Онглиза - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОНГЛІЗА

(ONGLYZA^ТМ)

Склад:                                        

діюча речовина: саксагліптин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг або 5 мг саксагліптину гідрохлориду у перерахуванні на саксагліптин;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат та барвники для 2,5 мг: Опадрай ІІ білий, Опадрай ІІ жовтий, Опакод синій;

барвники для 5 мг: Опадрай  ІІ білий, Опадрай ІІ рожевий, Опакод синій.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до світло-жовтого кольору, з написом 2.5 з одного боку та написом 4214 з іншого, зроблені синім чорнилом;

таблетки по 5 мг: двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з написом 5 з одного боку та написом 4215 з іншого, зроблені синім чорнилом.

Фармакотерапевтична група. Пероральні гіпоглікемізуючі препарати. Інгібітор дипептидилпептидази (інгібітор ДПП-4). Саксагліптин.  Код АТХ  A10B H03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Саксагліптин – високопотужний (Кі: 1,3 нМ) селективний оборотний конкурентний інгібітор ДПП-4. У пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу застосування саксагліптину призводить до інгібування ферментної активності ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Після перорального навантаження глюкозою таке інгібування ДПП-4 призводило до зростання у 2-3 рази рівнів циркулюючих активних гормонів-інкретинів, у тому числі глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), зниження концентрацій глюкагону та зростання глюкозозалежної реактивності бета-клітин, що спричиняло підвищення концентрацій інсуліну та С-пептиду. Посилений викид інсуліну бета-клітинами та зниження синтезу глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози асоціювалося з нижчими концентраціями глюкози натще та зменшенням коливань рівнів глюкози після перорального навантаження глюкозою чи приймання їжі. Саксагліптин поліпшує контроль глікемії за рахунок зниження концентрацій глюкози натще та після вживання їжі у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Клінічна ефективність та безпека.

Усього у 6 подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводились з метою оцінювання впливу саксагліптину на контроль глікемії,  були  рандомізовані  4148 пацієнтів  з  цукровим  діабетом  ІІ типу,  у  тому  числі 3021 пацієнт, який отримував лікування саксагліптином. У цих дослідженнях 634 пацієнти мали вік від 65 років, а 59 пацієнтів – від 75 років. Лікування саксагліптином 5 мг 1 раз на добу забезпечувало клінічно та статистично значуще покращення показників гемоглобіну А1с (HbA1c), глюкози плазми крові натще та після вживання їжі порівняно з плацебо на тлі монотерапії, у комбінації з метформіном (початкова або додаткова терапія), у комбінації з сульфонілсечовиною та у комбінації з тіазолідиндіоном (див. Таблицю 3). Очевидних змін маси тіла, асоційованої з саксагліптином, також не спостерігалось. Зниження рівнів HbA1c відзначалось в усіх підгрупах, включаючи підгрупи за статтю, віком, расовою належністю та індексом маси тіла (ІМТ) на початковому рівні; вищий рівень HbA1c асоціювався з більшою скоригованою середньою зміною порівняно з початковим рівнем при застосуванні саксагліптину.

Саксагліптин у вигляді монотерапії.

Два подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження тривалістю 24 тижні були проведені з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину у вигляді монотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу. В обох дослідженнях прийом саксагліптину 1 раз на добу забезпечував статистично значуще покращення показника HbA1c (див.Таблицю 3). Дані цих досліджень підтверджуються результатами двох наступних 24-тижневих регіональних (Азія) досліджень монотерапії, в яких саксагліптин 5 мг порівнювали з плацебо.

Саксагліптин в якості доповнення до терапії метформіном.

Плацебо-контрольоване дослідження саксагліптину в якості доповнення до метформіну тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з метформіном у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7-10 %) на тлі лікування тільки метформіном. Саксагліптин (n=186) забезпечував статистично значуще покращення показників Hb1Ac,  глюкози  натще  та  після вживання їжі порівняно з плацебо (n=175). Покращення показників HbA1c, глюкози після вживання їжі та натще після лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалось  протягом 102 тижнів дослідження. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у комбінації з метформіном (n=31), порівняно з тими, хто отримував плацебо та метформін (n=15), становила -0,8 % у Тиждень 102.

Саксагліптин в якості доповнення до метформіну порівняно з сульфонілсечовиною в якості доповнення до метформіну.

52-тижневе дослідження проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном (428 пацієнтів) порівняно з сульфонілсечовиною (гліпизид, 5 мг з поступовим збільшенням дози до 20 мг за потреби, середня   доза  становила  15 мг)  у  комбінації  з  метформіном  (430 пацієнтів)  з  участю   858 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 6,5 %-10 %) на тлі лікування тільки метформіном.  Середня доза  метформіну в кожній з груп лікування становила приблизно 1900 мг. Через 52 тижні в групах саксагліптину та гліпизиду спостерігалося близьке за значенням зниження порівняно з початковим значенням показника HbA1c за результатами проведеного згідно з протоколом аналізу (-0,7 % проти -0,8 % відповідно, середнє початкове значення HbA1c 7,5 % в обох групах). Аналіз у популяції пацієнтів, яким призначалося досліджуване лікування, дав такі ж результати. Саксагліптин забезпечував статистично значущу меншу частку пацієнтів з гіпоглікемією, а саме – 3 % (19 явищ у 13 пацієнтів) проти 36,3 % (750 явищ у 156 пацієнтів) у групі гліпизиду.

У пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином, відзначалося значне зниження від початкового рівня маси тіла порівняно зі збільшенням маси тіла у пацієнтів, які приймали гліпизид (-1,1 кг проти +1,1 кг).

Саксагліптин у якості доповнення до метформіну порівняно з сітагліптином у якості доповнення до метформіну.

