Норвир - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НОРВІР

(NORVIR)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 100 мг ритона віру;

допоміжні речовини: етанол, бутилгідрокситолуол, олеїнова кислота, вода очищена, поліоксил 35 рицинової олії, желатин, сорбіт, гліцерин, титану діоксид (E171), три гліцериди середньо ланцюжкові, лецитин, чорнила чорні 7878.

Лікарська форма. Капсули м’які.

Фармакотерапевтична група. Антивірусний засіб. Інгібітор ВІЛ - протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Код АТС J05AE03.                                                                                                      

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

Ритонавір протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ритона віру або будь-якого з його компонентів.

Досліди in vitro показали, що ритонавір є потужним інгібітором багатьох біотрансформацій, медіатором яких є цитохром Р₄₅₀. Можна очікувати, що одночасне застосування ритона віру з наступними препаратами, що метаболізуються цитохромом Р₄₅₀ призведе до значного підвищення їх концентрації в плазмі крові, а саме: алфузозину (можливість гіпотензії), аміодарону, бепридилу, флекаїніду, пропафенону, хінідину, енкаїніду, астемізолу, терфенадину, цизаприду, пімозиду (можливе виникнення аритмій), блонансерину (може призвести до збільшення частоти нейротоксичних впливів, асоційованих з застосуванням блонансерину), лов астатину та симвастатину (ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз), салметеролу (можливі кардіо-васкулярні порушення) та силденафілу, якщо він застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії через можливість розвитку асоційованих з ним побічних реакцій, що включають гіпотензію та синкопе.

Крім того, пост маркетингові повідомлення інформують про гостру токсичність групи ріжків (ergot), яка характеризується спазмом периферичних судин та ішемією кінцівок при одночасному призначенні ритона віру та ергоновіну, ерготаміну, дигідроерготаміну та метилергоновіну. Ці препарати не слід застосовувати спільно з ритонавіром.

Ритонавір здатний значно підвищити рівні седативних та снодійних засобів: мідозаламу та тріазоламу. Оскільки ці засоби мають потенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Одночасне застосування вориконазолу та ритона віру протипоказане через значне зниження плазмових концентрацій вориконазолу та втрату протигрибкової активності.

Спосіб застосування та дози.

М’які желатинові капсули приймають перорально, бажано разом із їжею.

Дорослі

Рекомендована доза м’яких желатинових капсул ритона віру становить 600 мг (6 м’яких желатинових капсул) двічі на добу перорально.

Застосування режиму підвищення дози може сприяти зниженню негативних ефектів із одночасним підтриманням належної дози ритона віру в плазмі крові крові. Початкова доза ритона віру має становити не менше 300 мг двічі на добу і збільшуватись по 100 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу протягом періоду не довше 14 днів. Пацієнти мають знати, що негативні ефекти, які часто спостерігаються, а саме: легкі шлунково-кишкові розлади та парестезії, можуть зменшитися при продовженні терапії. Не слід продовжувати лікування у дозі 300 мг ритона віру 2 рази на добу довше, ніж 3 дні.

Комбіновані схеми лікування з двома інгібіторами протеази.

Клінічний досвід подвійної терапії, яка передбачає застосування терапевтичних доз ритона віру в поєднанні з іншими інгібіторами протеази, обмежений. Отже, при плануванні подвійної терапії із застосуванням ритона віру слід приймати до уваги фармакокінетичну взаємодію і дані про небезпечність лікарських засобів, які застосовуються. Цей клас лікарських засобів характеризується високою перехресною резистентністю.

При застосуванні ритона віру в поєднанні із саквінавіром проводять ретельний підбір дози, починаючи лікування дозою ритона віру 300 мг 2 рази на добу.

При застосуванні ритона віру в поєднанні з індинавіром проводять ретельний підбір дози, починаючи лікування   дозою ритона віру 200 мг 2 рази на добу та збільшуючи дворазовий добовий прийом на 100 мг до дози 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.

Діти

Ритонавір слід застосовувати разом з іншими антиретровірусними препаратами. Рекомендована доза ритона віру становить 350-400 мг/м² поверхні тіла двічі на добу перорально і не повинна перевищувати 600 мг двічі на день. Початкова доза має становити не менше 250 мг/м² і підвищуватись кожні 2 - 3 дні на 50 мг/м² двічі на день. Якщо пацієнти не переносять максимальну щоденну дозу через негативні ефекти, необхідно використовувати для терапії максимальну дозу, що переноситься, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Вказівки для дитячих доз
Площа поверхні тіла*, м2	Доза двічі на день 250 мг/м2	Доза двічі на день 300 мг/м2	Доза двічі на день 350 мг/м2	Доза двічі на день 400 мг/м2
0,25	62,5 мг	75 мг	87,5 мг	100 мг (1 капсула або 1 таблетка Норвіру)
0,50	125 мг	150 мг	175 мг	200 мг (2 капсули або 2 таблетки Норвіру)
1,00	250 мг	300 мг	350 мг	400 мг (4 капсули або 4 таблетки Норвіру)
1,25	312,5 мг	375 мг	437,5 мг	500 мг (5 капсул або 5 таблеток Норвіру)
1,50	375 мг	450 мг	525 мг	600 мг (6 капсул або 6 таблеток Норвіру)

