Лозартик плюс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛОЗАРТИК ПЛЮС

(LOSARTIC PLUS)

Склад:

діючі речовини: лозартан, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить лозартану калію 50 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфат дигідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат;

оболонка: Опадрай II 32К 54870 рожевий (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), гліцеролу триацетат, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Антагоністи ангіотензину ІІ у комбінації з діуретиками. Код АТС С 09D А 01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія у   хворих, яким рекомендована бажана комбінована терапія.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату. Анурія. Гіпер чутливість до інших засобів, які є похідними сульфонамідів. Вагітність.

Спосіб застосування та дози.

Дорослим застосовують внутрішньо. Приймають незалежно від прийому їжі. Звичайна початкова і підтримуюча доза препарату (50 мг лозартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду) – 1 таблетка 1 раз на день. Коли   відповідь пацієнтів на лікування препаратом неадекватна, дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на день. Максимальна доза становить 2 таблетки 1 раз на день. Загалом антигіпертензивного ефекту досягають протягом 3 тижнів після початку терапії.

Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях з лозартаном калію – гідрохлоротіазидом не спостерігали побічних ефектів, притаманих цій комбінації препаратів. Досвід побічних ефектів обмежується тими, про які раніше повідомляли у зв’язку з прийманням лозартану та/або гідрохлоротіазиду. Загальна частота побічних ефектів, пов’язаних з комбінацією препаратів, наближається до плацебо. Відсоток випадків припинення терапії також можна порівняти з плацебо.

Препарат переноситься добре. Здебільшого побічні ефекти були м’які, транзиторні за природою і не вимагали припинення терапії.

У контрольованих клінічних дослідженнях при есенціальній гіпертензії запаморочення було єдиним побічним ефектом, який зустрічався частіше, ніж при прийомі плацебо в одного відсотка або більшої кількості хворих, які застосовували лозартан калію – гідрохлоротіазид.

Побічні ефекти повідомляли у після маркетинговій фазі.

Гіпер чутливість: у зв’язку з лікуванням пацієнтів лозартаном рідко (< 1 %) – анафілактичні реакції, ангіоедема, включаючи набрякання гортані та язичка, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набрякання обличчя, губ, гортані та/або язика; у деяких із цих пацієнтів ангіоедема спостерігалася раніше при застосуванні інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ; васкуліт, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха.

Гастроінтестинальні: гепатит, діарея.

Респіраторні: у зв’язку із застосуванням лозартану повідомляли про випадки кашлю.

Шкірні: кропив'янка.

Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні одного з окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами препарату, такі:

лозартан: висипи, дозозалежні ортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втома, біль у грудній клітці, набряки/набряклість, відчуття серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині, м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингіт, синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функції печінки, анемія, міалгія, пруритус;

гідрохлоротіазид: анорексія, подразнення шлунка, нудота, блювання, судоми, діарея, запор, жовтяниця (внутрішньо печінкова холестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головний біль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, а пластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, фото чутливість, гарячка, некротизуючий ангіїт (васкуліт) (шкірний васкуліт), респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дисбаланс, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, м’язові спазми, слабкість, неспокій, минуща втрата гостроти зору.

За даними контрольованих клінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників були рідко пов’язані із застосуванням препарату. Гіперкаліємія (рівень калію в сироватці > 5,5 мекв/л) спостерігалась у 0,7 % пацієнтів, але не була підставою для припинення терапії препаратом. Підвищення АЛТ спостерігалося рідко і зазвичай минало після припинення терапії.

Передозування.

Немає специфічної інформації стосовно лікування передозування препаратом. Лікування   симптоматичне і підтримуюче. Терапію препаратом слід припинити і ретельно спостерігати за пацієнтом. Можливі лікувальні заходи включають викликання блювання у тих випадках, коли пацієнт нещодавно прийняв препарат, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу, печінкової коми і гіпотензії звичайними методами.