18-тижневе дослідження проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг в комбінації з метформіном (403 пацієнти) порівняно з сітагліптином    100 мг у комбінації з метформіном (398 пацієнтів) з участю 801 пацієнтів з недостатнім контролем глікемії на тлі лікування тільки метформіном. Після 18 тижнів досліджуваного лікування саксагліптин не поступався за ефективністю сітагліптину стосовно середнього зниження від початкового рівня HbA1c як для популяції згідно з протоколом, так і для повної популяції аналізу. Зниження від початкового рівня HbA1c відповідно для саксагліптину та сітагліптину за результатами первинного аналізу згідно з протоколом становило -0,5 % (середнє та медіанне значення) та -0,6 % (середнє та медіанне значення). Згідно з даними для повної  вибірки підтверджувального аналізу середнє зниження показника становило -0,4 % та -0,6 % відповідно для саксагліптину та сітагліптину з медіанним зниженням -0,5 % для обох груп.

Саксагліптин у комбінації з метформіном у якості початкової терапії.

24-тижневе дослідження проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину 5 мг у комбінації з метформіном у якості початкової комбінованої терапії у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 8-12 %), які раніше не отримували ніякого лікування. Початкова терапія з використанням комбінації саксагліптину 5 мг та метформіну (n=306) забезпечила значуще покращення показників HbA1c, глюкози натще та глюкози після вживання їжі порівняно із застосуванням монотерапії саксагліптином (n=317) або метформіном (n=313) у якості початкової терапії. Зменшення показника HbA1від початкового рівня до Тижня 24 спостерігалось в усіх оцінюваних підгрупах, визначених за початковими показниками HbA1c; більш виражене зниження відзначалось у пацієнтів, які на початковому рівні мали показник HbA1c ≥10 % (див. Таблицю 3). Покращення показників HbA1c, глюкози після вживання їжі та натще після початкового лікування саксагліптином 5 мг та метформіном зберігалось до Тижня 76. Зміна HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин   5 мг у комбінації з метформіном (n=177) порівняно з тими, хто отримував метформін і плацебо (n=147), становила -0,5 % у Тиждень 76.

Саксагліптин у якості доповнення до терапії глібенкламідом.

Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації з глібенкламідом у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7,5-10 %) на момент відбору на тлі лікування тільки глібенкламідом у субмаксимальних дозах. Саксагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною у фіксованій проміжній дозі (глібенкламід 7,5 мг) порівнювали з титруванням до вищої дози глібенкламіду (приблизно у 92 % пацієнтів у групі плацебо та глібенкламіду здійснювали титрування до остаточної загальної добової дози 15 мг). Саксагліптин (n=250) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після вживання їжі порівняно з титруванням глібенкламіду до вищої дози (n=264). Покращення показників HbA1c та глюкози після вживання їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалось до Тижня 76. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=56), порівняно з тими, хто отримував зростаючі до вищої дози глібенкламіду і плацебо (n=27), становила -0,7 % у Тиждень 76.

Саксагліптин у якості доповнення до комбінованої інсулінотерапії (з метформіном або без).

Усього 455 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину в комбінації зі стабільною дозою інсуліну (в середньому на початковому рівні:  54,2 одиниці) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7,5 % і ≤ 11%) на тлі тільки інсуліну (n=141) або інсуліну в комбінації зі стабільною дозою метформіну (n=314). Саксагліптин 5 мг у якості доповнення до інсуліну з метформіном (або без) забезпечував статистично значуще покращення показників HbA1c та глюкози після вживання їжі після 24 тижнів застосування порівняно з додаванням плацебо до інсуліну з метформіном або без. Близьке за значенням зменшення показника HbA1c порівняно з плацебо було досягнуте у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг у якості доповнення до інсуліну незалежно від застосування метформіну (-0,4 % для обох підгруп). Покращення від початкового рівня показника HbA1c зберігалось у групі додавання саксагліптину до інсуліну порівняно з групою додавання плацебо до інсуліну з метформіном або без до Тижня 52. Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину (n=244) порівняно з плацебо (n=124) становила -0,4 % у Тиждень 52.

Саксагліптин у якості доповнення до терапії тіазолідиндіоном.

Плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні проводили з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину у комбінації з тіазолідиндіоном (ТЗД) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c 7-10,5 %) на тлі лікування тільки ТЗД. Саксагліптин (n=183) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac, глюкози натще та після вживання їжі порівняно з плацебо (n=180). Покращення показників HbA1c та глюкози натще і після вживання їжі після лікування саксагліптином 5 мг зберігалось до Тижня 76. Зміна з боку HbA1c у пацієнтів, які приймали саксагліптин 5 мг (n=82), порівняно з тими, хто отримував ТЗД і плацебо (n=53), становила -0,9 % у Тиждень 76.

Саксагліптин у якості доповнення до комбінованої терапії метформіном і сульфонілсечовиною.

Усього 257 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу взяли участь у 24-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з метою оцінювання ефективності та безпеки саксагліптину (5 мг 1 раз на добу) у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною (СС) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії (HbA1c ≥7 % та ≤10 %). Саксагліптин (n=127) забезпечував значуще покращення показників Hb1Ac та глюкози після вживання їжі порівняно з плацебо (n=128). Зміна з боку HbA1c для групи саксагліптину порівняно з плацебо становила -0,7 % у Тиждень 24.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

12-тижневе багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження проводили з метою оцінювання ефекту лікування саксагліптином 2,5 мг 1 раз на добу  порівняно  з плацебо  у 170 пацієнтів  (85 пацієнтів  у групі  лікування  саксагліптином і 85 пацієнтів у групі плацебо) з цукровим діабетом ІІ типу (HbA1c 7,0-11 %) та порушенням функції нирок (помірним [n=90], тяжким [n=41] або ТСНН (термінальна стадія ниркової недостатності) [n=39]). У цьому дослідженні 98,2 % пацієнтів отримували інше антигіперглікемічне лікування (75,3 % – інсулін і 31,2 % – пероральні антигіперглікемічні засоби; деякі пацієнти отримували і те, і інше). Саксагліптин забезпечував значуще зниження рівня  HbA1c  порівняно  з  плацебо;  зміна HbA1c для  саксагліптину становила  -0,9 %  у Тиждень 12 (зміна HbA1c -0,4 % для плацебо). Частота підтверджених явищ гіпоглікемії була дещо вищою у групі саксагліптину (9,4 %) порівняно з групою плацебо (4,7 %), хоча кількість пацієнтів з будь-якими гіпоглікемічними явищами не відрізнялася для двох груп лікування. Небажаного впливу на функцію нирок, що визначався за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації або CrCL у Тиждень 12 та Тиждень 52, не спостерігалось.