* Площа поверхні тіла може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м²) = √ (Ріст (см) X маса тіла (кг) / 3600)

Капсули слід призначати дітям старше 2 років, які можуть їх проковтнути.

Побічні реакції.

Побічні реакції представлені за органами та системами органів та по частоті виникнення: дуже часто - більше 10 %, часто - 1 - 10 %, нечасто - 0,1 - 1 %, поодинокі - 0,01 - 0,1 %, рідкісні - менше 0,01 %.

Побічні реакції, про які повідомлялося при клінічних дослідженнях

Інфекції та інвазії: часто - фарингіт.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто - анорексія, гіперліпідемія, втрата маси тіла, нечасто - авітаміноз, кахексія, дегідратація, набряки, глюкозурія, подагра, гіперхолестеринемія, периферичні набряки, перерозподіл/накопичення жирових відкладень.

Ендокринні розлади: нечасто - цукровий діабет.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто - анемія, екхімози, лейкопенія, лімфаденопатія, лімфоцитоз, тромбоцит опенія.

Порушення з боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції.

Психічні розлади: часто - занепокоєння, безсоння; нечасто - збудження, сплутаність свідомості, депресія, емоційна лабільність, ейфорія, галюцинації, знижене лібідо, нервозність, розлади особистості, порушення процесів мислення.

Неврологічні розлади: часто - навколоротова парастезія, запаморочення, головний біль, парестезія, гіперестезії, сонливість, спотворення смаку; нечасто - незвичайні сновидіння, амнезія, афазія, атаксія, судоми, епілептичні напади, диско ординація, невралгія, нейропатія, параліч, паросмія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, втрата смаку, тремор, звуження полів зору.

Порушення з боку органів зору: нечасто - порушення зору, амбліопія/затуманений зір, блефарит, диплопія, біль в очах, ірит, фотофобія, увеїт.

Порушення з боку органу слуху та вестибулярного апарату: нечасто - біль у вухах, недочування, підвищення продукції вушної сірки, дзвін у вухах, запаморочення.

Карді альні порушення: нечасто - відчуття серцебиття, синкопе.

Судинні розлади: часто - вазодилятація; нечасто - крововиливи, артеріальна гіпотензія, мігрень, розлади периферичних судин, постуральна гіпотензія, тахікардія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - кашель, нечасто - астма, диспное, носова кровотеча, гикавка, гіповентиляція, інтерстиційна пневмонія, порушення з боку легенів, риніт.

Шлунково-кишкові розлади: часто - біль у животі, діарея, сухість у роті, диспепсія, відрижка, метеоризм, катаральні явища в глотці, виразка порожнини рота, нудота блювання; нечасто - здуття живота, порушення випорожнення, кривава діарея, хейліт, коліт, запор, дисфагія, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроінтестинальні розлади, гастроінтестинальна кровотеча, гінгівіт, ілеїт, кандидоз порожнини рота, панкреатит, періодонтальний абсцес, порушення у прямій кишці, тенезми, спрага.

Розлади гепатобіліарної системи: нечасто - холангіт, гепатит, гепатомегалія, ураження печінки.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - макулопапульозний висип, свербіж, висипи на шкірі, підвищена пітливість; нечасто - акне, контактний дерматит, сухість шкіри, екзема, набряк обличчя, фолікуліт, контагіозний молюск, реакції фото чутливості, псоріаз, себорея, кропив’янка, везикуло-бульозний висип.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - міалгія, нечасто - артралгія, артроз, біль у спині, біль в області обличчя, порушення функції суглобів, спазми у м`язах, слабкість м`язів, міозит, біль у шиї, ригідність шиї, посмикування.

Розлади з боку сечовидільної системи: нечасто - дизурія, гематурія, камні у нирках, ниркова недостатність, нирковий біль, ніктурія, поліурія, пієлонефрит, уретрит, збільшення частоти сечовипускання, затримка сечовипускання.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - імпотенція, порушення функції пеніса.

Загальні розлади: часто - астенія, гарячка, біль; нечасто - незвичайна хода, біль у грудях, грипоподібний синдром, нездужання, загрудинний біль.

Лабораторні дослідження: часто - зміни рівнів печінкових ферментів, нечасто- зміни електроокулограми, зміни електроретинограми, зміни рівнів гормонів.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: випадкове пошкодження, гіпотермія.