Лозартан

Відносно небагато даних щодо передозування у людей. Най вірогідніший прояв передозування – гіпотензія і тахікардія; може виникнути брадикардія, зумовлена парасимпатичною (вагусною) стимуляцією. При виникненні симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.

Ні лозартан, ні активний метаболіт не можна усунути гемодіалізом.

Гідрохлоротіазид

Най поширеніші ознаки і симптоми, які спостерігаються, пов’язані із втратою електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратацією, спричиненою надмірним сечовиділенням. При одночасному застосуванні дигіталісу гіпокаліємія може спричинити посилення серцевих аритмій.

Ступінь, до якого гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, не встановлений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

При застосуванні під час ІІ і ІІІ триместрів вагітності препарати, що безпосередньо впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть спричинити ушкодження або навіть смерть плода. При виявленні вагітності препарат слід відмінити якомога швидше.

Хоча немає досвіду застосування препарату у вагітних жінок, дослідження на тваринах з лозартаном калію засвідчили ушкодження або смерть плода або новонародженого; механізм такого впливу, вірогідно, фармакологічно пов’язаний з ефектами на ренін-ангіотензинову систему. У людей перфузія нирок плода залежна від розвитку ренін-ангіотензинової системи, починається у ІІ триместрі. Отже, ризик для плода зростає, якщо препарат призначають під час ІІ або ІІІ триместрів вагітності. 

Тіазидові діуретики перетинають плацентарний бар’єр і з’являються в крові пуповини. Рутинне застосування діуретиків у вагітних жінок без іншої патології не рекомендують, оскільки при цьому жінки або плід опиняються перед небезпекою непотрібної шкоди, включаючи жовтяниця плода або новонародженого, тромбоцит опенію і, можливо, інші побічні реакції, які з’являються у дорослих. Діуретики не запобігають розвитку токсикозу вагітності також немає задовільних доказів того, що вони корисні в його лікуванні.

Годування груддю

Не відомо, чи виводиться лозартан у грудне молоко. Тіазидові діуретики виявляються у молоці. Рішення щодо припинення приймання ліків слід приймати з урахуванням важливості препарату для матері. За необхідності прийому препарату для матері годування груддю слід припинити, зважаючи на потенційно можливі побічні ефекти у дитини.  

Діти.

Безпека та ефективність застосування лозартану і гідрохлоротіазиду у дітей не встановлені, тому не слід застосовувати препарат цій віковій категорії.

Особливості застосування.

Лозартан-гідрохлоротіазид

Гіпер чутливість: ангіоедема (див. «Побічні реакції»).

Печінкова і ниркова недостатність

Препарат не рекомендують хворим з ураженням печінки   або тяжким ураженням нирок (кліренс креатині ну < 20 мл/хв) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Лозартан

Порушення функції нирок

Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензинової системи у вразливих осіб спостерігаються зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність. Ці зміни функції нирок можуть бути зворотними після припинення терапії.

Інші препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть збільшити рівень сечовини в крові і креатині ну в сироватці у хворих з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Про подібні ефекти повідомляли щодо лозартану. Ці зміни функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії.

Гідрохлоротіазид

Гіпотензія, водно-eлектролітний дисбаланс

Так само, як і при застосуванні всіх антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів виникає симптоматична гіпотензія. Пацієнтів слід спостерігати на предмет клінічних ознак водного або електролітного дисбалансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагнеземії або гіпокаліємії, які можуть з’являтися під час супутньої діареї або блювання. У цих випадках необхідно періодично, через відповідні інтервали часу, визначати рівень електролітів сироватки.

Метаболічні та ендокринні ефекти

При застосуванні тіазидових діуретиків можливе порушення толерантності до глюкози, що може вимагати зміни дозування протидіабетичних засобів, включаючи інсулін (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тіазидові діуретики можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею і спричинити переміжне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці. Відчутна гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Лікування тіазидовими препаратами потрібно припиняти до виконання тестів з метою оцінки функції пара щитовидної залози.