Таблиця 3. Ключові результати лікування препаратом Онгліза 5 мг на добу у плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії та дослідженнях препарату в якості доповнення до комбінованої терапії

	Середнє значення на початковому рівні HbA1c (%)	Середня зміна2 від початкового рівня HbA1c (%) у Тиждень 24	Середня зміна HbA1c (%) з поправкою на плацебо у Тиждень 24 (95 % ДІ)
ДОСЛІДЖЕННЯ МОНОТЕРАПІЇ
• Дослідження CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9, -0,4)3
• Дослідження CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (вранці)	-0,4 (-0,7, -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (ввечері)	-0,4 (-0,6, -0,1)5
ДОСЛІДЖЕННЯ ПРЕПАРАТУ В ЯКОСТІ ДОПОВНЕННЯ/КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ
• Дослідження CV181014: доповнення до метформіну (n=186)	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0, -0,6)3
• Дослідження CV181040: доповнення до СС1 (n=250)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9, -0,6)3
• Дослідження D1680L00006: доповнення до метформіну плюс СС (n=257)	8,4	-0,7	-0,7(-0,9,-0,5) 3
• Дослідження CV181013: доповнення до ТЗД (n=183)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8, -0,4)3
• Дослідження CV181039: початкова комбінація з метформіном6 Загальна популяція (n=306) Страта HbA1c ≥10 % на початковому рівні (n=107)	9,4 10,8	-2,5 -3,3	-0,5 (-0,7, -0,4)7 -0,6 (-0,9, -0,3)8
• Дослідження CV181057: доповнення до інсуліну (+/-метформін) Загальна популяція (n=300)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6, -0,2)3

n=кількість рандомізованих пацієнтів (первинний аналіз ефективності у популяції всіх пацієнтів, яким призначали досліджуване лікування), для яких наявні дані.

¹У групі плацебо відбувалося титрування глібенкламіду від загальної добової дози 7,5 мг до 15 мг.

² Середня зміна від початкового рівня з поправкою на значення на початковому рівні (ANCOVA).

³ p<0,0001 порівняно з плацебо.

⁴ p=0,0059 порівняно з плацебо.

⁵ p=0,0157 порівняно з плацебо.

⁶ Титрування метформіну від 500 до 2000 мг на добу за умови переносимості.

⁷ Середня зміна HbA1c – це різниця між групами комбінації саксагліптин+метформін та тільки метформін (p<0,0001).

⁸ Середня зміна HbA1c – це різниця між групами комбінації саксагліптин+метформін та тільки метформін.

Діти.

Європейське агентство лікарських засобів зняло зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Онгліза в одній чи декількох підгрупах дітей для лікування цукрового діабету ІІ типу (див. розділ «Особливості застосування», де наведена інформація про застосування дітям).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика саксагліптину та його основного метаболіту була подібною у здорових добровольців та у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Всмоктування.

Саксагліптин швидко всмоктувався після перорального прийому у стані натще з максимальними плазмовими концентраціями (C_max) саксагліптину та його основного метаболіту, що досягалися протягом 2 та 4 годин (T_max) відповідно. Значення C_max та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до величини збільшення дози саксагліптину; така пропорційність дозі спостерігалася в діапазоні до 400 мг. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC плазми для саксагліптину та його основного метаболіту становили     78 нг·год/мл та 214 нг·год/мл відповідно. Відповідні значення плазмової C_max дорівнювали   24 нг/мл та 47 нг/мл відповідно. Коефіцієнти варіації для C_max та AUC саксагліптину в одного пацієнта були нижчими від 12 %.

Інгібування активності ДПП-4 плазми крові під впливом саксагліптину протягом щонайменше 24 годин після перорального прийому саксагліптину пояснюється високою потужністю, високою афінністю та активним зв’язуванням з активними ділянками.

Взаємодія з їжею.

Їжа чинить відносно незначний вплив на фармакокінетику саксагліптину у здорових людей. Приймання разом з їжею (з високим вмістом жиру) не спричиняло змін C_max і спричиняло зростання AUC на 27 % порівняно зі станом натще. Час, протягом якого досягається C_max (T_max), збільшувався приблизно на 0,5 години після приймання разом з їжею порівняно зі станом натще. Ці зміни оцінюються як клінічно незначущі.

Розподіл.

Зв’язування саксагліптину та його основного метаболіту з білками in vitro в сироватці крові людини незначне. Таким чином, малоймовірно, що зміни рівнів білка в крові внаслідок різних патологічних станів (наприклад порушення функції печінки або нирок) впливатимуть на розподіл саксагліптину.

Біотрансформація.

Біотрансформація саксагліптину відбувається переважно з участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основний метаболіт саксагліптину також є селективним оборотним конкурентним інгібітором ДПП-4, потужність якого становить половину потужності саксагліптину.

Виведення.

Середній період напіввиведення з плазми крові (t_1/2) саксагліптину та його основного метаболіту становить 2,5 години і 3,1 години відповідно, а середнє значення t_1/2 для інгібування ДПП-4 плазми крові дорівнювало 26,9 години. Саксагліптин виводиться за допомогою як ниркового, так і печінкового метаболічних шляхів. Після одноразового перорального прийому дози 50 мг ¹⁴C-саксагліптину 24 %, 36 % та 75 % дози виводиться з сечею у вигляді саксагліптину, його основного метаболіту та загального радіоактивного матеріалу відповідно. Середній нирковий кліренс саксагліптину (~230 мл/хв) був вищим від середньої розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (~120 мл/хв), що певною мірою свідчить про активне виведення нирками. Значення ниркового кліренсу для основного метаболіту  були  порівняними  із розрахованою  швидкістю клубочкової фільтрації. Усього 22 % прийнятого радіоактивного матеріалу було виявлено у калі, що відповідає фракції дози саксагліптину, що виводиться у жовч та/або у вигляді неабсорбованого лікарського засобу зі шлунково-кишкового тракту.

