Новигра - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування

НОВІГРА

         (NOVIGRA)

Склад.

Діюча речовина: sildenafil; цитрат 1-[[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло[4,3-а]піримідин-5-іл) 4-етоксифеніл] сульфоніл]піперазину;

1 таблетка містить силденафілу цитрату у перерахуванні на силденафіл 25, 50, 100 мг;

допоміжні речовини:     целюлоза   мікрокристалічна,   магнію стеарат,   титану     діоксид (E 171), індигокармін (E 132),     крохмаль кукурудзяний,     кремнію     діоксид     колоїдний, гідроксипропілм етилцелюлоза, тальк, натрію крохмальгліколят, олія рицинова.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.  

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при порушенні ерекції.

Код АТС G04B Е 03.

Клінічні характеристики.

Показання. Порушення ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Протипоказання. Застосування силденафілу протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату. Оскільки силденафіл посилював гіпотензивну дію нітратів, його спільне призначення з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрити) або нітратами у будь-якій формі протипоказане.

Препарати для лікування порушень ерекції, включаючи силденафіл, не повинні застосовуватися пацієнтами, для яких сексуальна активність небажана (наприклад, пацієнти з тяжкими формами серцево-судинних захворювань, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність).

Застосування Новігри протипоказане пацієнтам, які втратили зір на одному оці внаслідок неартеріальної передньої ішеімічної оптичної нейропатії (незалежно від того, чи сталося це через попередній прийом інгібітора ФDE5 чи ні.

Препарат також протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки, з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), з нещодавно перенесеним інсультом або інфарктом міокарда та відомими спадковими дегенеративними захворюваннями сітківки (пігментний ретиніт).

Спосіб застосування та дози. Таблетки призначені для перорального прийому.

Застосування дорослими. Рекомендована доза дорослим (чоловікам старше 18 років) становить 50 мг. Дозу приймають, за необхідності, приблизно за годину до сексуальних дій. Враховуючи ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза – 100 мг. Максимальна рекомендована частота застосування - один раз на добу. Активність силденафілу   може виявлятися через більший термін при прийомі з їжею, порівняно з прийомом натщесерце.

Застосування пацієнтами з порушеннями функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого   та середнього ступеня тяжкості   (кліренс креатині ну становить 30 - 80 мл/хв) режим дозування не змінюється. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Застосування пацієнтами з порушеннями функції печінки. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, наприклад, при цирозі, застосування препарату слід починати з дози 25 мг.

Застосування пацієнтами літнього віку. Для пацієнтів літнього віку зміна дозування не потрібна.

Для того, щоб силденафіл почав діяти, необхідне сексуальне збудження.

Побічні реакції. Побічні явища були транзиторними, легкими та помірними. Під час досліджень частота і тяжкість зростали при збільшенні дози.

З боку нервової   системи - головний біль, запаморочення,   атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, порушення сну, безсоння, зниження рефлексів, підвищення чутливості, гіпестезія, дисфазія, астенія;

з боку серцево-судинної системи – стенокардія, атріовентрикулярна блокада, синкопе, тахікардія, відчуття серцебиття, артеріальна гіпотензія, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз церебральних судин, серцева недостатність, порушення електрокардіограми;

з боку шлунково-кишкового тракту – диспепсія, блювання, глосит, коліт, гастрит, гастро ентероколіт, езофагіт, стоматит, діарея, сухість у роті, гінгівіт, порушення функції печінки, гемороїдальна кровотеча;

з боку дихальної системи:   ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, продуктивний кашель, біль у грудній клітці, риніт;

з боку кістково-м’язової системи: артрити, артрози, міалгія, розрив сухожилля, тендосиновіїти, синовіїти, біль у кістках, міастенія;

з боку системи крові: анемія, лейкопенія, носові кровотечі;

з боку порушення обміну: порушення обміну вуглеводів, гіперглікемія, гіпоглікемія, гіперурикемія;

з боку органа зору: затуманення зору, підвищена чутливість до світла, хроматопсія, мідріаз, кон’юктивіти, біль в очах, відчуття сухості в очах;  

з боку імунної системи: алергічні реакції – анафілактичний шок, ангіо невротичний набряк, шкірні висипання (кропив’янка, дерматит, ексфоліативний епідермальний некроз); гарячка;

з боку репродуктивної   системи:  пролонгована ерекція та/або пріапізм;

з боку сечовидільної системи: інфекція сечовивідних шляхів; цистит, ніктурія, частішання   сечовиділення, затримка сечі.