Підвищення рівнів холестерину і три гліцеридів може бути пов’язано з терапією тіазидовими діуретиками.

Тіазидові діуретики можуть спричинити гіперурикемію та/або подагру у окремих пацієнтів. Оскільки лозартан знижує вміст сечової кислоти, його поєднання з гідрохлоротіазидом зменшує ступінь спричиненої діуретиками гіперурикемії.

Інші

У хворих, які отримують тіазидові діуретики, можуть виникнути реакції гіпер чутливості, незалежно від анамне стичних даних про алергію або бронхіальну астму. Повідомляли також про загострення або активацію системного червоного вовчака у зв’язку із застосуванням тіазидових діуретиків.

Препарат не слід призначати пацієнтам із зменшеним внутрішньо судинним об’ємом (наприклад, тим, які отримують високі дози діуретиків).

Препарат   не   рекомендується пацієнтам з помірним ураженням нирок (кліренс креатині ну – 20 - 50   мл/хв). Лозартан не рекомендується пацієнтам з тяжким ураженням нирок (кліренс креатині ну менше 20 мл/хв) або пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Літні пацієнти. Немає необхідності особливого початкового дозування препарату у літніх пацієнтів.

Лозартан можна призначати разом з іншими антигіпертензивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами

Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування автотранспортними засобами або роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

У клінічних фармакокінетичних дослідженнях не було виявлено клінічно вагомих взаємодій з такими ліками: гідрохлоротіазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбітал (див. нижче гідрохлоротіазид, алкоголь, барбітурати або наркотичні засоби), кетоконазол і еритроміцин. Повідомляли, що рифампін і флуконазол зменшують рівні активного метаболіту. Клінічні наслідки цих взаємодій не оцінювались.

Так само, як і при застосуванні препаратів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, супутнє застосування калій зберігаючих   діуретиків (наприклад, спіронолактону, тріамтерену, амілориду), калієвих добавок або   замінників солі, що містять калій, може спричинити збільшення вмісту калію в сироватці.

Так само, як при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, антигіпертензивний ефект лозартану може послаблюватися не стероїдним протизапальним препаратом – індометацином.

Гідрохлоротіазид

Якщо призначати у поєднанні, такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидовими діуретиками:

алкоголь, барбітурати або наркотичні засоби – може спостерігатися потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін) – може вимагатися зміна дозування протидіабетичних препаратів.

Інші антигіпертензивні засоби – додатковий ефект.

Смоли (холестирамін і колестипол) – абсорбція гідрохлоротіазиду порушується за наявності аніонних обмінних смол. Поодинокі дози холестираміну або колестиполу зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту відповідно на 85 % і 43 %.

Кортикостероїди, АКТГ – посилення втрати електролітів, зокрема гіпокаліємія.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін) – можливе зменшення відповіді на пресорні аміни, але недостатньо підстав для того, щоб відмовитися від їх застосування.

Релаксанти скелетної мускулатури, недеполяризуючі (наприклад, тубо курарин) – можливе посилення відповіді на м’язові релаксанти.

Препарати літію – діуретики зменшують кліренс літію в нирках і підвищують ризик літієвої інтоксикації; супутнє застосування не рекомендують. Слід звернутися до інструкцій із застосування препаратів літію перед їх прийомом.

Не стероїдні протизапальні засоби – у деяких пацієнтів призначення не стероїдних протизапальних засобів може зумовити зменшення діуретичного, натрійуретичного і антигіпертензивного ефектів діуретиків.

Взаємодія з реактивами – внаслідок впливу на метаболізм кальцію тіазидові діуретики можуть вплинути на оцінку функції пара щитовидної залози (див. «Особливості застосування»).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан-калій

Компоненти препарату мають адитивний ефект на зниження артеріального тиску, знижуючи тиск краще, ніж кожен окремий препарат. Цей ефект вважають наслідком доповнюючої дії обох компонентів. Через діуретичний ефект гідрохлоротіазид підвищує активність реніну в плазмі, секрецію альдостерону та рівні ангіотензину ІІ і знижує вміст калію в сироватці, тоді як лозартан блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ, у тому числі пригнічення секреції альдостерону; це може послабити втрату калію, асоційовану з прийомом гідрохлоротіазиду.