Лінійність.

C_max та AUC саксагліптину і його основного метаболіту зростали пропорційно до дози саксагліптину. Суттєвого накопичення саксагліптину або його основного метаболіту на тлі багаторазового прийому 1 раз на добу для жодного з рівнів дозування не спостерігалось. Залежність кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози та часу протягом 14-денного прийому саксагліптину 1 раз на добу в діапазоні дозування від 2,5 мг до 400 мг не спостерігалась.

Особливі категорії пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Відкрите дослідження з одноразовим прийомом досліджуваного препарату проводили з метою оцінювання фармакокінетики саксагліптину після перорального прийому в дозі 10 мг у пацієнтів з різного ступеня хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У дослідженні брали участь пацієнти з порушенням функції нирок, що класифікували залежно від кліренсу креатиніну (за формулою Кокрофта-Голта) як легке (>50 - ≤80 мл/хв), помірне (≥30 - ≤50 мл/хв) або тяжке (<30 мл/хв), а також пацієнти з ТСНН на гемодіалізі.

Ступінь порушення функції нирок не впливав на C_max саксагліптину та його основного метаболіту. У пацієнтів з легким порушенням функції нирок середні значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були в 1,2 та 1,7 раза вищими відповідно, ніж середні значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Оскільки зростання цієї величини не має клінічного значення, корекція дози у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не рекомендується. У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок або у пацієнтів з ТСНН на гемодіалізі значення AUC саксагліптину та його основного метаболіту були вищими у 2,1 та 4,5 раза відповідно, ніж значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онгліза слід зменшити до 2,5 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом-П’ю), помірним (клас В за Чайлдом-П’ю) або тяжким (клас С за Чайлдом-П’ю) порушенням функції печінки експозиція саксагліптину була в 1,1; 1,4 та 1,8 раза вищою відповідно, а експозиція BMS-510849 – на 22 %, 7 % та 33 % нижчою відповідно, ніж у здорових людей.

Люди літнього віку (≥ 65 років).

У пацієнтів літнього віку (65-80 років) спостерігалася приблизно на 60 % більша AUC саксагліптину, ніж у молодих пацієнтів (18-40 років). Ця різниця оцінюється як клінічно незначуща, тому корекція дози препарату Онгліза на підставі тільки віку не рекомендується.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат  Онгліза  показаний  дорослим  пацієнтам  хворим на цукровий діабет ІІ типу для покращення контролю глікемії:

у вигляді монотерапії:

• пацієнтам з недостатнім контролем тільки за допомогою дієти та фізичних вправ, а також тим, кому не підходить метформін через наявність протипоказань або непереносимості;

у вигляді подвійної пероральної терапії у комбінації з:

• метформіном, якщо метформін у вигляді монотерапії, з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній контроль глікемії;

• сульфонілсечовиною, якщо сульфонілсечовина у вигляді монотерапії, з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній контроль глікемії у пацієнтів, яким не підходить лікування метформіном;

• тіазолідиндіоном, якщо тіазолідиндіон у вигляді монотерапії, з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній контроль глікемії у пацієнтів, яким підходить лікування тіазолідиндіоном;

у вигляді потрійної пероральної терапії в комбінації з:

• метформіном та сульфонілсечовиною, якщо така схема сама по собі, разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечує достатній контроль глікемії;

у вигляді комбінованої терапії з інсуліном (з метформіном або без), якщо така схема сама по собі, разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечує достатній контроль глікемії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин або серйозні реакції гіперчутливості в анамнезі, в тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк до будь-якого інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП4) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Наведені нижче клінічні дані свідчать, що ризик клінічно значущих взаємодій з лікарськими засобами, що застосовують одночасно, є низьким.

Метаболізм саксагліптину відбувається переважно з участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). У дослідженнях in vitro саксагліптин та його основний метаболіт не спричиняли ні інгібування CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4, ні індукції CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4. У дослідженнях з участю здорових добровольців не спостерігалося значущих змін фармакокінетики саксагліптину та його основного метаболіту під впливом метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, омепразолу, антацидів або фамотидину. Крім того, саксагліптин не чинив значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, симвастатину, діючих речовин комбінованих оральних контрацептивів (етинілестрадіолу та норгестимату), дилтіазему або кетоконазолу.

У разі одночасного застосування саксагліптину з помірно потужним інгібітором CYP3A4/5 дилтіаземом C_max та AUC саксагліптину зростали відповідно на 63 % і у 2,1 раза, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 44 % та 34 % відповідно.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним інгібітором CYP3A4/5 кетоконазолом C_max та AUC саксагліптину зростали на 62 % та у 2,5 раза відповідно, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 95 % та 88 % відповідно.

У разі одночасного застосування саксагліптину з потужним індуктором CYP3A4/5 рифампіцином C_max та AUC саксагліптину знижувалися на 53 % та 76 % відповідно. Експозиція активного метаболіту та інгібування активності ДПП4 плазми крові у межах інтервалу дозування не зазнавали змін під впливом рифампіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування саксагліптину та індукторів CYP3A4/5, крім рифампіцину (таких як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал та фенітоїн) не вивчалось і може призводити до зниження плазмової концентрації саксагліптину та зростання концентрації його основного метаболіту. У разі одночасного застосування саксагліптину та потужних індукторів CYP3A4 необхідний ретельний контроль глікемії.

Вплив куріння, дієти, продуктів рослинної сировини та вживання алкоголю на фармакокінетику саксагліптину спеціально не вивчали.

Особливості застосування.

Загальні.

Препарат Онгліза не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом І типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Онгліза не замінює інсулін у пацієнтів, які потребують лікування інсуліном.

Панкреатит.