Пост маркетинговий досвід:

Неврологічні розлади: були повідомлення про судоми. Причина та зв`язок встановлені не були.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дегідратація, зазвичай пов`язана з гастро-інтестинальними розладами та інколи призводить до артеріальної гіпотензії, синкопе або ниркової недостатності. Артеріальна гіпотензія, синкопе або ниркова недостатність можуть бути й без відомої дегідратації.

Карді альні порушення: було повідомлення про інфаркт міокарда.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: було повідомлення про менорагію.

Порушення клінічних і біохімічних показників крові: підвищення рівня сечової кислоти, АСТ, АЛТ, ГГТ, три гліцеридів, амілази, КФК, зниження рівня   калію, гемоглобіну, зниження показника гематокриту, зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів, еозинофілів в плазмі крові.

Зареєстровані побічні реакції у 1 % і менше пацієнтів: підвищення/зниження вмісту глюкози, натрію, хлора, загального кальцію, магнію; підвищення вмісту калію, неорганічного фосфору, загального білірубіну, лужної фосфатази, ЛДГ, холестерину, кількості лейкоцитів, нейтрофілів, збільшення протромбі нового і активного часткового тромбопластинового часу; зниження рівня альбуміну, зниження кількості тромбоцитів.

Побічні реакції, що спостерігались у дітей, відповідають таким у дорослих.

Передозування.

Існує обмежений досвід гострого передозування ритона віру в людини. Один пацієнт при клінічних дослідженнях два дні приймав 1500 мг ритона віру на добу і повідомив про парестезії, які припинились після зменшення дози. Описаний пост маркетинговий випадок ниркової недостатності з еозинофілією при передозуванні ритона віру.

Лікування при передозуванні.

Специфічного антидоту для ритона віру немає. Лікування при передозуванні ритона віру має складатися із заходів загальної підтримки, що включає моніторинг життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. При лікуванні передозування проводять також промивання шлунка та застосовують активоване вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв’язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для суттєвого виведення препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані досліди на вагітних жінках відсутні. Оскільки вивчення репродукції на тваринах не завжди дозволяє прогнозувати реакцію у людини, цей препарат слід застосовувати при вагітності лише в тому випадку, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики.

Матері, що   годують груддю.

Невідомо, чи цей препарат виводиться з молоком матері. Оскільки з молоком виводиться багато препаратів, а також, оскільки вплив ритона віру на розвиток немовляти невідомий, ритонавір слід застосовувати у жінок, що годують груддю, лише в тих випадках, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики. Деякі експерти рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували своїх немовлят груддю, щоб   запобігти передачі ВІЛ-інфекції.

Діти.

Ритонавір вивчався на 265 педіатричних пацієнтах віком від 1 місяця до 21 року, профіль негативних ефектів був подібний такому у дорослих пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Резистентність/перехресна резистентність

Потенціал перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не був повністю досліджений. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або в подальшому.

Лабораторні аналізи/дослідження

З ритонавіром пов’язували зміни рівнів три гліцеридів, холестерину, АСТ, АЛТ, креатинфосфокінази та сечової кислоти в плазмі крові. Необхідно проводити відповідні лабораторні тести перед початком та з періодичними інтервалами під час терапії ритонавіром або при появі клінічних симптомів під час такої терапії.

Гемофілія

Мають місце повідомлення про підвищену кровоточивість, в тому числі спонтанні шкірні гематоми та гемартрози, у хворих на гемофілію типів А і В, яких лікували інгібіторами протеаз. Деяким пацієнтам призначали додатковий фактор VIII. Більш ніж в половині описаних випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або відновлено. Причинний зв’язок був прийнятий без доказів, хоча механізм дії не було встановлено.

Подовження інтервалу PR

При застосуванні ритона віру спостерігалось а симптоматичне подовження інтервалу PR у декількох пацієнтів. Мають місце поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду 2-го або 3-го ступеня у хворих, у яких в анамнезі є хвороби серця та порушення провідної системи серця або у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, які, як відомо, подовжують інтервал PR (наприклад, верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні ритона віру. Ритонавір слід застосовувати з обережністю у таких пацієнтів.

Перерозподіл жиру

Перерозподіл/накопичення жиру, в тому числі центральне ожиріння, збільшення кількості дорсоцерві кального жиру, периферичне спустошення, збільшення грудей та “кушингоподібну зовнішність” спостерігали у пацієнтів, які застосовували інгібітори протеаз. Механізм та віддалені наслідки цих явищ на цей час невідомі. Причинний взаємозв’язок не встановлений.