Передозування. У дослідженнях на здорових добровольцях при одноразовому прийомі препарату у дозах до 800 мг негативні явища були подібними до таких при прийомі Новігри у найнижчих дозах, але зустрічалися частіше. У разі передозування проводять стандартне симптоматичне лікування. Застосування діалізу не збільшує кліренс силденафілу, оскільки останній активно зв’язується з білками плазми і не виводиться з сечею.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат не застосовують жінкам.

Діти. Не застосовувати у дітей віком до 18 років.

Особливості застосування. Для діагностики порушень ерекції, визначення їх можливих причин та вибору адекватного лікування необхідно зібрати повний медичний анамнез та   провести ретельне фізичне обстеження пацієнта. Сексуальна активність становить певний ризик за наявності захворювань серцево-судинної системи. Через це перед початком лікування з приводу порушень ерекції необхідне кардіологічне обстеження хворого.

Після широкого застосування препарату в практиці надійшли повідомлення про серйозні порушення   з   боку   серцево-судинної   системи,   які   включали   стенокардію,   інфаркт міокарда, раптову коронарну смерть, шлуночкові аритмії, геморагічний інсульт, минаючі ішемію, артеріальну гіпер- або гіпотензію. Вказані випадки переважно розвивалися під час або відразу після сексуальної активності. У більшості пацієнтів (але не у всіх) були наявні фактори ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи.

Препарати, призначені для лікування порушення ерекції, з обережністю застосовують у хворих   з   анатомічною   деформацією   статевого   члена,   наприклад,   при   ангуляції, кавернозному фіброзі (хвороба Пейроні) та в осіб із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкоз). Відомостей про безпеку застосування Новігри при пептичній виразці та геморагічному діатезі   не   існує,   тому   хворим   з   такою   патологією   препарат призначають   з обережністю.

У невеликої кількості хворих зі спадковим пігментним ретинітом відзначені спадкові порушення фосфодіестераз сітківки. Відомості про безпеку застосування Новігри у хворих з пігментним ретинітом відсутні, тому препарат у них слід застосовувати з обережністю.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, не слід призначати чоловікам, для яких сексуальна активність небажана.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Оскільки під час клінічних випробувань силденафілу спостерігалися запаморочення та порушення зору, не слід керувати транспортом та працювати з потенційно небезпечними механізмами до з'ясування індивідуальної реакції на препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Застосування пацієнтами, які отримують інші ліки.

За винятком ритона віру, одночасне призначення якого із силденафілом не рекомендується, для хворих, які приймають супутнє лікування інгібіторами CYP3А 4, передбачається початкова доза силденафілу 25 мг.

Вплив інших препаратів на силденафіл. Дослідження in vitro: метаболізм силденафілу опосередковується, головним чином, цитохромом Р-450 (CYP), а саме: його ізоформами 3А 4 (основний шлях) та 2С 9 (другорядний шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити виведення силденафілу.

Дослідження in vivo: фармакокінетичний аналіз результатів клінічного дослідження в окремих групах пацієнтів продемонстрував зменшення кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні його з інгібіторами CYP 3А 4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин).

Циметидин (800 мг), неспецифічний інгібітор CYP, при супутньому прийомі у здорових добровольців спричиняє збільшення концентрації силденафілу в плазмі на 56 %. Хоча частота небажаних явищ при одночасному прийомі з інгібіторами CYP 3А 4 у цих пацієнтів не зростала, початкова доза силденафілу повинна становити 25 мг.

Коли призначали разову дозу 100 мг Новігри з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP 3А 4 (500 мг двічі на добу, 5 днів), системна доза силденафілу (AUC) збільшувалася на 182 %. Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази саквінавіру (1200 мг тричі на добу), який також є інгібітором CYP 3А 4, призводив до збільшення максимальної концентрації силденафілу на 140 %, AUC - на 210 %.

Новігра не впливала на фармакокінетику сиквінавіру. Сильні інгібітори CYP 3А 4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть виявляти виразніші ефекти. Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази ритона віру, який є високо специфічним інгібітором Р-450, на стадії рівноважних концентрацій (500 мг двічі на добу) з силденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300 % збільшення (у 4 рази) максимальної концентрації силденафілу і 1000 % збільшення (в 11 разів) AUC силденафілу у плазмі крові.     Через 24 год концентрації силденафілу в плазмі були приблизно 200 нг/мл, у той час як при застосуванні силденафілу окремо ці концентрації становили 5 нг/мл. Це пов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р-450.

Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритона віру. Базуючись на цих результатах, одночасне призначення силденафілу та ритона віру не рекомендується, і в жодному разі доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 год.

Грейпфрутовий сік, який є слабким інгібітором CYP 3A4, впливає на метаболізм у стінці кишечнику та може призвести до невеликого підвищення рівня силденафілу в плазмі. Разовий прийом антациду (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливав на біодоступність силденафілу.