Антигіпертензивний ефект препарату зберігається протягом 24-годинного періоду. У клінічних дослідженнях тривалістю принаймні один рік антигіпертензивний ефект утримувався при тривалому лікуванні. Незважаючи на істотне зниження артеріального тиску, препарат не чинив клінічно значущого впливу на серцевий ритм.

Препарат ефективний для зниження артеріального тиску у чоловіків і жінок, чорношкірих і не чорношкірих, а також у пацієнтів віком до і після 65 років і ефективний не лише при м’якій, а й при тяжкій гіпертензії.

Лозартан

Лозартан належить до пероральних антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ типу АТ₁. Ангіотензин ІІ, потужний вазоконстриктор, є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальним фактором патофізіології гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами АТ₁, які містяться в багатьох тканинах (наприклад, гладких м’язах судин, наднирникових залозах, нирках і серці), і чинить декілька важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію гладком’язових клітин. Даних щодо значення рецепторів підтипу АТ₂ у гомеостазі серцево-судинної системи немає.

Ангіотензин ІІ селективно зв’язується з рецептором АТ₁. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ, незалежно від його джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину ІІ, лозартан не має агоністичних ефектів.

Лозартан не зв’язується і не блокує інші гормональні рецептори або іонні канали, важливі у регуляції серцево-судинної системи. Лозартан не пригнічує АПФ (кініназу ІІ), ензим, який сприяє розпаду брадикініну. Зважаючи на це, ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокуванням рецепторів АТ₁, зокрема тих, медіатором яких є брадикінін, або поява набряків (на тлі лозартану 1,7 %, плацебо 1,9 %), не асоційовані із застосуванням лозартану.

У дослідженні, яке було специфічно задумане для оцінки частоти кашлю в пацієнтів, лікованих лозартаном, порівняно з тими, які отримували інгібітори АПФ, частота кашлю при лікуванні лозартаном або гідрохлоротіазидом була подібною і достовірно нижчою, ніж при застосуванні інгібітору АПФ.

Лозартан не чинить впливу на автономні рефлекси та стійкої дії на вміст норадреналіну в плазмі.

Гідрохлоротіазид

Механізм антигіпертензивної дії тіазидових діуретиків невідомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на механізм реабсорбції електролітів у дистальних ниркових канальцях. Гідрохлоротіазид підвищує екскрецію натрію і хлориду в приблизно еквівалентних кількостях. Натрійурез може супроводжуватись деякою втратою калію і бікарбонату. Після орального прийому діурез починається через 2 години, досягає піку приблизно через 4 години і утримується протягом приблизно 6 - 12 годин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лозартан

Після перорального застосування лозартан добре абсорбується і підлягає метаболізму першого проходження, формуючи активний метаболіт карбоксильної кислоти та інші неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану становить приблизно 33 %. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3 - 4 години. Не було клінічно значущого ефекту на профіль концентрації лозартану в плазмі у тих випадках, коли препарат призначався разом із стандартизованим прийомом їжі.

Розподіл

Лозартан

І лозартан, і активний метаболіт на ³ 99 % зв’язуються з протеїнами плазми, передусім альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на тваринах вказують на те, що лозартан погано проходить (якщо взагалі проходить) бар’єр між кров’ю і мозком.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проходить плацентарний бар’єр, але не проникає через гематоенцефалічний. Гідрохлоротіазид проникає в грудне молоко.

Біо трансформація

Приблизно 14 % дози лозартану, призначеної внутрішньо венно або перорально, конвертується в його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньо венного призначення лозартану калію, маркованого 14С, радіо активність циркулюючої плазми пов’язана передусім з лозартаном та його активним метаболітом. Мінімальну конверсію лозартану в його активний метаболіт спостерігали приблизно в одного відсотка із включених у дослідження індивідуумів.

Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, в тому числі два найважливіших метаболіти, сформовані шляхом гідроксилювання ланцюга бутилового боку і малий метаболіт, N-2 тетразол глюкуронід.

Елімінація

Лозартан

Кліренс   з   плазми   лозартану   і   його   активного   метаболіту   становить   відповідно   приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить відповідно приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв. При пероральному прийомі майже 4 % прийнятої дози препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею, а приблизно 6 % дози – із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються при застосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.

Після перорального призначення концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі зменшуються поліекспоненціально, з термінальним часом напів виведення приблизно 2 години і 6 - 9 годин відповідно. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі.

І біліарна, і ниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активних метаболітів. Після прийому пероральної дози лозартану, маркованого 14С, приблизно 35 % радіо активності виявляють у сечі, а 58 % – у фекаліях.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко елімінується нирками. Коли рівні препарату в плазмі контролю вали протягом принаймні 24 години, час напів виведення з плазми гідрохлоротіазиду становив 5,6 - 14,8 годин. Принаймні 61 % пероральної дози елімінується в незміненому вигляді протягом 24 години.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ “ПЛІВА Хорватія”.

Місцезнаходження.

10000, Загреб, вул. Гр. Вуковара, 49, Хорватія.

Фармакодинамика. Препарат оказывает аддитивное влияние на снижение АД эффективнее, чем каждое средство в отдельности. Этот эффект является следствием дополняющего действия обоих компонентов. В связи с диуретическим эффектом гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, секрецию альдостерона и уровень ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови, в то время как лозартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, в том числе угнетение секреции альдостерона; это может уменьшить потерю калия, ассоциированную с приемом гидрохлоротиазида.
Антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 24 ч. В клинических исследованиях продолжительностью не менее 1 года антигипертензивный эффект удерживался при длительном лечении. Несмотря на существенное снижение АД, препарат не оказывает клинически значимого влияния на сердечный ритм.
Препарат эффективен для снижения АД у мужчин и женщин любой расы, а также у пациентов до и после 65 лет и эффективен не только при легком течении, а и при тяжелой гипертензии.
Лозартан
Лозартан относится к пероральным антагонистам рецепторов ангиотензина II типа АТ₁. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и важным определяющим фактором патофизиологии гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ₁, содержащимися во многих тканях (например гладких мышцах сосудов, надпочечниковых железах, почках и сердце), и оказывает несколько важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и освобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Данных относительно значения рецепторов подтипа АТ₂ в гомеостазе сердечно-сосудистой системы нет.
Ангиотензин II селективно связывается с рецептором АТ₁. Лозартан и его фармакологически активный метаболит блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не оказывает агонистических эффектов.
Лозартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, важные в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Лозартан не подавляет АПФ (кининазу II), энзим, способствующий распаду брадикинина. Поэтому эффекты, непосредственно не связанные с блокированием рецепторов АТ₁, в частности те, медиатором которых является брадикинин, или появление отеков (на фоне лозартана — 1,7%, плацебо — 1,9%), не ассоциированы с применением лозартана.
В исследовании, проведенном специально для оценки частоты кашля у пациентов, получающих терапию лозартаном по сравнению с теми, кто лечился ингибиторами АПФ, частота кашля при применении лозартана или гидрохлоротиазида была подобна и достоверно ниже, чем при применении ингибитора АПФ.
Лозартан не оказывает влияния на автономные рефлексы и устойчивого действия на содержание норадреналина в плазме крови.
Гидрохлоротиазид
Фармакодинамика. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное АД.
Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным средством. Влияет на механизм реабсорбции электролитов в дистальных почечных канальцах. Гидрохлоротиазид повышает экскрецию натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбоната. После перорального приема диурез начинается через 2 ч, достигает максимума приблизительно через 4 ч и удерживается на протяжении приблизительно 6–12 ч.
Фармакокинетика
Абсорбция
Лозартан
После перорального приема лозартан хорошо абсорбируется и подвергается метаболизму первого прохождения, формируя активный метаболит карбоксильной кислоты и другие неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет около 33%. Средняя максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается соответственно через 1 и 3–4 ч. Не отмечено клинически значимого эффекта на профиль концентрации лозартана в плазме крови в тех случаях, когда препарат применяли со стандартизированным приемом пищи.
Распределение
Лозартан
И лозартан, и активный метаболит на ≥99% связываются с белками плазмы крови, прежде всего альбумином. Объем распределения составляет 34 л. Результаты исследования на животных указывают на то, что лозартан плохо проникает (если вообще проникает) через ГЭБ.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через ГЭБ. Гидрохлоротиазид экскретируется с грудным молоком.
Биотрансформация. Приблизительно 14% дозы лозартана при в/в или пероральном введении конвертируется в его активный метаболит. После перорального или в/в применения лозартана калия, меченного ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с лозартаном и его активным метаболитом. Минимальную конверсию лозартана в его активный метаболит наблюдали приблизительно у 1% включенных в исследования лиц.
Кроме активного метаболита, формируются неактивные метаболиты, в том числе два важнейших метаболита, образованные путем гидроксилирования бутиловой цепи, и малый метаболит — N-2 тетразол глюкуронид.
Элиминация
Лозартан
Клиренс лозартана из плазмы крови и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет соответственно около 74 и 26 мл/мин. При пероральном приеме почти 4% принятой дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой, приблизительно 6% — с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейно изменяются при применении пероральных доз лозартана калия до 200 мг.
После перорального приема концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижается полиэкспоненциально с конечным T½ приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При однократном дозировании 100 мг/сут ни лозартан, ни его активный метаболит существенным образом не накапливаются в плазме крови.
Билиарная и почечная экскреция играют роль в элиминации лозартана и его активных метаболитов. После приема пероральной дозы лозартана, меченного ¹⁴ С, приблизительно 35% радиоактивности выявляют в моче, а 58% — в кале.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизуется, но быстро элиминируется почками. При контроле уровня препарата в плазме крови на протяжении не менее 24 ч T½ гидрохлоротиазида из плазмы крови составляло 5,6–14,8 ч. Не менее 61% перорально принятой дозы элиминируется в неизмененном виде на протяжении 24 ч.