Ліпідні порушення

Терапія ритонавіром ізольовано або в комбінації із саквінавіром призвела до значного підвищення концентрації загальних три гліцеридів та холестерину. Дослідження на вміст три гліцеридів та холестерину слід проводити до початку терапії ритонавіром та з періодичними інтервалами під час терапії. Лікування ліпідних порушень має проводитися згідно із клінікою.

Синдром імунної ре активації

Синдром імунної ре активації був описаний у ВІЛ - інфікованих пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, включаючи ритонавір. Під час початкової фази антиретровірусної терапії, коли імунна система реагує, у пацієнтів може розвитися запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (така як інфекція Micobacterium Avium, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci pneumonia, або туберкульоз), які можуть потребувати подальшого нагляду і лікування.

Особливості застосування.

Описані алергічні реакції, а саме: кропив’янка, шкірний висип, бронхоспазм та ангіо невротичний набряк. Описані також рідкісні випадки анафілаксії та синдрому Стівенса - Джонсона.

У пацієнтів, які отримували тільки ритонавір або ритонавір в комбінації з іншими противірусними препаратами, зустрічались підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ) до рівня, що в п’ять разів перевищує верхню межу норми, клінічний гепатит та жовтяниця. Можливий підвищений ризик збільшення трансаміназ (АЛТ, АСТ) у пацієнтів з гепатитом В або С в анамнезі. Тому слід бути обережними при застосуванні ритона віру у пацієнтів з існуючими захворюваннями печінки, з відхиленням від норми печінкових ферментів або гепатитом в анамнезі.

Мають місце пост маркетингові повідомлення про порушення функції печінки, в тому числі декілька смертельних випадків. Як правило, вони мали місце у пацієнтів, які одночасно приймали багато інших медикаментів, та/або з прогресуючим СНІДом. Причинна залежність не була встановлена з певністю.

Панкреатит

Панкреатит спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію ритонавіром, включаючи тих, в кого розвинулась гіперглікемія, в деяких випадках зі смертю пацієнта. В пацієнтів із вираженою ВІЛ - хворобою можливий підвищений ризик збільшення вмісту три гліцеридів та розвитку панкреатиту.

Панкреатит слід брати до уваги за наявності характерних для нього клінічних симптомів (нудота, блювання, біль в животі) або відхилення лабораторних показників (як підвищення концентрації в сироватці ліпази або амілази). Необхідно провести дослідження пацієнтів, в яких з’явились ці ознаки або симптоми, і якщо діагноз панкреатиту буде підтверджено, терапію ритонавіром слід припинити.

Гіперглікемія

Описано появу цукрового діабету вперше, загострення існуючого цукрового діабету та гіперглікемія у ВІЛ - інфікованих пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами протеаз. У деяких пацієнтів для лікування цих явищ виникла потреба у введенні або в корекції дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів. В деяких випадках розвивався діабетичний кето ацидоз. У пацієнтів, які припинили терапію інгібіторами протеаз, гіперглікемія в окремих випадках залишилась. Оскільки про ці явища повідомлялося нерегулярно в ході клінічної практики, їх частоту неможливо оцінити, і причинна залежність між терапією інгібіторами протеаз і цими подіями не була встановлена.

Засоби, що впливають на еректильну дисфункцію (інгібітори фосфодіестерази)

Особливу обережність слід проявляти при призначенні силденафілу, тадалафілу або варденафілу для лікування еректильної дисфункції пацієнтам, які отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне введення ритона віру та цих препаратів суттєво підвищить їх концентрацію (підвищення AUC в 11 разів) і може призвести до посилення негативних ефектів, включаючи гіпотонію та тривалу ерекцію. Сумісне призначення ритона віру з силденафілом протипоказане, якщо силденафіл застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (див. розділ “Протипоказання”).

Звіробій продірявлений

Пацієнти, які отримують ритонавір, не повинні застосовувати препарати, що містять звіробій (Hipericum perforatum), оскільки можна очікувати, що їх спільне застосування призведе до зниження концентрації ритона віру в плазмі крові. Наслідком цього можуть стати   втрата терапевтичної дії та розвиток резистентності.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Спільне застосування ритона віру разом із лов астатином або симв астатином протипоказане. Слід проявляти обережність, якщо інгібітори ВІЛ - протеази, в тому числі ритонавір, застосовуються разом з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, які також метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні   авто транспортом або іншими механізмами.

Немає данних по вивченню впливу на здатність керувати   авто транспортом. Слід пам’ятати, що сонливість та запаморочення є відомими побічними реакціями при застосуванні ритона віру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Впливи на ритонавір.

Можна очікувати, що препарати, які підвищують активність CYP3A (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, дексаметазон, фенітоїн, рифампін та рифабутин), підвищуватимуть кліренс ритона віру, що призведе до зниження його концентрації в плазмі крові.