Специфічні дослідження щодо вивчення взаємодії між усіма медичними препаратами не проводились. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, інгібітори CYP2С 9 (такі як тол бутамід, варфарин), інгібітори CYP2D6 (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазид і споріднені діуретики, петльові та калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, антагоністи бета-адренорецепторів або стимулятори метаболізму CYP450 (такі як рифампіцин, барбітурати) не впливали на фармакокінетику силденафілу.

У здорових добровольців не доведений вплив азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, швидкість виведення та період на півжиття силденафілу або його основних метаболітів. Безпека і ефективність комбінації силденафілу з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не вивчались. Отже, призначення таких комбінацій не рекомендується. Одночасне призначення силденафілу та ритона віру не рекомендується.

Дослідження in vitro на тромбоцитах людини свідчать, що силденафіл підсилює антиагрегантні властивості нітропрусиду натрію. Інформація щодо безпеки застосування препарату Новігра пацієнтами із захворюваннями, що супроводжуються кровотечею, або з активними виразками органів травлення, відсутня. Тому призначення силденафілу таким хворим можливе лише після ретельної оцінки ризику та користі.

Вплив Новігри  на інші препарати. Дослідження in vitro: силденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р-450, а саме: 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6, 2Е 1 та 3А 4 (IC50 > 150 mM). При застосуванні його в рекомендованих дозах Cmax силденафілу в плазмі досягає приблизно 1 mМ, отже малоймовірно, що Новігра здатна змінити виведення субстратів цих ізоферментів.

Дослідження in vivo:   ознак   суттєвої   взаємодії силденафілу (50 мг) з тол бутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), кожен з яких метаболізується CYP2С 9, не виявлено.

Силденафіл (50 мг) не призводить до збільшення тривалості кровотечі, спричиненої ацетил саліциловою кислотою (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не підсилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових добровольців, які мали максимальний рівень алкоголю в крові 0,08 % (80 мг/дл).

Не помічено взаємодії силденафілу (100 мг) та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію. Середнє додаткове зниження артеріального тиску було 8 mmHg систолічного та 7 mmHg - діастолічного.

Силденафіл (100 мг) не змінює рівноважну фармакокінетику інгібіторів ВІЛ-протеаз, саквінару та ритона віру, які є інгібіторами CYP3A4.

Завдяки відомим ефектам на шляху обміну оксиду азоту/цГМФ силденафіл підсилює гіпотензивний ефект нітратів. Отже, застосування силденафілу у поєднанні з нітратами або донорами оксиду азоту в будь-яких формах протипоказано.

Коли α-блокатор доксазозин (4 мг) і силденафіл (25 мг) застосовувались одночасно хворим на доброякісну гіперплазію простати, простежувалося додаткове зменшення артеріального тиску на 7 mmHg систолічного та 7 mmHg - діастолічного. Протягом перших 4 год після спільного прийому вищезазначених препаратів відмічалися нечасті випадки постуральної гіпотензії.

Одночасний прийом Новігри і α-блокаторів може спричиняти симптоматичну гіпотензію у деяких пацієнтів.

Аналіз безпеки показав відсутність різниці в профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймають силденафіл окремо та з антигіпертензивними препаратами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Новігра – пероральний препарат, що застосовується для лікування порушень ерекції у чоловіків. Препарат являє собою цитратну сіль силденафілу, селективний інгібітор циклічної гуанозинмоно фосфат (цГМФ) специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5).

Новігра не має безпосереднього релаксуючого ефекту на ізольовані кавернозні тіла людини, але значно підвищує релаксуючий ефект закису азоту (NO) шляхом пригнічення ФДЕ 5, яка відповідальна за розщеплення цГМФ у кавернозних тілах. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, пригнічення ФДЕ 5 силденафілом призводить до підвищення концентрації цГМФ у кавернозних тілах. Отже, для того, щоб Новігра чинила свою позитивну фармакологічну дію, необхідне сексуальне збудження.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним відносно ФДЕ 5. Його вплив на ФДЕ 5 сильніший, ніж інших відомих фосфодіестераз (вдесятеро сильніший, ніж ФДЕ 6, у 80 разів – ніж ФДЕ 1, у 700 разів – ніж ФДЕ 2, ФДЕ 3, ФДЕ 4, ФДЕ 7 – ФДЕ 11). Зокрема, силденафіл має у 400 разів кращу селективність відносно ФДЕ 5, ніж ФДЕ 3, цГМФспецифічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь у процесах регуляції серцевих скорочень.