АГ у больных, которым показана комбинированная терапия.

взрослые применяют внутрь независимо от приема пищи. Обычная начальная и поддерживающая доза препарата (50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида) — 1 таблетка 1 раз в сутки. Если ответ пациента на лечение препаратом неадекватен, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 2 таблетки 1 раз в сутки. Обычно антигипертензивный эффект достигается на протяжении 3 нед после начала терапии.

гиперчувствительность к компонентам препарата. Анурия. Гиперчувствительность к другим средствам, являющимся производными сульфонамидов. Период беременности.

в клинических исследованиях по применению лозартана калия/гидрохлоротиазида не наблюдали побочных эффектов, характерных для этой комбинации препаратов. Опыт побочных эффектов ограничивается теми, о которых раньше сообщали в связи с приемом лозартана и/или гидрохлоротиазида. Общая частота побочных эффектов, связанных с комбинацией препаратов, приближается к плацебо. Процент случаев прекращения терапии также можно сравнить с плацебо.
Препарат переносится хорошо. В основном побочные эффекты были слабо выраженными, транзиторными по течению и не требовали прекращения терапии.
В контролируемых клинических исследованиях при эссенциальной гипертензии головокружение было единым побочным эффектом, который отмечали чаще, чем при приеме плацебо у ≥1% больных, которые применяли лозартан калия — гидрохлоротиазид.
О побочных эффектах сообщали в постмаркетинговый период.
Гиперчувствительность: в связи с лечением пациентов лозартаном редко (≤1%) — анафилактические реакции, ангиоэдема, включая отек гортани и язычка, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, гортани и/или языка; у некоторых пациентов ангиоэдема наблюдалась раньше при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ; васкулит, включая болезнь Шенляйна — Геноха.
Со стороны ЖКТ: гепатит, диарея.
Со стороны дыхательной системы: в связи с применением лозартана сообщали о случаях сухого кашля.
Со стороны кожи: крапивница.
Дополнительные побочные эффекты, отмечаемые при приеме одного из компонентов препарата и которые могут быть потенциальными побочными эффектами препарата Лозартик плюс, следующие.
Лозартан: сыпь, дозозависимые ортостатические эффекты, боль в животе, астения/усталость, боль в грудной клетке, отеки/отечность, ощущение сердцебиения, тахикардия, диспепсия, тошнота, боль в спине, мышечные судороги, головная боль, бессонница, кашель, застой в полости носа, фарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, мигрень, нарушение функции печени, анемия, миалгия, пруритус.
Гидрохлоротиазид: анорексия, раздражение желудка, тошнота, рвота, судороги, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезии, головная боль, ксантопсия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, фотосенсибилизация, лихорадка, некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию и гипокалиемию, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящая потеря остроты зрения.
По данным контролируемых клинических исследований клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей были редко связаны с применением препарата. Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови 5,5 мэкв/л) наблюдалась у 0,7% пациентов, но не была основанием для прекращения терапии препаратом. Повышение АлАТ отмечалось редко и обычно нормализовалось после прекращения терапии.

Лозартан — гидрохлоротиазид
Гиперчувствительность: ангиоэдема (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Печеночная и почечная недостаточность.
Препарат не рекомендуется больным с поражением печени или тяжелым поражением почек (клиренс креатинина ≤20 мл/мин).
Лозартан
Нарушение функции почек
Как следствие угнетения ренин-ангиотензиновой системы у чувствительных лиц наблюдаются изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии.
Другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повысить уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. О подобных эффектах сообщали относительно лозартана. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии.
Гидрохлоротиазид
