Новонорм - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НОВОНОРМ®

(NOVONORM®)

Склад:

діюча   речовина: репаглінід;

таблетки по 1 мг:  1 таблетка містить репаглініду 1 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (E 460), кальцію гідро фосфат, крохмаль кукурудзяний, калію полакрилін, повідон К 25, гліцерин 85 %, магнію стеарат, меглумін, полоксамер 188, оксид заліза жовтий (Е 172);

таблетки по 2 мг:  1 таблетка містить репаглініду 2 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (E 460), кальцію гідро фосфат, крохмаль кукурудзяний, калію полакрилін, повідон К 25, гліцерин 85 %, магнію стеарат, меглумін, полоксамер 188, оксид заліза червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Гіпоглікемізуючі препарати за винятком інсулінів.  

Код АТС   А 10В Х 02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Цукровий діабет ІІ типу (інсулінонезалежний цукровий діабет, ІНЗЦД), коли за допомогою дієти, зниження маси тіла і фізичних навантажень не вдається досягти задовільного контролю рівня глюкози в крові.

Застосування репаглініду у комбінації з метформіном або тіазолідиндіонами також показано хворим на цукровий діабет ІІ типу, в яких не вдається досягти задовільного контролю глікемії прийомом цих препаратів окремо. Лікування слід розпочинати як доповнення до дієти або фізичних навантажень, щоб знизити зумовлений прийомами їжі рівень глюкози у крові.

Протипоказання.

•        Відома гіпер чутливість до репаглініду або до будь-якого компонента препарату НовоНорм®.

•        Цукровий діабет І типу (інсулінозалежний цукровий діабет, ІНЗЦД), С-пептид негативний діабет.

•        Діабетичний кето ацидоз з наявністю або відсутністю коматозного стану.

•        Вагітність та період годування груддю.

•        Тяжкі порушення функції печінки.

•        Сумісне застосування з гемфіброзилом.

Спосіб застосування та дози.

Репаглінід приймають усередину перед кожним основним прийомом їжі (тобто препрандіально), при цьому індивідуально підбирають дозу, щоб оптимізувати контроль глікемії. Крім самоконтролю пацієнтом рівня глюкози в крові та сечі, лікар періодично має проводити моніторинг концентрації глюкози у крові хворих для того, щоб визначити мінімальну ефективну дозу препарату. Рівень глікозильованого гемоглобіну також є інформативним показником при моніторингу реакції хворого на лікування. Проведення періодичного моніторингу необхідне для виявлення неадекватного зниження концентрації глюкози у крові менше нижнього припустимого рівня (тобто первинної недостатності), а також для виявлення відсутності відповідного зниження рівня глюкози у крові після ефективного початкового періоду лікування (тобто вторинної недостатності).

Препарат зазвичай приймають протягом 15 хв від початку прийому їжі, проте час прийому може варіювати від безпосередньо перед їжею до 30 хв до прийому їжі (тобто препрандіально при дво-, три- і чотириразовому харчуванні). Якщо хворий пропустив прийом їжі (або мав додатковий прийом їжі), він має, відповідно, пропустити (або додати) прийом дози препарату.

Початкова доза

Підбір доз препарату здійснюється лікарем відповідно до реакції хворого, що визначається за рівнем глюкози у крові. Хворим, які раніше не одержували гіпоглікемічних препаратів, рекомендується розпочинати з дози 0,5 мг на кожний прийом їжі. Підбір дози починають через один-два тижні (термін визначається за реакцією хворого на лікування). Якщо хворий приймав інший пероральний й засіб, то початкова доза, що рекомендується, становить 1 мг.

Підтримуюча терапія

Максимальна рекомендована разова доза перед основними прийомами їжі становить 4 мг. Максимальна добова доза не має перевищувати 16 мг.

Переведення хворих із прийому інших пероральних гіпоглікемізуючих препаратів

Хворих можна відразу перевести з інших пероральних цукрознижувальних препаратів на прийом репаглініду. Точного співвідношення між дозами репаглініду та інших пероральних цукрознижувальних препаратів не встановлено. Максимальна рекомендована початкова доза для хворих, яких переводять на прийом репаглініду, становить 1 мг перед прийомом їжі.

Комбінована терапія

Якщо рівень глюкози в крові недостатньо ефективно контролюється прийомом метформіну або репаглініду, ці препарати можна приймати одночасно. Стартова доза репаглініду така ж, як і при моно терапії. Дозу кожного препарату слід підбирати, ґрунтуючись на змінах концентрації глюкози в крові.