Вживання тютюну пов’язане із 18 % зниженням AUC ритона віру.

Вплив на спільно застосовувані препарати.

Ритонавір має високу спорідненість з рядом ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP) в наступному порядку: CYP3A4> CYP2D6> CYP2C9> CYP2C19>> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Існують свідчення, що ритонавір може підвищувати активність глюкуронозил трансфер ази таким чином, втрата терапевтичного ефекту від безпосередньо глюкуронованих засобів під час терапії ритонавіром може означати потребу в зміні доз цих засобів. Крім препаратів, наведених в розділі „Протипоказання”, деякі препарати, що призначаються у звичайній практиці при спільному застосуванні разом із ритонавіром, можуть вступати у взаємодію з ним. При одночасному застосуванні цих препаратів разом із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельне спостереження за терапевтичними та негативними ефектами. Може виникнути потреба у зменшенні дози тих препаратів, які інтенсивно метаболізуються CYP3A.

Альпразолам: спільне застосування альпразоламу разом із ритонавіром призводило до статистично суттєвого зменшення середніх значень С_макс (16 %) альпразоламу, але не середніх значень AUC (12 %). Аналогічний статистично вірогідний ефект спостерігався відносно кривої седативного ефекту, але не на рівні седації. Ці фармакокінетичні та фармакодинамічні результати несумісні, якщо брати до уваги фармакологічну дію альпразоламу. Ці результати не були визнані клінічно важливими.

Ампренавір: сумісне застосування ритона віру та ампренавіру призводить до підвищення плазмових концентрацій ампренавіру.

Бупропіон: конкурентне призначення бупропіону з ритонавіром знижує плазмові рівні бупропіона.

Буспірон: конкурентне призначення буспірону з ритонавіром підвищує плазмові рівні буспірону та потребує зниження його дози.

Кларитроміцин: дослідження фармакокінетики показало, що спільне застосування ритона віру 200 мг кожні 8 годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призвело до вираженого гальмування метаболізму кларитроміцину. С_макс кларитроміцину підвищилась на 31 %, С_мін - на 182 % і AUC - на 77 % при спільному застосуванні з ритонавіром. Було помічене майже повне гальмування утворення 4-[R]-гідроксикларитроміцину. У зв’язку із широким терапевтичним вікном для кларитроміцину зменшення дози для пацієнтів із нормальною функцією нирок не було визнане необхідним. Однак при наявності ураження нирок слід провести такі зміни дози: для пацієнтів із кліренсом креатині ну від 30 до 60 мл/хв. дозу кларитроміцину треба знизити на 50 %. При кліренсі креатини ну < 30 мл/хв. дозу слід знизити на 75 %. При спільному застосуванні разом із ритонавіром доза кларитроміцину не повинна перевищувати 1 г/день.

Делавірдин: при одночасному призначенні з ритонавіром впливу на фармакокінетику делавірдину не виявлено, в той час як середні рівноважні концентрації ритона віру зростали, тому необхідна редукція дози ритона віру.

Дезипрамін:   фармакокінетичне   дослідження   показало,   що   спільне   введення   ритона віру 500 мг кожні 12 годин та однієї дози дезипраміну 100 мг привело до підвищення AUC дезипраміну в середньому на 145 %. При такій комбінації слід подумати про зниження дози дезипраміну.

Диданозин: фармакокінетичне дослідження показало, що спільне застосування ритона віру

600 мг кожні 12 годин та диданозину 200 мг кожні 12 годин призвело до зменшення С_макс та AUC диданозину відповідно на 16 та 13 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритона віру був невеликий або взагалі відсутній. Зміна дози диданозину під час супутньої терапії ритонавіром не є необхідною; однак дози цих препаратів треба вводити з інтервалом не менше 2,5 години, щоб запобігти несумісності препаратів.

Дигоксин: при спільному застосуванні збільшується рівень дигоксину в плазмі крові, тому призначають з обережністю.

Дисульфурам/метронідазол: розчин та м’які капсули ритона віру містять етанол (43% та 12% відповідно), тому спільне застосування ритона віру та дисульфураму або препаратів із реакціями, подібними до реакції дисульфураму (наприклад, метронідазолу), слід уникати.

Ефавіренц: середні рівноважні концентрації ефавіренцу збільшуються.

Флутиказону пропіонат: одночасне призначенння з ритонавіром може підвищити його концентрації. Застосовуйте з обережністю. Потрібно знайти альтернативу флутиказону, особливо при тривалому застосуванні.

Фузидинова кислота. При спільному застосуванні інгібіторів протеаз, в тому числі ритона віру із фузидиновою кислотою, можна очікувати підвищення концентрації в плазмі крові фузидинової кислоти, а також інгібітора протеази.