У процесі післяреєстраційного спостереження траплялися спонтанні повідомлення про небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: безперервний сильний біль у животі. Після відміни лікування саксагліптином симптоми панкреатиту минали. У разі підозри на панкреатит застосування препарату Онгліза та інших потенційно підозрюваних лікарських засобів слід припинити.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок рекомендується одноразова корекція дозування. Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок і не рекомендується застосовувати пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний гемодіаліз. Рекомендується проводити оцінювання функції нирок до початку лікування препаратом Онгліза та відповідно до стандартів лікування – у подальшому слід періодично проводити обстеження нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та  «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування з лікарськими засобами з відомою здатністю спричиняти гіпоглікемію.

Як відомо, сульфонілсечовина та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому у разі застосування в комбінації з препаратом Онгліза може виникнути потреба у зменшенні доз сульфонілсечовини або інсуліну для зниження ризику гіпоглікемії.

Реакції гіперчутливості.

Препарат Онгліза не слід застосовувати пацієнтам із серйозними реакціями гіперчутливості до інгібіторів дипептидилпептидази 4 (ДПП 4).

У процесі післяреєстраційного спостереження, включаючи спонтанні повідомлення та дані клінічних досліджень, на тлі застосування саксагліптину спостерігалися наступні небажані реакції: серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок та ангіоневротичний набряк. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості до саксагліптину, слід припинити прийом препарату Онгліза, оцінити інші потенційні причини явища та застосувати альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділи «Протипоказання»  та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування препарату пацієнтам віком від 75 років дуже обмежений, тому у разі лікування пацієнтів цієї категорії необхідна обережність (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Розлади з боку шкіри.

У доклінічних токсикологічних дослідженнях на кінцівках у мавп спостерігалися виразкові та некротичні шкірні ураження. Хоча частота ураження шкіри у клінічних дослідженнях не була підвищеною, досвід застосування препарату пацієнтам зі шкірними ускладненнями цукрового діабету обмежений. Описані післяреєстраційні повідомлення про висипання на тлі застосування класу інгібіторів ДПП4. Висипання зазначені також як небажане явище (НЯ) препарату Онгліза (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у процесі рутинного лікування препаратом пацієнтів з діабетом рекомендується здійснювати моніторинг уражень шкіри, таких як утворення пухирців, виразок або висипання.

Серцева недостатність.

Досвід застосування препарату пацієнтам з серцевою недостатністю І-ІІ класу згідно з класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) обмежений, а досвід застосування саксагліптину в клінічних дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю III-IV класу за NYHA відсутній.

Пацієнти з порушенням функції імунної системи.

Пацієнти з порушенням функції імунної системи, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках програми клінічної розробки препарату Онгліза. Тому профілі ефективності та безпеки саксагліптину у таких пацієнтів не встановлені.

Застосування з потужними індукторами CYP3A4.

Застосування таких індукторів CYP3A4 як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн та рифампіцин може зменшувати цукрознижувальний ефект препарату Онгліза (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза.

Таблетки містять лактози моногідрат. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози та галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Застосування саксагліптину вагітним жінкам не вивчали. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності у разі застосування препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Онгліза не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли у цьому є нагальна потреба.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується саксагліптин у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що саксагліптин та/або його метаболіт екскретується у молоко. Ризик для грудного немовляти не можна виключити. Рішення щодо припинення грудного годування або терапії препаратом слід приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність.

Вплив саксагліптину на фертильність людини не вивчали. Вплив на фертильність спостерігався у самців та самок щурів, які отримували препарат у високих дозах, що спричиняли явні ознаки токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Онгліза може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Жодні спеціальні дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводились. Однак, керуючи транспортними засобами або працюючи з механізмами, слід враховувати імовірність запаморочення, про яке повідомляли у дослідженнях саксагліптину. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик гіпоглікемії, що виникає у разі застосування препарату Онгліза в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що, як відомо, можуть спричиняти гіпоглікемію (наприклад інсулін, сульфонілсечовина).

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Рекомендована доза препарату Онгліза становить 5 мг 1 раз на добу. Таблетки Онгліза не можна ділити або розрізати. Якщо Онглізу застосовувати у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною, може бути потрібною менша доза інсуліну або сульфонілсечовини, щоб знизити ризик гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Безпека та ефективність саксагліптину у вигляді потрійної пероральної терапії в комбінації з метформіном та тіазолідиндіоном не встановлені.

Особливі категорії пацієнтів.

Люди літнього віку (≥ 65 років).

Корекція дозування тільки на підставі віку не рекомендується. Досвід застосування препарату пацієнтам віком від 75 років дуже обмежений, тому у разі лікування пацієнтів цієї категорії необхідна обережність (див. також розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня не рекомендується.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок дозу препарату Онгліза слід зменшити до 2,5 мг 1 раз на добу.

Досвід застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок дуже обмежений. Отже, саксагліптин слід з обережністю застосовувати у цій популяції. Онгліза не рекомендована пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки дозу препарату Онгліза слід обмежувати 2,5 мг на основі функції нирок, рекомендується проводити оцінювання функції нирок до початку лікування препаратом Онгліза та, відповідно до стандартів лікування, обстеження нирок слід періодично проводити в подальшому (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Саксагліптин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування.

Препарат Онгліза приймати незалежно від їжі у будь-який час дня. Якщо прийом дози пропущено, препарат слід прийняти одразу, як тільки пацієнт про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дітям не встановлені, тому Онглізу не слід застосовувати дітям. Дані відсутні.

Передозування.

Доведено, що препарат Онгліза є безпечним і добре переносимим і не чинить клінічно значущого впливу на інтервал QTc або частоту серцевих скорочень при застосуванні перорально в дозах до 400 мг на добу протягом 2 тижнів (у 80 разів вище від рекомендованої дози). У випадку передозування слід призначити відповідне підтримуюче лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Саксагліптин та його основний метаболіт можна виводити шляхом гемодіалізу (23 % дози протягом 4 годин).