Побічні реакції.

Найчастіше зустрічаються побічні ефекти, пов'язані зі змінами рівня глюкози у крові, тобто гіперглікемія та гіпоглікемія. Частота виникнення таких реакцій залежить як від особливостей лікування, так і від індивідуальних особливостей хворого - звички у харчуванні, дози препарату, рівня фізичних навантажень і стресу.

Спираючись на досвід застосування репаглініду та інших цукрознижувальних препаратів, можна виділити такі побічні ефекти: поширені (≥1/100 до <1/10); непоширені (≥1/1 000 до ≤1/100); рідко поширені (≥1/10 000 до ≤1/1 000) або дуже рідко поширені (≤ 1/10 000); частота виникнення невизначена (виходячи з наявних даних, дати оцінку неможливо).

Порушення з боку імунної системи.

Поодинокі: алергія.

Генералізовані реакції підвищеної гіпер чутливості (тобто аналіфактичні реакції) або імунні реакції, такі як васкуліти.

Порушення обміну речовин.

Поширені: гіпоглікемія.

Частота невизначена: гіпоглікемія з втратою свідомості та гіпоглікемічна кома.

Після прийому репаглініду, як і інших цукрознижувальних препаратів, може виникнути гіпоглікемія. Її симптоми включають у себе відчуття тривоги, запаморочення, пітливість, тремор, відчуття голоду та утруднення концентрації уваги. Зазвичай це реакції легкого ступеня, і їх можна купірувати прийомом їжі, що містить вуглеводи. У тяжких випадках, що вимагають сторонньої допомоги, може виникнути необхідність внутрішньо венного введення глюкози. Взаємодія з іншими лікарськими засобами може підвищити ризик розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Порушення гостроти зору.

Дуже рідко поширені: порушення гостроти зору.

Коливання рівня глюкози в крові може призвести до тимчасових порушень гостроти зору, особливо на початку лікування. Ці зміни зазвичай проходять швидко.
Кардіоваскулярні   розлади.

Рідко поширені: серцево-судинні захворювання.

Діабет ІІ типу пов’язаний з підвищенням ризику виникнення кардіоваскулярної патології. В одному епідеміологічному дослідженні було виявлене підвищення ризику розвитку гострого коронарного синдрому у хворих, які одержували репаглінід, у порівнянні з метформіном чи акарбозою. Однак причинно-наслідкового зв’язку при цьому встановлено не було.

Шлунково-кишкові розлади.  

Поширені: біль у животі, пронос.

Дуже рідко поширені: блювання, запор.

Частота невизначена: нудота.

У клінічних дослідженнях були відзначені такі шлунково-кишкові розлади, як біль у животі, пронос, нудота, блювання, запор. Частота і вираженість цих симптомів не відрізнялися від тих, що спостерігалися при застосуванні інших пероральних стимуляторів секреції інсуліну.

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко поширені: Порушення функції печінки.

Тяжкі порушення функції печінки спостерігаються   дуже рідко; при цьому не було встановлено їхнього зв'язку з прийомом репаглініду.

Дуже рідко поширені: підвищення активності печінкових ферментів.

При лікуванні репаглінідом були відзначені поодинокі випадки підвищення активності печінкових ферментів. У більшості випадків воно було помірним і короткочасним. Лише дуже мала чисельність хворих була змушена перервати лікування препаратом через підвищення активності печінкових ферментів.

Захворювання шкіри і підшкірної клітковини.

Частота невизначена: реакції гіпер чутливості.

Реакція гіпер чутливості до препарату може проявлятися у вигляді почервоніння, свербежу та кропив’янки.

Передозування.

У клінічних дослідженнях хворі на діабет ІІ типу протягом 6 тижнів отримували репаглінід у наростаючих щотижня дозах від 4 до 20 мг перед кожним із чотирьох прийомів їжі. При цьому була зареєстрована невелика кількість побічних реакцій, не пов'язаних зі зниженням рівня глюкози у крові. Оскільки у цьому дослідженні можливості виникнення гіпоглікемії запобігали завдяки підвищеній калорійності їжі, відносне передозування могло призвести до вираженого зниження концентрації глюкози у крові та розвитку симптомів гіпоглікемії (запаморочення, пітливість, тремор, головний біль тощо). При виникненні таких симптомів слід вжити адекватних заходів, спрямованих на нормалізацію рівню глюкози в крові (прийом вуглеводів). При більш тяжкій гіпоглікемії, що супроводжується судомами, втратою свідомості або коматозним станом, необхідно ввести глюкозу внутрішньо венно.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Досліджень щодо застосування репаглініду у вагітних і жінок, які годують груддю, не проводилося. Ось чому не можна оцінити безпеку його застосування у вагітних жінок. У дослідах на тваринах було показано, що репаглінід не має тератогенної дії. Нетератогенні вади розвитку кінцівок були виявлені у плодів і новонароджених щуренят, народжених щурами, яким в останню стадію вагітності та у період лактації вводили високі дози препарату. Репаглінід був виявлений у молоці піддослідних тварин.

