнению с нормальными показателями или уточненного или вероятного диагноза миопатии и рабдомиолиза, лечение Липримаром следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения Липримаром возрастает при одновременном назначении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетают активность цитохрома Р450 ЗА4 и/или распределение препарата в организме. Липримар биотрансформируется с участием Р450 ЗА4. При назначении Липримара в комбинации с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами, азоловыми противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в гиполипопротеинемических дозах следует предварительно взвесить возможный терапевтический эффект и негативные последствия, а также наблюдать пациентов для выявления таких побочных эффектов, как миалгия и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Рекомендуется периодическое определение уровня КФК, но следует помнить, что этой пробы для своевременной диагностики тяжелой миопатии недостаточно.
Терапию Липримаром следует прекратить в случае наличия факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения).
Липримар противопоказан в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективные методы контрацепции на период лечения Липримаром.
Применение Липримара противопоказано в период кормления грудью. Не известно, выделяется ли Липримар с грудным молоком. Поскольку существует потенциальный риск для детей грудного возраста, во время лечения Липримаром следует прекратить кормление грудью.

риск возникновения миопатии во время лечения Липримаром и подобными препаратами возрастает при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов и никотиновой кислоты.
Одновременное применение Липримара и суспензий пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию Липримара в плазме крови приблизительно на 35%, однако это не влияет на вызванное применением препарата снижение ХС ЛПНП.
Поскольку Липримар не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются с участием цитохрома (например циклоспорина, терфенадина, толбутамида, триазолама, пероральных контрацептивов), маловероятно.
Концентрация Липримара в плазме крови снижается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипидемический эффект более выражен при одновременном назначении Липримара и колестипола, чем при назначении одного из этих препаратов.
При многократном приеме дигоксина и одновременном применении 10 мг Липримара уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина повышалась приблизительно на 20% при одновременном применении Липримара в дозе 80 мг ежедневно. Следует контролировать состояние пациентов, которые получают дигоксин в комбинации с Липримаром.
Одновременное применение Липримара и эритромицина (в дозе 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 ЗА4, сопровождалось повышением уровня Липримара в плазме крови.
Одновременное применение Липримара в дозе 10 мг ежедневно и азитромицина в дозе 500 мг ежедневно не изменяло концентрацию Липримара в плазме крови.
Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — препаратов, которое в основном метаболизируются цитохромом Р450 ЗА4, значительно не повышало концентрацию терфенадина в плазме крови. Поэтому маловероятно, что аторвастатин способен значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение Липримара и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина.
Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих препаратов приблизительно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива во время применения Липримара.
Не выявлено существенных взаимодействий с варфарином и циметидином.
При одновременном применении Липримара в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг изменений фармакокинетики Липримара не выявлено.
Одновременное применение Липримара и ингибиторов протеаз (например саквинавира и ритонавира), которые угнетают цитохром Р450 ЗА4, сопровождается повышением концентрации Липримара в плазме крови.
Во время клинических исследований Липримар применяли одновременно с антигипертензивными средствами и препаратами для заместительной эстрогенной терапии без существенного взаимодействия.

специфического антидота нет, проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Поскольку Липримар связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

в сухом, защищенном от света месте при температуре 15–25 °С.