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Найбільш часто повідомлюваними небажаними реакціями у плацебо-контрольованих дослідженнях, що були зареєстровані у ≥ 5 % пацієнтів, які отримували препарат Онгліза у дозі 5 мг, та які спостерігалися частіше, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо, є інфекції верхніх дихальних шляхів (7,7 %), інфекції сечовивідних шляхів (6,8 %) і головний біль (6,5 %).

4148 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, в тому числі 3021 пацієнт, які приймали препарат Онгліза, були рандомізовані для участі у шести подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності застосування препарату, що проводились з метою вивчення впливу саксагліптину на глікемічний контроль. У ході проведення рандомізованих, контрольованих, подвійних сліпих клінічних досліджень (включаючи експериментальний та постмаркетинговий досвід) понад 17000 пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу отримали лікування препаратом Онгліза.

За результатами об’єднаного аналізу даних, отриманих від 1681 пацієнта з цукровим діабетом ІІ типу, включаючи 882 пацієнти, які отримували лікування препаратом Онгліза в дозі 5 мг і були рандомізовані для участі в п’яти подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що були проведені з метою оцінки впливу саксагліптину на контроль глікемії, загальна частота небажаних явищ у групі пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином у дозі 5 мг була схожа за значенням до частоти небажаних явищ у групі прийому плацебо. Кількість випадків припинення лікування через появу небажаних явищ у пацієнтів, які приймали саксагліптин у дозі 5 мг, була більшою порівняно з групою прийому плацебо (3,3 % порівняно з 1,8 %).

Перелік небажаних реакцій, виконаний у вигляді таблиці.

За результатами об’єднаного аналізу даних, отриманих у ході проведення п’яти досліджень контролю глікемії плюс додаткового активно-контрольованого дослідження початкової комбінації з метформіном, у Таблиці 1 наводяться небажані реакції, зареєстровані у ≥5 % пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином у дозі 5 мг, та які спостерігались частіше, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо, або спостерігались у ≥2 % пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином у дозі 5 мг та на ≥1 % частіше, ніж у групі прийому плацебо.

Небажані реакції наведено за класом системи органів та абсолютною частотою. Частота реакцій визначена як дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до 1/10), нечасто (від ≥1/1000 до 1/100), рідко (від ≥1/10000 до 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) або невідома частота (не може бути визначена на основі наявних даних).

Таблиця 1. Частота небажаних реакцій за класом системи органів з урахуванням даних клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду

Клас системи органів Небажана реакція	Частота небажаних реакцій за режимами лікування
	Саксагліп-тин, монотерапія	Саксагліп-тин з мет-форміном1	Саксагліп-тин з сульфоніл-сечовиною (глібен-кламідом)	Саксагліп-тин з тіазолідин-діоном	Саксагліп-тин, як доповнення до терапії метформіном і сульфоніл-сечовиною
Інфекційні та паразитарні захворювання
Інфекція верхніх дихальних шляхів	Часто	Часто	Часто	Часто
Інфекція сечовивідних шляхів	Часто	Часто	Часто	Часто
Гастроентерит	Часто	Часто	Часто	Часто
Синусит	Часто	Часто	Часто	Часто
Назофарингіт		Часто2
Розлади з боку імунної системи
Реакції гіперчутливості †‡	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок †‡	Рідко	Рідко	Рідко	Рідко
Розлади обміну речовин та харчування
Гіпоглікемія			Дуже часто3
Дисліпідемія			Нечасто
Гіпер-тригліцеридемія			Нечасто
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення	Часто				Часто
Головний біль	Часто	Часто	Часто	Часто
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Біль у животі †	Часто	Часто	Часто	Часто
Діарея 4	Часто	Часто	Часто	Часто
Диспепсія		Часто
Метеоризм					Часто
Гастрит		Часто
Нудота †	Часто	Часто	Часто	Часто
Блювання	Часто	Часто	Часто	Часто
Панкреатит †	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини
Висип †	Часто	Часто	Часто
Дерматит †	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Свербіж †	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Кропив’янка †	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Ангіоневротич-ний набряк †‡	Рідко	Рідко	Рідко	Рідко
Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
Артралгія		Нечасто
Міалгія5		Часто
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Еректильна дисфункція		Нечасто
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату
Втомлюваність	Часто		Нечасто		Часто
Периферичний набряк				Часто

¹Включено саксагліптин як доповнення до метформіну та як початкову комбінацію з метформіном.

²Тільки при первинній комбінованій терапії.

³Статистично значущої відмінності порівняно із плацебо не було. Випадки підтвердженої гіпоглікемії були нечастими для препарату Онгліза в дозі 5 мг (0,8 %) та плацебо (0,7 %).

⁴Частота випадків діареї становила 4,1 % (36/882) у групі лікування саксагліптином у дозі 5 мг і 6,1 % (49/799) – у групі прийому плацебо.

⁵У разі застосування в якості початкової комбінації з метформіном про випадки міалгії повідомлялося як нечасті.

^†Небажані реакції були виявлені у ході постмаркетингового спостереження.

^‡Див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Результати дослідження SAVOR.

У дослідження SAVOR було включено 8240 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Онгліза у дозі 5 мг або 2,5 мг 1 раз на добу, і 8173 пацієнти, які приймали плацебо. Загальна частота небажаних явищ у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Онгліза в цьому досліджені була схожою із загальною частотою небажаних явищ у групі прийому плацебо (72,5 % порівняно з 72,2 %, відповідно).

У популяції пацієнтів, які пройшли рандомізацію частота випадків підтвердженого панкреатиту склала 0,3 % в обох групах пацієнтів, у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Онгліза і групі пацієнтів, які отримували плацебо.

Частота реакцій гіперчутливості склала 1,1 % в обох групах пацієнтів, у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Онгліза і групі пацієнтів, які отримували плацебо.