Діти.

Репаглінід не рекомендується застосовувати дітям віком до 18 років у зв’язку з недостатністю даних про безпеку та/або ефективність у цій групі хворих.

Особливості застосування.

Репаглінід призначають у випадках незадовільного контролю рівня глюкози у крові за допомогою дієти та фізичних навантажень.

Репаглінід, як і інші стимулятори секреції інсуліну, може спричинити розвиток гіпоглікемії. При комбінованому лікуванні ризик виникнення гіпоглікемії підвищується. Якщо хворий, у якого за допомогою пероральних цукрознижувальних препаратів досягнута стабілізація контролю глікемії, піддається стресу (пропасниця, травма, інфекційні захворювання або оперативні втручання), то в нього можуть виникнути порушення цього контролю. У таких випадках може виникнути необхідність перервати прийом репаглініду і тимчасово перейти на введення інсуліну.

У багатьох хворих зі збільшенням періоду прийому пероральних цукрознижувальних препаратів зменшується їх гіпоглікемічний ефект. Це може бути пов'язано із загостренням діабету або зі зниженням реакції організму на препарат. Цей феномен називається вторинною недостатністю; її слід відрізняти від первинної недостатності, при якій хворий не реагує на препарат прийнятий уперше. Перш ніж поставити діагноз вторинної недостатності, необхідно спробувати змінити дозу, а також перевірити ретельність дотримування хворим рекомендацій щодо режиму харчування та фізичних навантажень.

Дотепер не було проведено клінічних обстежень хворих молодше 18 років і старше         75 років.

Підбір доз ослабленим і виснаженим хворим слід проводити особливо ретельно, щоб запобігти розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливі групи хворих

Печінкова недостатність. При прийомі звичайних доз у хворих із порушеннями функції печінки концентрація репаглініду і його метаболітів може бути вищою, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. От чому хворим з порушеною функцією печінки необхідно дотримуватися обережності при застосуванні репаглініду (див. розділ «Протипоказання»). Слід збільшити інтервали при підборі дози для того, щоб повною мірою оцінити реакцію хворого (див. розділ " Фармакокінетика").

Ниркова недостатність. Хоча між рівнем репаглініду та кліренсом креатині ну є слабка кореляція, кліренс цих з'єднань у плазмі крові хворих із тяжкою нирковою недостатністю знижується. Оскільки у хворих діабетом, ускладненим нирковою недостатністю, чутливість до інсуліну підвищується, необхідно дотримуватися обережності при підборі дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

При гіпоглікемії у хворих можуть знижуватися здатність концентрувати увагу і швидкість реакції. Це може представляти певний ризик у ситуаціях, коли ці здатності стають особливо важливими (наприклад, при керуванні транспортними засобами або механізмами).

Хворим слід вживати попереджувальні заходи для запобігання гіпоглікемії під час керування транспортними засобами. Це особливо важливо для тих, у кого ослаблені симптоми-провісники гіпоглікемії, або тих, у кого часто виникають епізоди гіпоглікемії. У цих умовах слід оцінити доцільність керування транспортними засобами взагалі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Як відомо, деякі препарати можуть впливати на обмін глюкози. Це слід враховувати при підборі доз препарату НовоНорм®.

За даними in vitro, у метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP2C8 і CYP3А 4. Репаглінід активно надходить у клітини печінки за участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР 1В-organic anion transporting protein). У дослідженні на здорових добровольцях було показано, що найбільш важливим ферментом метаболізму репаглініду є CYP2C8. У той же час блокування CYP2C8 призводить до незначного   зниження метаболізму репаглініду, оскільки при цьому підвищується відносний внесок CYP3А 4. Відповідно, метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при прийомі препаратів, які інгібують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р₄₅₀. Особливу обережність слід проявляти при прийомі репаглініду одночасно з інгібіторами CYP2C8 і CYP3А 4. Препарати, що інгібують ОАТР 1В (наприклад, циклоспорин), можуть також потенційно підвищувати концентрацію репанлініду
в плазмі крові.