Індинавір: ритонавір гальмує метаболізм індинавіру. У здорових осіб 300 - 400 мг ритона віру два рази на добу, введені спільно з 400 - 600 мг індинавіру, підвищували AUC індинавіру на 170 - 450 % у порівнянні із ізольованим застосуванням 400 - 600 мг індинавіру. При спільному застосуванні 400 мг ритона віру та 400 мг індинавіру два рази на добу разом із їжею спостерігались незмінна AUC індинавіру, підвищення С_мін в 4 рази та зниження С_макс на 50 - 60 % у порівнянні із застосуванням 800 мг індинавіру трирази на добу натщесерце.

Кетоконазол: при спільному застосуванні ритона віру (500 мг кожні 12 годин) та кетоконазолу (200 мг щодня) спостерігалося підвищення середньої AUC₂₄ кетоконазолу та С_макс на 244 та 55 % відповідно. Середнє зменшення концентрації кетоконазолу зростало з 2,7 до 13,2 г. Середні AUC₂₄ та С_макс ритона віру - на 18 та 10 % відповідно. Зміна дози ритона віру не є необхідною; однак дозами кетоконазолу 200 мг/день і вище слід користуватися при комбінації з ритонавіром із обережністю, і, можливо, розглянути питання про зниження дози кетоконазолу.

Метадон: можна очікувати, що спільне застосування ритона віру та метадону знизить концентрації метадону. Можна розглянути питання про збільшення дози метадону.

Пероральні контрацептиви: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру 500 мг кожні 12 годин та певної комбінації пероральних контрацептивів призвели до зниження середніх С_макс та AUC етинілест радіолу на 32 та 40 % відповідно. Можна розглянути питання про підвищення доз пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, або про інші засоби контрацепції.

Рифабутин: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру

500 мг кожні 12 годин та рифабутину призвело до підвищення AUC рифабутину та його активного метаболіту 25-О-деацетилрифабутину приблизно у 4 та 35 разів відповідно. Вірогідність цієї взаємодії було підтверджено в клінічних випробуваннях.

Рекомендується зниження дози рифабутину як мінімум на три чверті звичайної дози 300 мг/день (наприклад, до 150 мг через день або тричі на тиждень). Можлива необхідність в зменшенні дози в подальшому.

Саквінавір: дослідження фармакодинаміки показали, що ритонавір сильно гальмує метаболізм саквінавіру, що призводить до значного підвищення концентрації саквінавіру в плазмі крові. Приблизно через чотири тижні спільного застосування саквінавіру в твердих желатинових капсулах (400 або 600 мг два рази на добу) та ритона віру (400 або 600 мг два рази на добу) у пацієнтів з ВІЛ - інфекцією значення AUC саквінавіру були приблизно в 17 разів більшими, ніж попередні значення AUC у пацієнтів, які одержували 600 мг саквінавіру три рази на добу без ритона віру. Застосування   для спільної терапії до 24 тижнів дози понад 400 мг два рази на добу ритона віру або саквінавіру супроводжувалось почастішанням негативних ефектів. Картини плазми крові, досягнуті з Інвіразою (саквінавіру месилат в твердих желатинових капсулах, 400 мг два рази на добу та ритонавіром 400 мг два рази на добу), аналогічні таким при застосуванні Фортовазу (саквінавір в м’яких желатинових капсулах, 400 мг два рази на добу та ритона віру 400 мг два рази на добу).

Силденафіл: слід призначати пацієнтам для лікування еректильної дисфункції, з обережністю   у знижених дозах 25 мг кожні 48 годин та під контролем побічних ефектів. Можна очікувати, що спільне введення ритона віру із силденафілом суттєво збільшить концентрації силденафілу (збільшення AUC в 11 разів) і може призвести до збільшення пов’язаних із силденафілом негативних ефектів, в тому числі артеріальна гіпотензія, синкопе, порушення зору та тривалої ерекції. Одночасне застосування ритона віру та силденафілу, якщо він застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане.

Тадалафіл: застосовувати з обережністю у знижених дозах (не більше 10 мг кожні 72 години) з моніторингом побічних реакцій.

Варденафіл: застосовувати з обережністю у знижених дозах (не більше 2,5 мг кожні 72 години) з моніторингом побічних реакцій.

Сульфометазол/триметоприм: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру 500 мг кожні 12 годин та сульфометазол/триметоприму призвело до

20 % зниження AUC сульфометоксазолу та 20 % підвищення AUC триметоприму. Зміна дози сульфометазол /триметоприму при спільній терапії з ритонавіром не є необхідною.

Теофілін: д ослідження   фармакодинаміки   показали,   що   спільне   застосування ритона віру 500 мг кожні 12 годин та теофіліну призвело до 43 % зниження AUC теофіліну. Може бути потрібним збільшення дози теофіліну.