Гипотензия, водно-электролитный дисбаланс
Так же, как и при применении всех антигипертензивных средств, у некоторых пациентов возникает симптоматическая гипотензия. Пациентов необходимо наблюдать с целью выявления клинических признаков водного или электролитного дисбаланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагнеземии или гипокалиемии, которые могут появляться во время сопутствующей диареи или рвоты. В этих случаях необходимо периодически, через соответствующие интервалы времени, определять уровень электролитов в сыворотке крови.
Метаболические и эндокринные эффекты
При применении тиазидных диуретиков возможно нарушение толерантности к глюкозе, что может требовать изменения дозирования противодиабетических средств, включая инсулин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Тиазидные диуретики могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать перемежающееся и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Лечение тиазидными препаратами необходимо прекращать до выполнения тестов с целью оценки функции паращитовидных желез.
Повышение уровня ХС и ТГ может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
Тиазидные диуретики могут вызвать гиперурикемию и/или подагру у отдельных пациентов. Поскольку лозартан снижает содержание мочевой кислоты, его объединение с гидрохлоротиазидом уменьшает степень выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиками.
Прочие
У больных, получающих тиазидные диуретики, могут возникнуть реакции гиперчувствительности независимо от наличия в анамнезе данных об аллергии или БА. Сообщали также об обострении или активации системной красной волчанки в связи с применением тиазидных диуретиков.
Препарат не следует назначать пациентам со сниженным внутрисосудистым объемом (например получающим диуретики в высоких дозах).
Препарат не рекомендуется пациентам с умеренным поражением почек (клиренс креатинина — 20–50 мл/мин). Лозартан не рекомендуется пациентам с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина 20 мл/мин) или лицам, находящимся на диализе.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в специальном начальном дозировании препарата у пациентов пожилого возраста.
Лозартан можно назначать с другими антигипертензивными средствами.
Период беременности и кормления грудью. При применении во II и III триместр беременности препараты, оказывающие непосредственное влияние на ренин-ангиотензиновую систему, могут вызвать повреждение или даже смерть плода. При подтверждении беременности препарат необходимо сразу же отменить.
Хотя опыт применения препарата в период беременности отсутствует, исследования на животных с лозартаном калия подтвердили повреждение или смерть плода либо новорожденного; механизм такого влияния, вероятно, фармакологически связан с эффектом воздействия на ренин-ангиотензиновую систему. У человека перфузия почек плода зависима от развития ренин-ангиотензиновой системы, начинается во II триместре. Поэтому риск для плода возрастает при применении препарата во II или III триместр беременности.
Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков в период беременности без другой сопутствующей патологии не рекомендуют, поскольку это повышает опасность отрицательного влияния на плод, включая желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные реакции, появляющиеся у взрослых. Диуретики не предотвращают развития токсикоза беременности, также нет убедительных доводов необходимости их применения.
Не известно, экскретируется ли лозартан с грудным молоком. Тиазидные диуретики проникают в молоко. Решение относительно прекращения приема препарата следует принимать с учетом показаний для матери. В случае необходимости приема препарата для матери кормление грудью следует прекратить, учитывая потенциально возможные побочные эффекты у плода/ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность применения лозартана и гидрохлоротиазида у детей не установлены, поэтому не следует применять препарат у этой возрастной категории.
Во время лечения препаратом следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложными механизмами.