Наступні препарати можуть посилювати та/або пролонгувати гіпоглікемічний ефект репаглініду.
Гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, інші протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміно оксидази (МАО), неселективні бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), саліцилати, не стероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди, алкоголь.

При дослідженні взаємодії лікарських препаратів, що було проведено на здорових добровольцях, було показано, що після одночасного прийому два рази на день 600 мг гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8) і репаглініду (0,25 мг один раз на день) значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) збільшилося у 8,1 раза, а його максимальна концентрація (Cmax) у крові - у 2,4 раза. Тривалість його напів виведення (t½) із крові збільшилася від 1,3 години до 3,7 години, що може підсилювати і пролонгувати цукрознижувальну дію репаглініду. Одночасне застосування гемфіброзилу і репаглініду протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Після одночасного прийому два рази на день по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітору CYP2C8) і репаглініду (0,25 мг один раз на день) значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» збільшилося у 1,6 раза, його Cmax - у 1,4 раза, а t½ - у 1,2 раза; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози у крові виявлено не було. Прийом субтерапевтичних доз репаглініду не викликав фармакодинамічного ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації була встановлена для репаглініду у дозі не вище 0,25 мг, а триметоприму - у дозі 320 мг,   одночасний прийом цих препаратів має проводитися з обережністю. Якщо буде ухвалено рішення про необхідність лікування комбінацією цих препаратів, то слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози у крові, а також клінічного стану хворого.

Рифампіцин, потужний індуктор CYP3А 4 і CYP2C8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду. Прийом протягом семи днів рифампіцину у дозі 600 мг із додаванням на сьомий день репаглініду (4 мг один раз на день) призвело до зниження значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» на 50 % (результат комбінованої індукції та інгібування). Якщо репаглінід приймали через 24 години після прийому останньої дози рифампіцину, значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» зменшилося на 80 % (результат індукції).

При одночасному лікуванні рифампіцином і репаглінідом необхідно підібрати дозу останнього, яка має ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози у крові у наступні терміни: на початку прийому рифампіцину (гостре інгібування), через кілька днів прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після припинення прийому рифампіцину (тільки індукція) та через один тиждень після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект.

Прийом два рази на день по 200 мг кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3А 4) одночасно з репаглінідом (4 мг один раз на день) збільшує значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» у 1,2 раза, а Cmax - у 1,6 раза; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8 %.

Сумісне застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітор CYP3А 4) також досліджували на здорових добровольцях. Було показано, що при цьому значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» збільшилися в 1,4 раза. Істотних змін рівня глюкози в крові в обстежених відзначено не було.

Після прийому два рази на день по 250 мг кларитроміцину (інгібітор CYP3A4) і репаглініду (0,25 мг один раз на день) значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час «" збільшувалося у 1,4 раза, Cmax - у 1,7 раза. При цьому значення площі під кривою «концентрація інсуліну в сироватці крові - час» збільшилося у 1,5 раза (Cmax - у 1,6 раза). Механізм цієї взаємодії поки не з’ясовано.

У дослідженні на практично здорових добровольцях, які приймали репаглінід (0,25 мг), було показано, що циклоспорин (100 мг), що є інгібітором цитохрому 3А 4 (CYP3A4) і потужним інгібітором ОАТР 1В, у 1,8 раза підвищує максимальну концентрацію репаглініду і у 2,5 раза збільшує площу під кривою.

(-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидіну, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати CYP3A4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Дослідженнями взаємодії лікарських препаратів, які були проведені на здорових добровольцях, було показано, що репаглінід клінічно значимо не впливає на фармакокінетику дигоксину, теофіліну та варфарину. Тому при застосуванні цих засобів одночасно з репаглінідом не потрібно підбирати дози.

Наступні препарати можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду.
Пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони і симпатоміметики. Одночасний прийом пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/левоноргестрел) істотно не впливає на загальну біодоступність репаглініду, хоча при цьому пік його концентрації досягається раніше. Репаглінід клінічно значимо не впливає на біодоступність левоноргестрелу, хоча його вплив на біодоступність етинілест радіолу не може бути виключено.