Загальна частота повідомлюваних випадків гіпоглікемії (зафіксованих у повсякденних щоденниках пацієнтів) становила 17,1 % у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Онгліза і 14,8 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Відсоток пацієнтів із зареєстрованими на фоні лікування випадками серйозної гіпоглікемії (визначається як явище, при якому вимагається допомога іншої людини) був вище у групі пацієнтів, які отримували лікування саксагліптином, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо (2,1 % і 1,6 %, відповідно). Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому та серйозної гіпоглікемії, що був відзначений у групі лікування саксагліптином, спостерігався, головним чином, у пацієнтів, які отримували лікування сульфонілсечовиною на вихідному рівні, і був відсутній у пацієнтів, які на вихідному рівні отримували лікування інсуліном або метформіном у вигляді монотерапії. Підвищений ризик гіпоглікемії в цілому та серйозної гіпоглікемії, в основному, спостерігався у пацієнтів з A1C < 7 % на вихідному рівні.

Знижена кількість лімфоцитів була зареєстрована в 0,5 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Онгліза і в 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Випадки госпіталізації через серцеву недостатність спостерігались з більш високою частотою у групі лікування саксагліптином (3,5 %) порівняно з групою застосування плацебо (2,8 %), з розрахунковою статистичною значущістю на користь плацебо [HR = 1,27; 95 % ДІ 1,07, 1,51); P = 0,007]. Див. також розділ «Фармакодинаміка».

Опис окремих побічних реакцій.

Гіпоглікемія.

Небажані реакції гіпоглікемії враховували в себе всі повідомлення про гіпоглікемію; супутнього вимірювання рівнів глюкози не вимагалося.

При застосуванні в якості доповнення комбінованої терапії з метформіном і сульфонілсечовиною загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії склала 10,1 % для препарату Онгліза в дозі 5 мг і 6,3 % для плацебо.

При застосуванні в якості доповнення до інсуліну (з метформіном або без нього) загальна частота зареєстрованих випадків гіпоглікемії склала 18,4 % для препарату Онгліза у дозі 5 мг і 19,9 % для плацебо.

Обстеження.

В усіх клінічних дослідженнях частота небажаних явищ у вигляді змін лабораторних показників була близькою за значенням у пацієнтів, які приймали саксагліптин в дозі 5 мг, та у тих, хто приймав плацебо. Спостерігалось незначне зменшення абсолютної кількості лімфоцитів. Згідно із результатами плацебо-контрольованого об’єднаного аналізу, спостерігалось середнє зменшення приблизно на 100 клітин/мкл порівняно з показниками для групи прийому плацебо при середній абсолютній кількості лімфоцитів на вихідному рівні, що приблизно дорівнювала 2200 клітин/мкл. Середня абсолютна кількість лімфоцитів залишалась стабільною при щоденному прийомі препарату протягом періоду тривалістю до 102 тижнів. Зменшення кількості лімфоцитів не супроводжувалось клінічно значущими небажаними реакціями. Клінічне значення такого зменшення кількості лімфоцитів у порівнянні з показниками для групи прийому плацебо не відоме.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дозволяє продовжувати моніторинг балансу користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівники охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Брістол-Майєрс Сквібб C.р.л., Італія/ Bristol Myers Squibb S.r.l., Italy.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Лок. Фонтана  дель  Черазо-03012,  Ананьї (ФР),  Італія/  Loc. Fontana del Ceraso-03012, Anagni (FR), Italy.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг, № 30

Саксаглиптин

2,5 мг

№ UA/10715/01/01 от 18.05.2010 до 18.05.2015

табл. п/плен. оболочкой 5 мг, № 30

Саксаглиптин

5 мг

№ UA/10715/01/02 от 18.05.2010 до 18.05.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом II типа применение препарата Онглиза приводит к угнетению активности фермента ДПП-4 на протяжении 24 ч. После пероральной нагрузки глюкозой это угнетение ДПП-4 приводит к 3-кратному повышению уровня циркулирующих активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, снижению концентрации глюкагона и повышению глюкозозависимой реакции β-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических α-клеток ассоциируется со снижением концентрации глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после нагрузки глюкозой или приема пищи. Онглиза улучшает контроль гликемии, снижая концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом II типа.
При применении препарата Онглиза в дозе ≥5 мг базисное значение HbА1с ассоциировалось с более отрегулированным средним изменением HbА1с по сравнению с базисным уровнем. Терапия Онглизой не вызвала увеличения массы тела по сравнению с базисным уровнем, но небольшое уменьшение массы тела наблюдалось в группах лечения Онглизой 5 мг и плацебо.
Фармакокинетика. Фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа. Саксаглиптин быстро абсорбируется после перорального приема натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в плазме крови в пределах 2 и 4 ч соответственно. C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита увеличивались пропорционально повышению дозы саксаглиптина.
После однократного перорального приема 5 мг саксаглиптина здоровыми добровольцами среднее значение конечного Т_½ для саксаглиптина и его основного метаболита составляли соответственно 2,5 и 3,1 ч, а среднее значение Т_½ угнетения плазменной ДПП-4 — 26,9 ч. Угнетение плазменной активности ДПП-4 саксаглиптином на протяжении не менее 24 ч после перорального приема саксаглиптина происходит благодаря высокой мощности, аффинности и широкому связыванию с активным участком. Никакой заметной кумуляции саксаглиптина или его основного метаболита при условиях многократного приема дозы в режиме 1 раз в сутки при любом уровне дозы не наблюдалось. Не выявлено дозо- и временной зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита при приеме саксаглиптина 1 раз в сутки в пределах дозы от 2,5 до 400 мг на протяжении 14 дней.
Абсорбция.Саксаглиптин можно принимать натощак или во время приема пищи. Количество саксаглиптина, абсорбируемого после приема пероральной дозы, составляет не менее 75%. Пища оказывала относительно умеренное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на C_max саксаглиптина, AUC при этом увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (T_max) для саксаглиптина увеличивалося приблизительно на 0,5 ч при приеме сочетанно с пищей по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не рассматривались как клинически значимые.
Распределение. In vitro связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками в сыворотке крови человека ниже определяемого уровня. Таким образом изменения уровня белков крови при различных патологических состояниях (например почечная или печеночная недостаточность) не влияют на распределение саксаглиптина.
Метаболизм.Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина — также селективный, обратимый, конкурентный ингибитор ДПП-4, обладает в 2 раза меньшей мощностью, чем саксаглиптин.
Выведение. Саксаглиптин выделяется почками и печенью. После однократного приема дозы 50 мг ¹⁴C-саксаглиптина, 24, 36 и 75% дозы выводилось с мочой в виде саксаглиптина, его основного метаболита и полной радиоактивности соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был большим, чем средняя оцениваемая величина гломерулярной фильтрации (~120 мл/мин), что, вероятно, связано с активной почечной экскрецией. Для основного метаболита величина почечного клиренса сравнивалась с оцениваемой величиной гломерулярной фильтрации. В общем 22% введенной радиоактивности было выявлено в кале, что соответствует части саксаглиптина, попавшей в желчь, и/или части препарата, не абсорбированного в ЖКТ.
Характеристики особых групп пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью, которая классифицируется по клиренсу креатинина легкой (>50 до ≤80 мл/мин), средней (30≤50 мл/мин) и тяжелой (<30 мл/мин) степени, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, степень нарушения функции почек не влияла на C_max саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с легкой почечной недостаточностью значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита было соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем значения AUC у лиц с нормальной функцией почек, повышение этих величин не является клинически значимым. У пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем величины AUC у лиц с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. Не было клинически значимого различия в фармакокинетических параметрах у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста. Не было клинически значимого различия в фармакокинетических параметрах у лиц пожилого возраста (65–80 лет) по сравнению с пациентами молодого возраста (18–40 лет).