У здорових добровольців при разовому прийомі силденафілу 100 мг препарат не спричиняв клінічно суттєвих змін ЕКГ. Застосування силденафілу призводило до легкого або помірного зниження артеріального тиску, яке у більшості випадків не впливало на клінічний ефект. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні на спині після прийому перорально 100 мг препарату становило 8,4 мм рт. ст. Відповідна   зміна   діастолічного   артеріального тиску у положенні на спині становила 5,5 мм рт. ст. Такі зниження артеріального тиску пояснюються судинорозширювальним ефектом силденафілу, який, можливо, зумовлюється підвищеними концентраціями цГМФ у гладких м’язах судин. Більше, ніж звичайно, артеріальний тиск знижувався у пацієнтів, які одночасно приймали нітрати.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується після прийому внутрішньо з абсолютною біодоступністю приблизно 40 % (25 – 63 %). Силденафіл пригнічує ФДЕ 5 фермент in vitro до 50 % при концентрації 3,5 nM. Середня концентрація в плазмі після застосування силденафілу у дозі 100 мг – майже 18 ng/mL або 38 nM. Максимальні концентрації, які спостерігались у плазмі, реєструвались через 30 - 120   хв  (у середньому 60 хв) після перорального прийому натщесерце. У випадках, коли препарат приймають разом із дуже жирною їжею, швидкість всмоктування зменшується   і затримка максимального часу дорівнює, в середньому, 60 хв, а зменшення максимальної концентрації  - в середньому 29 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу силденафілу у рівноважному стані (Vss) дорівнює 105 л, що свідчить про його проникнення у тканини. Як силденафіл, так і його головний циркулюючий N-дисметиловий метаболіт, приблизно на 96 % зв’язаний з білками плазми. Зв’язування з білками не залежить від загальних концентрацій препарату.

У   здорових   добровольців,   які отримували   силденафіл  (один раз у дозі 100 мг), через 90 хв після прийому препарату в еякуляті було зареєстровано менше 0,0002 % речовини (у середньому 188 нг) від прийнятої дози.

Метаболізм. Силденафіл метаболізується, головним чином, ізоферментами печінки, локалізованими в мікро сомах, CYP3А 4 (головний шлях) та CYP2С 9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється внаслідок N-диметиляції силденафілу. Цей метаболіт характеризується селективністю до ФДЕ 5, подібною до силденафілу, але його активність відносно ФДЕ 5 in vitro становить приблизно 50 % від селективності вихідного препарату. Концентрації цього метаболіту в плазмі становлять приблизно      40 % від відповідних концентрацій силденафілу. N-дисметиловий метаболіт метаболізується і далі, його кінцевий час на півжиття дорівнює приблизно 4 год.

Виведення. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год з кінцевим терміном на півжиття 3-5 год. При пероральному застосуванні силденафіл екскретується у вигляді метаболітів, головним чином з фекаліями (приблизно 80 % прийнятої дози) і меншою мірою – з сечею (приблизно 13 % прийнятої дози).

Фармакокінетика у пацієнтів спеціальних груп.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і більше) мали знижені   показники   кліренсу   силденафілу,   а   концентрації     силденафілу   та       його N-дисметилового метаболіту були приблизно на 40 % більші, ніж у здорових молодих добровольців (18 - 45 років). Аналіз великої кількості досліджень показав, що вік не має клінічно важливого значення для частоти побічних явищ.

Пацієнти з недостатністю функції нирок. У добровольців з легкою та помірною (кліренс креатині ну дорівнює 30 - 80 мл/хв) недостатністю функції нирок фармакокінетика силденафілу не змінювалася після прийому внутрішньо разової дози препарату 50 мг. У добровольців з тяжкою недостатністю функції нирок (кліренс креатині ну  <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (100 %) та максимальної концентрації (88 %), порівняно з добровольцями такого ж віку, які не мали порушень функції нирок.

Пацієнти з недостатністю функції печінки. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (Чайлд-П’юд А і В) кліренс силденафілу зменшувався, що було причиною збільшення AUC (84 %) та максимальної концентрації (47 %), порівняно із здоровими добровольцями такого ж віку. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась.

Дані до клінічних досліджень, що базувались на загальноприйнятих дослідженнях безпеки, токсичності доз, що повторюються, генотоксичності, канцерогенності та токсичного впливу на репродукцію, не показали особливого ризику для людини.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою,   блакитного   кольору,   ромбоподібної форми, з відбитком з одного боку «25», «50», «100» мг.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей   місці при температурі не вище 25°С.

Упаковка. По 1 або 4 таблетки в блістері, кожний у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Наброс   Фарма Пвт. Лтд.

Місцезнаходження. Нешіонал Хайвей, № 8, Каджіпура, Кеда, Індія.

Инструкция отсутствует