При призначенні або відміні цих препаратів у хворих, які приймають репаглінід, необхідно ретельно контролю вати зміни рівня глікемії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

НовоНорм® - швидкодіючий пероральний стимулятор секреції інсуліну. НовоНорм® швидко знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну підшлунковою залозою, причому ефект препарату залежить від кількості функціонуючих b-клітин, що збереглися в острівцях залози.

НовоНорм® закриває АТФ-залежні калієві канали в мембрані b-клітин спеціальним білком. Це викликає деполяризацію b-клітин і призводить до відкриття кальцієвих каналів, що збільшує вхід у клітину іонів кальцію, які стимулюють секрецію інсуліну.

У хворих на діабет ІІ типу підвищення концентрації інсуліну в крові відбувається протягом 30 хвилин після прийому усередину репаглініду. Це знижує рівень глюкози у крові протягом усього періоду засвоєння прийнятої їжі. Концентрація репаглініду у плазмі крові швидко знижується, його низький рівень відзначається у хворих на діабет 2 типу протягом 4 годин після його прийому. Після прийому від 0,5 до 4 мг репаглініду хворими на діабет ІІ типу було показано дозозалежне зниження концентрації глюкози. На підставі результатів клінічних досліджень рекомендується приймати репаглінід перед їжею (препрандіальний прийом). Препарат зазвичай приймають за 15 хв до їжі, однак час прийому може варіювати від прийому безпосередньо перед їжею до 30 хв перед їжею.

Фармакокінетика.

НовоНорм® легко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, що призводить до швидкого підвищення концентрації препарату у плазмі крові. Пік концентрації препарату в плазмі крові настає через 1 годину після прийому. Після досягнення піка рівень концентрації препарату в плазмі швидко знижується і репаглінід елімінується протягом 4 - 6 годин. Час напів виведення складає приблизно 1 годину. Фармакокінетика репаглініду характеризується середньою абсолютною біодоступністю (63 %, коефіцієнт варіації 11 %), низьким об’ємом розподілу (30 л, що відповідає розподілу у внутрішньоклітинній рідині) і швидкою елімінацією із крові. У клінічних дослідженнях була відзначена висока
(60 %) варіабельність концентрації репаглініду у плазмі крові різних хворих; в одного і того ж хворого її рівень коливається від низького до помірного (35 %). Оскільки підбір дози репаглініду ґрунтується на клінічній реакції хворого, висока варіабельність у різних хворих не впливає на ефективність препарату.

Ниркова недостатність

У хворих на діабет ІІ типу з різним ступенем важкості ниркової недостатності визначали показники фармакокінетики репаглініду після прийому однієї дози, а також у стабільному стані. У хворих з нормальною функцією нирок та з її порушеннями легкого і середнього ступеня значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» і Cmax   були однаковими (відповідно, 56,7 нг/(мл/год) і 57,2 нг/(мл/год); 37,5 нг/мл і 37,7 нг/мл). У хворих з вираженим зниженням функції нирок значення цих показників були трохи підвищеними (98,0 нг/(мл/год) і 50,7 нг/мл). Проте у цьому дослідженні була виявлена слабка кореляція між рівнем репаглініду і кліренсом креатині ну. Для хворих з дисфункцією нирок не обов'язково підбирати початкову дозу репаглініду. Наступне підвищення доз у хворих діабетом 2 типу з важкими порушеннями функції нирок або нирковою недостатністю, що потребує гемодіалізу, слід проводити з обережністю.

Печінкова недостатність

У відкритому, із прийомом однієї дози дослідженні, проведеному на 12 здорових особах і 12 хворих із хронічною патологією печінки (ступінь тяжкості якої встановлювали за шкалою Child-Pugh і кліренсом кофеїну), було показано, що у хворих з порушеннями функції печінки помірного і тяжкого ступеня концентрація у сироватці крові загального і вільного репаглініду вище й зберігається довше, ніж у здорових осіб (площа під кривою " концентрація репаглініду - час" у здорових - 91,6 нг/(мл× год), у хворих - 368,9 нг/(мл× год); Cmax у здорових - 46,7 нг/мл, у хворих - 105,4 нг/мл). Значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) корелювали з рівнем кліренсу кофеїну. Профіль концентрації глюкози у крові в обох обстежених групах був однаковим. При прийманні звичайних доз хворі з порушеннями функції печінки піддаються впливу більш високих концентрацій репаглініду і його метаболітів, ніж здорові особи. От чому у хворих з порушеннями функції печінки репаглінід слід застосовувати з осторогою. При застосуванні доз слід збільшити інтервали для того, щоб повною мірою оцінити реакцію хворого.