Тразодон: одночасне призначення з ритонавіром призводить до збільшення концентрацій тразодону. Мали місце побічні реакції - нудота, блювання, артеріальна гіпотензія та синкопе. Може бути необхідним зниження дози тразодону. Комбінацію застосовувати з обережністю.

Протипухлинні препарати (вінбластин, вінкристин): при одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих з ними побічних реакцій.

Варфарин: при одночасному призначенні необхідно моні торувати показники згортальної системи крові.

Зидовудин: дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру

300 мг кожні 6 годин та зидовудину (АЗТ) 200 мг кожні 8 годин призвело до зниження С_макс і AUC зидовудину відповідно на 27 та 25 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритона віру був незначним або відсутнім. Зміна дози АЗТ під час спільної терапії з ритонавіром не потрібна.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор   ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol полі протеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ - протеазою і низьку інгібітор ну активність проти людських аспартил - протеаз.

Противірусна активність in vitro.

Дані в штучних умовах показують, що ритонавір активний проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, складає приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритона віру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність.

Ритонавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були відібрані in vitro. Резистентні ізоляти мали знижену чутливість до ритона віру, а аналіз генотипу показав, що ця резистентність обумовлена, в основному, специфічними амін окислотними замісниками у ВІЛ-1 протеазі в кодонах 84 (lle до Val), 82 (Val до Phe), 71 (Ala до Val) та 46 (Met до lle). За змінами фенотипу та генотипу в ізолятах ВІЛ від обраних пацієнтів, яких лікували ритонавіром, проводилося спостереження в фазах І/ІІ випробувань. Серійні аналізи фенотипу та генотипу показали, що чутливість до ритона віру зменшувалась визначено та поступово. Початкові мутації відбувались в позиції 82 (Vаl до Ala/Phe), 54 (lle до Val), 71 (Ala до Val/Thr) та 36 (lle до Leu) з наступними комбінаціями мутацій в додаткових п’яти   специфічних позиціях амін окислот. Ізольовані in vitro штами вірусу без змін в кодоні 82 не мали зниженої чутливості   до ритона віру. Мутація 82, певно, була необхідною, але недостатньою для надання фенотипічної резистентності. Фенотипічна резистентність була визначена як зниження чутливості вірусу in vitro в 5 і більше разів в порівнянні із базовою лінією. Клінічну значимість фенотипічних та генотипічних змін, пов’язаних із терапією ритонавіром, не було оцінено.

Перехресна резистентність.

Можливість перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не була повністю досліджена. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або пізніше. Серійні ізоляти ВІЛ, отримані від шести пацієнтів під час терапії ритонавіром, показали зниження чутливості до ритона віру in vitro, але не продемонстрували одночасного зниження чутливості до саквінавіру in vitro в порівнянні з відповідними вихідними ізолятами. Однак ізоляти від двох пацієнтів показали знижену чутливість до ритона віру in vitro (в 8 разів). Ізоляти від 5 пацієнтів також були випробувані на перехресну чутливість до ампенавіру та нелфінавіру; ізоляти від двох пацієнтів мали зниження чутливості до нелфінавіру (в 12-14 разів), але не до ампренавіру.

Перехресна чутливість між ритонавіром та інгібіторами зворотної транскриптази є мало вірогідною, оскільки ці ферменти мають різне призначення.

Фармакокінетика.

При фармакокінетичному дослідженні з разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натщесерце були досягнуті високі концентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального введення 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритона віру. Площі під кривими концентрація-час (AUC) становили від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно, а максимальна концентрація (С_макс) – від 0,416 до 12,7 мкг/мл. Фармакокінетика ритона віру була дозозалежною; повідомляють про над пропорційне підвищення AUC та С_макс при збільшенні дози. Час до створення максимальної концентрації (Т_макс) залишався постійним при збільшенні дози - приблизно три години. Середній   нирковий   кліренс   становив   менше 0,1 л/год. і був відносно постійним в даному діапазоні доз.

Після разової дози 600 мг без голодування 100 мг (n = 57) в м’якій желатиновій капсулі та пероральному розчині (n = 18) мали місце середні значення AUC 121,7 +/- 53,8 мкг/год/мл та 129,0 +/- 39,3 мкг/год/мл, відповідно. Після вживання разової дози 100 міліграм ритона вира в таблетках концентрації ритона виру в плазмі відповідали таким при вживанні препарату в капсулах. У порівнянні із умовами при голодуванні, ступінь всмоктування ритона віру з капсул був на 12 % вищий, ніж при застосуванні із їжею. При застосуванні рідкого препарату в умовах голодування пікові концентрації ритона віру підвищувались на 28 % в порівнянні з умовами без голодування. Їжа дещо знижує біодоступність таблеток ритона віру. Вживання одноразової дози 100 мг ритона вира в таблетках із з середньо жирною або дуже жирною їжею супроводжується зниженням AUC і С_макс ритона вира на 20 - 23 %.