Лозартан
В клинических фармакокинетических исследованиях не выявлено клинически весомых взаимодействий с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин. Сообщали, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивались.
Так же, как и при применении препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может вызвать повышение содержания калия в сыворотке крови.
Как и при применении других антигипертензивных средств, антигипертензивний эффект лозартана может ослабляться при сочетанном приеме НПВП — индометацина.
Гидрохлоротиазид
При сочетанном применении следующие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.
Алкоголь, барбитураты или наркотические средства — может отмечаться потенцирование ортостатической гипотензии.
Антидиабетические препараты (пероральные или инсулин) — может потребоваться изменение дозирования антидиабетических препаратов.
Другие антигипертензивные средства — дополнительный эффект.
Смолы (колестирамин и колестипол) — абсорбция гидрохлоротиазида нарушается при наличии анионных обменных смол. Единичные дозы колестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию в ЖКТ соответственно на 85 и 43%.
ГКС, АКТГ — усиление потери электролитов, в частности гипокалиемия.
Прессорные амины (например эпинефрин) — возможно снижение ответа на прессорные амины, но недостаточно оснований для того, чтобы отказаться от их применения.
Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин) — возможное усиление ответа на мышечные релаксанты.
Препараты лития — диуретики снижают клиренс лития в почках и повышают риск развития литиевой интоксикации; сочетанное применение не рекомендуется. Следует обратиться к инструкции по применению препаратов лития перед их приемом.
НПВП — у некоторых пациентов применение НПВП может обусловить снижение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффектов диуретиков.
Взаимодействие с реактивами — вследствие влияния на метаболизм кальция тиазидные диуретики могут повлиять на оценку функции паращитовидной железы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

нет специфической информации относительно терапии при передозировке препарата. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Терапию препаратом следует прекратить и тщательно наблюдать пациента. Небходимые лечебные меры включают вызывание рвоты в тех случаях, когда пациент недавно принял препарат, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса, печеночной функции и гипотензии обычными методами.
Лозартан
Имеется немного данных относительно передозировки у людей. Наиболее вероятное проявление передозировки — гипотензия и тахикардия; может возникнуть брадикардия, обусловленная парасимпатической (вагусной) стимуляцией. При возникновении симптоматической гипотензии необходимо проводить поддерживающую терапию.
Ни лозартан, ни активный метаболит нельзя вывести путем гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенные признаки и симптомы связаны с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, вызванной чрезмерным мочевыделением. При одновременном применении дигиталиса гипокалиемия может вызвать появление сердечной аритмии.
Степень выведения гидрохлоротиазида путем гемодиализа не установлена.

при температуре не выше 25 °С.