Репаглінід легко зв'язується (98 %) з білками плазми крові хворих.

Прийом репаглініду безпосередньо перед їжею, за 15 хв або 30 хв до їжі, або натще істотно не впливає на значення показників фармакокінетики. Репаглінід повністю метаболізується в основному за участю ферментів CYP2C8 і CYP3А 4. Його метаболіти не викликають клінічно значимої гіпоглікемії.

Репаглінід і його метаболіти виділяються в основному з жовчю. Невелика фракція (приблизно 8 %) уведеної дози виявлена в сечі у вигляді метаболітів. Менш 2 % прийнятої дози виявлено у калі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки (1 мг) жовті, круглі, двоопуклі, одна сторона маркована символом компанії Ново Нордіск;

таблетки (2 мг) коричнювато-рожеві, круглі, двоопуклі, одна сторона маркована символом компанії Ново Нордіск.

Термін придатності. 5 років.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати у сухому місці при температурі від 15 до 25 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Блістерна упаковка містить 30 або 90 таблеток.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. А/Т Ново Нордіск (Данія).

Місцезнаходження. Novo Nordisk A/S, 2880 Bagsvaerd, Denmark/Данія.

Тел. +45 4444 8888.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 1 мг, № 30, № 90

№  UA/1582/01/02 от 30.07.2009 до 30.07.2014

табл. 2 мг, № 30, № 90

№  UA/1582/01/03 от 30.07.2009 до 30.07.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. НовоНорм — быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Препарат быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих β-клеток, которые сохранились в островках поджелудочной железы.
НовоНорм блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток специальным белком. Это вызывает деполяризацию наружных мембран β-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, увеличивает приток в клетку ионов кальция, стимулирующих секрецию инсулина.
У больных диабетом II типа повышение концентрации инсулина в плазме крови происходит на протяжении 30 мин после приема внутрь репаглинида. Это снижает уровень глюкозы в плазме крови на протяжении всего периода усвоения принятой пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, ее низкий уровень отмечают у больных диабетом II типа на протяжении 4 ч после его приема. После приема 0,5—4 мг репаглинида больными диабетом II типа было установлено дозозазависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид до еды (препрандиальный прием). Препарат обычно принимают за 15 мин до еды, однако время приема может варьировать от приема непосредственно до еды — 30 мин до приема пищи.
Фармакокинетика. НовоНорм легко всасывается в ЖКТ, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови, максимальная концентрация наступает через 1 ч после приема. После достижения максимума уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается и репаглинид элиминируется на протяжении 4–6 ч. Время полувыведения из плазмы крови составляет около 1 ч. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью (63%, коэффициент вариации 11%), низким объемом распределения (30 л, что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости) и быстрой элиминацией из плазмы крови. В клинических исследованиях была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельность у разных больных не влияет на эффективность препарата.
Почечная недостаточность
У больных диабетом II типа с почечной недостаточностью разной тяжести определяли показатели фармакокинетики репаглинида после приема одной дозы, а также в стабильном состоянии. У больных с нормальной функцией почек и с ее нарушениями легкой и средней степени значения площади под кривой AUC и C_max были одинаковыми (соответственно 56,7 и 57,2 нг/(мл/ч); 37,5 и 37,7 нг/мл). У больных с выраженным снижением функции почек значения этих показателей были немного повышенными (98,0 нг/(мл/ч) и 50,7 нг/мл). Однако в этом исследовании была выявлена слабая корреляция между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина. Для больных с дисфункцией почек не обязательно подбирать начальную дозу репаглинида. Следующее повышение доз для больных диабетом II типа с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью, которая нуждается в гемодиализе, следует проводить с осторожностью.
Печеночная недостаточность. В открытом с приемом одной дозы исследовании, проведеном на 12 здоровых добровольцах и 12 больных с хронической патологией печени (тяжесть которой устанавливали по шкале Чайлд-Пью и клиренсом кофеина), было установлено, что у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени концентрация в сыворотке крови общего и свободного репаглинида выше и сохраняется дольше, чем у здоровых лиц (площадь под кривой AUC у здоровых — 91,6 нг/(мл(ч), у больных — 368,9 нг/(мл(ч); C_max у здоровых — 46,7 нг/мл, у больных — 105,4 нг/мл). Значения площади под кривой AUC коррелировали с уровнем клиренса кофеина. Профиль концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов обеих обследованных групп был одинаковым. При приеме в обычных дозах больные с нарушениями функции печени подвергаются влиянию более высоких концентраций репаглинида и его метаболитов, чем здоровые. Вот почему для пациентов с нарушениями функции печени репаглинид следует применять с осторожностью. При применении препарата необходимо увеличить интервалы приема для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного.
Репаглинид легко связывается (98%) с белками плазмы крови.
Прием репаглинида непосредственно до еды (за 15 или 30 мин) или натощак существенным образом не влияет на значение показателей фармакокинетики. Репаглинид полностью метаболизируется в основном при участии ферментов CYP 2C8 и CYP 3А4. Его метаболиты не вызывают клинически значимой гипогликемии.
Репаглинид и его метаболиты экскретируются преимущественно с желчью; небольшую долю принятой дозы препарата (около 8%) выявляют в моче в виде метаболитов, <2% активного вещества — в кале.