Фармакокінетика ритона віру при режимах кількаразових доз була досліджена у ВІЛ -позитивних дорослих добровольців без голодування. Після кількаразових доз накопичення ритона віру відбувається дещо менше, ніж прогнозувалось на базі разової дози, завдяки часу та дозозалежному збільшенню уявного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарні концентрації ритона віру з часом знижувались, можливо, внаслідок індукції ферментів, однак, певно, стабілізувалися на кінець двох тижнів. При стабільному стані й дозі 600 мг/добу спостерігались значення   С_макс та С_заг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритона віру становив приблизно від трьох до п’яти годин. Уявний кліренс при стаціонарному стані пацієнтів, які одержували 600 мг/добу, становив в середньому 8,8 +/- 3,2 л/год.

Клінічно важливі розходження між AUC та С_макс у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритона віру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або знежиреною масою тіла.

Уявний об’єм розподілу (V_B/F) ритона віру становить приблизно 0,41+/-0,25 л/кг після однієї дози 600 мг. Було відзначено, що зв’язування ритона віру з білками плазми людини становить приблизно 98 - 99 %. Ритонавір зв’язується як із людським альфа 1-кислим протеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваною активністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в ділянці концентрацій від 1 до 100 мкг/мл.

Дослідження розподілу в тканинах з ¹⁴С ритонавіром у щурів показали, що печінка, надниркові залози, підшлункова залоза, нирки та щитоподібна залоза містять найвищу концентрацію ритона віру. Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах щурів   приблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичні тканини. Проникнення ритона віру в головний мозок є мінімальним.

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р₄₅₀, переважно ізоферментом CYP3A і в меншій мірі – CYP2D6. Досліди на тваринах, а також in vitro з мікро сомами печінки людини показали, що метаболізм ритона віру є переважно оксидативний. В людини були ідентифіковані 5 метаболітів ритона віру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Дослідження у людини з радіо активно позначеним ритонавіром показали, що елімінація ритона віру відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі. В цих дослідженнях було встановлено, що елімінація   нирками не є основним шляхом виведення ритона віру.

Фармакокінетичного профілю ритона віру у дітей до двох років не було встановлено. Оцінка фармакокінетики при стабільному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м² два рази на добу до 400 мг/м² два рази на добу. Незалежно від дози, уявний пероральний кліренс ритона віру при стабільному стані був у дітей приблизно в 1,5 разу швидше, ніж у дорослих. Концентрації ритона віру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м² два рази на добу, були подібними до концентрацій, які утворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м²) два рази на добу.

Ефекти на електрокардіограмі: інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні і в дослідженні з порівнянням (моксифлоксацин 400 мг один раз на добу) на 45 здорових дорослих добровольцях, по 10 параметрам з інтервалом 12 годин на третій день. Максимальні середні (95% верхнього довірчої межі) відмінності QTcF для плацебо та для дози ритона віру 400 мг два рази на добу становили 5,5 (7,6) мсек. При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек відносно базового рівня або інтервалу QTcF, який перевищував клінічно потенційно значущий поріг 500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR також було відмічене у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір в такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу PR, розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12 годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мсек.

Ниркова недостатність

На даний час немає достатніх даних щодо цієї категорії пацієнтів. Ритонавір не буде значно виводитися з організму за допомогою гемодіалізу та перитонеального діалізу.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із середнім ступенем печінкової недостатності немає необхідності у зниженні дози.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: м`які желатинові капсули білого кольору, на яких чорними чорнилами нанесено торговий знак фірми, “100”, “DS”. Вміст капсул- рідина без кольору, що фактично не містить часточок.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 º С. Не заморожувати! Не піддавати надмірній дії тепла. Капсули можна зберігати не в холодильнику при температурі нижче 25 ^оС протягом 30 днів.

Упаковка. По 84 капсули у пластиковому флаконі, з кришкою з захистом від дітей, по 4 флакони в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ебботт Лабораторіз Лтд, Великобританія, вироблено Кардінал Хелф 409, Інк, США/Abbott Laboratories Ltd, United Kingdom manufacture by Cardinal Health 409, Ink., USA.

Місцезнаходження. Квінборо Кент МЕ 11 5 ЕЛ, Великобританія; 2725 Шерер Драйв, Санкт-Петербург, Флорида 33716-1016, США / Queenborough Kent ME 11 5EL, United Kingdom; 2527 Scherer Drive, Saint Petersburg, Florida 33716-1016, USA.

 

Инструкция отсутствует