ПОКАЗАНИЯ:

сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый), когда с помощью диеты, уменьшения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.
Применение репаглинида в комбинации с метформином или тиазолидиндионами также показано больным сахарным диабетом ІІ типа, у которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих препаратов по отдельности. Лечение необходимо начинать как дополнение к диете или физическим нагрузкам, чтобы снизить обусловленный приемами пищи уровень глюкозы в крови.

ПРИМЕНЕНИЕ:

НовоНорм принимают перед каждым основным приемом пищи (то есть препрандиально). Выделение инсулина происходит в течение 30 мин после еды. Препарат обычно принимают за 15 мин до еды, однако время приема может варьировать (от непосредственного приема перед едой либо за 30 мин до еды). Если пациент пропустил прием пищи, следует пропустить прием препарата НовоНорм. Дозу препарата по уровню глюкозы в крови подбирает врач соответственно потребностям больного. Рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг; повышение дозы проводят через 1–2 нед. Если пациент принимал другое пероральное гипогликемизирующее средство, рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг. Максимальная рекомендованная однократная доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Подбор доз ослабленным и истощенным пациентам следует проводить особенно тщательно. Репаглинид можно применять в сочетании с метформином. При комлексном лечении препаратом НовоНорм и метформином достигается более эффективный контроль уровня глюкозы в крови, чем при применении этих препаратов отдельно. При сочетанном приеме с метформином может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата НовоНорм. Несмотря на то что репаглинид в основном выводится с желчью, необходимо соблюдать осторожность при назначении его пациентам с нарушением функции почек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к репаглиниду или какому-либо другому компоненту препарата НовоНорм; сахарный диабет I типа (инсулинзависимый сахарный диабет, С-пептид отрицательный диабет); диабетический кетоацидоз с развившимся или неразвившимся коматозным состоянием; тяжелые нарушения функции печени; период беременности и кормления грудью; одновременное применение с гемфиброзилом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

отмечаемые редко (>1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны обмена веществ
Редко: гипогликемия. После приема репаглинида, как и других гипогликемизирующих препаратов, могут возникать гипогликемические реакции. В большинстве случаев это реакции средней тяжести, которые легко купировать приемом углеводов. В более тяжелых случаях может возникнуть необходимость в парентеральном введении глюкозы. Как при терапии любым противодиабетическим средством, развитие таких реакций зависит от индивидуальных особенностей больного — пищевых привычек, дозы препарата, уровня физических нагрузок и стресса. По данным маркетинговых исследований, случаи гипогликемии зарегистрированы у пациентов, получавших комплексную терапию с метформином или тиазолиндионом.
Со стороны ЖКТ
Редко: боль в животе, тошнота.
Очень редко: диарея, рвота, запор. Частота и выраженность этих симптомов не отличались от таковых при приеме других пероральных стимуляторов секреции инсулина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Редко: аллергия. Реакция гиперчувствительности на препарат может проявляться в виде покраснения кожи, зуда и крапивницы. При этом не следует подозревать наличие перекрестной аллергии к сульфонилмочевине, так как препараты имеют разную химическую структуру.
Со стороны органа зрения
Очень редко: нарушение зрения. Колебания уровня глюкозы в крови могут вызвать временные нарушения остроты зрения. Такие нарушения отмечены у незначительного количества пациентов после начала лечения репаглинидом. По данным клинических исследований, ни в одном таком случае прием препарата не прерывали.
Со стороны печени
Очень редко: повышение активности печеночных ферментов. При лечении репаглинидом отмечены единичные случаи повышения активности печеночных ферментов, в большинстве случаев умеренного и кратковременного. Лишь небольшое количество пациентов прервали лечение препаратом по этой причине.
В единичных случаях зарегистрированы тяжелые нарушения функции печени, не связанные с приемом препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

прием препарата НовоНорм, как и других стимуляторов секреции инсулина, может вызывать развитие гипогликемии. Сочетанный прием метформина повышает риск развития гипогликемии. Сохранение гипергликемии при комбинированном лечении указывает на невозможность достижения адекватного контроля гликемии с помощью пероральных гипогликемизирующих средств. В этих случаях следует переходить на инсулинотерапию. Гипергликемия может также возникать при стрессовых ситуациях, лихорадочных состояниях, травмах, инфекционных заболеваниях или оперативных вмешательствах. До настоящего времени не проведено клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени; отсутствуют данные о применении препарата НовоНорм у больных в возрасте <18 и >75 лет.
Следует избегать приема репаглинида в сочетании с гемфиброзилом. Однако при необходимости сочетанного применения этих препаратов следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, поскольку может возникнуть необходимость в снижении дозы репаглинида.
Период беременности и кормления грудью. В связи с отсутствием данных принимать его в период беременности и кормления грудью не следует.
Способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: следует принимать меры по предупреждению развития гипогликемии во время управления транспортными средствами или работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

некоторые препараты могут оказывать влияние на обмен глюкозы. Это следует учитывать при подборе доз репаглинида.
Препараты, которые могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемизирующий эффект репаглинида: гемфиброзил, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, другие противодиабетические препараты, ингибиторы МАО, неселективные блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВП, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь. При сочетанном применении репаглинида и гемфиброзила (ингибитор СYР 2С8) у здоровых добровольцев значение AUC репаглинида повысилось в 8,1 раза, а его C_max в крови — в 2,4 раза. Т_½ из сыворотки крови увеличился с 1,3 до 3,7 ч, а концентрация в плазме крови через 7 ч после приема повысилась в 28,6 раза. Влияние кетоконазола (прототип мощного конкурентного ингибитора СYР ЗА4) на фармакокинетику репаглинида исследовали у здоровых добровольцев. Сочетанный с репаглинидом прием 200 мг кетоконазола повышает значение AUC репаглинида на 15%, а С_max в крови — на 16%. Сочетанное с репаглинидом применение 100 мг итраконазола увеличивает значение AUC репаглинида на 40%. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у испытуемых не отмечено. В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что после приема репаглинида в сочетании с 250 мг кларитромицина (ингибитор СYР ЗА4) значение AUC репаглинида повышалось на 40%, а его С_max — на 67%. При этом значение AUC инсулина в сыворотке крови повышалось на 51%, а С_max инсулина — на 61%. Механизм этого взаимодействия пока не установлен.
Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипогликемии. В исследованиях на здоровых добровольцах, многократно принимавших репаглинид, выявлено, что сочетанный прием других соединений, метаболизирующихся посредством СYР ЗА4, таких как циметидин, нифедипин и эстроген, существенно не влиял на интенсивность всасывания и распределения репаглинида. Одновременный прием здоровыми добровольцами симвастатина и репаглинида не оказал влияния на эффекты последнего, но повысил его С_max на 25% (при этом отмечена очень большая вариабельность — 95%; доверительный интервал в пределах 0,95–1,68). Клиническая значимость этих данных пока не выяснена. В исследовании на здоровых добровольцах установлено, что рифампицин снижает значение AUC на 25%. Клиническая значимость этих данных также пока не выяснена. Репаглинид у здоровых добровольцев не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина. Поэтому при приеме этих средств сочетанно с репаглинидом их дозы подбирать не нужно.
Препараты, которые могут ослаблять гипогликемизирующий эффект репаглинида: пероральные контрацептивы, тиазиды, ГКС, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. При назначении или отмене вышеперечисленных лекарственных средств у больных, получающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня глюкозы крови. При сочетанном применении репаглинида с препаратами, которые в основном выводятся с желчью, следует учитывать возможность их взаимодействия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

может привести к развитию симптомов гипогликемии — головокружению, потливости, тремору, головной боли и др. При возникновении этих симптомов для нормализации уровня глюкозы в крови следует принять внутрь углеводы. При более тяжелой гипогликемии, сопровождающейся судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, следует в/в ввести глюкозу.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре 15–25 °С, избегать воздействия сырости. Хранить в оригинальной упаковке 5 лет.