ПОКАЗАНИЯ:

Монотерапия
Препарат Онглиза показан пациентам с сахарным диабетом II типа как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии.
Дополнение к проводимой терапии
Онглиза показана пациентам с сахарным диабетом II типа для улучшения контроля гликемии как дополнения к терапии метформином, тиазолидиндионом (ТЗД) или сульфонилмочевиной, когда монотерапия этими препаратами в комбинации с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает адекватного контроля гликемии.
Начальная комбинированная терапия
Препарат Онглиза показан пациентам с сахарным диабетом II типа как начальная комбинированная терапия сочетанно с метформином, в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Монотерапия
Рекомендованная доза препарата в качестве монотерапии составляет 5 мг 1 раз в сутки.
Дополнение к проводимой терапии
Рекомендованная доза препарата Онглиза как дополнение к терапии метформином, агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионы) или сульфонилмочевиной составляет 5 мг 1 раз в сутки.
Начальная комбинированная терапия
Рекомендованные дозы препарата Онглиза и метформина при назначении начальной комбинированной терапии составляют 5 мг Онглизы 1 раз в сутки и 500 мг метформина в сутки.
Пациентам, у которых не удается достичь контроля гликемии применяя начальные дозы, дозу метформина нужно повысить согласно одобренным рекомендациям по дозированию.
Если пациент пропустил дозу, ее следует принять сразу, как только он вспомнил об этом. Удваивать дозу не следует.
Препарат Онглиза можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нет рекомендаций относительно коррекции дозы Онглизы для пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина >50 мл/мин, что приблизительно соответствует уровню креатинина <150 мкмоль/л (< 1,7 мг/дл) у мужчин и <133 мкмоль/л (<1,5 мг/дл) у женщин), поэтому корректировать дозу не следует.
Для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей притменения гемодиализа (клиренс креатинина ≤50 мл/мин, что приблизительно соответствует уровню креатинина 1,7 мг/дл у мужчин и 1,5 мг/дл у женщин), доза Онглизы составляет 2,5 мг/сут. Препарат Онглиза следует применять после гемодиализа. Не изучалось применение препарата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Поскольку существует необходимость коррекции дозы с учетом функции почек, до начала терапии и периодически во время лечения Онглизой рекомендуется проводить оценку функции почек. КК можно оценить по уровню креатинина в сыворотке крови с помощью формулы Кокрофта — Голта (Cockcroft — Gault).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности в коррекции дозы не нуждаются.
Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP 3A4/5. В случае одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 (такими как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) дозу препарата Онглиза необходимо ограничить до 2,5 мг/сут.
Пациенты пожилого возраста. Нет рекомендаций относительно корректирования дозы в зависимости от возраста. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще снижается функция почек, дозу для них необходимо подбирать с учетом функции почек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата; период беременности и кормления грудью; детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции по системам органов согласно данным объединенного анализа пяти плацебо-контролированных клинических исследований с применением Онглизы были сгруппированы по частоте возникновения и расценивались как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит.
Со стороны ЖКТ: часто — рвота.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль.
Побочные реакции, которые ассоциировались с приемом препарата Онглиза и комбинированной терапии. В исследовании, изучающем включение препарата Онглиза в терапию глибенкламидом, эпизоды подтвержденной гипогликемии оценивались как нераспространенные (0,8%) для Онглизы 5 мг и (0,7%) для плацебо. Различие было статистически недостоверным. В двух исследованиях по изучению монотерапии, одном исследовании, изучающем включение Онглизы в терапию метформином, и исследовании, изучающем включение Онглизы в терапию ТЗД, частота случаев подтвержденной гипогликемии у пациентов, которые получали Онглизу 5 мг, была такой же, как и у пациентов, получающих плацебо. В исследовании, изучающем включение Онглизы в терапию ТЗД, случаи периферических отеков расценивались как частые и их частота была выше при терапии Онглизой 5 мг по сравнению с плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Все случаи периферических отеков, о которых сообщалось, были легкими или средней тяжести и не приводили к прекращению приема препарата. В обобщенном анализе двух исследований по изучению монотерапии, одного исследования по изучению включения Онглизы в терапию метформином и исследования по изучению включения Онглизы в терапию глибенкламидом общая частота случаев периферических отеков, наблюдающихся у пациентов, которые принимали Онглизу 5 мг, была такой же, как и при применении плацебо (1,7 и 2,4 % соответственно).
При комбинированной терапии препаратом Онглиза 5 мг с метформином случаи назофарингита оценивались как частые и их частота была выше при применении комбинации Онглиза + метформин (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4,2%) или метформином (4,0%). Случаи головной боли оценивались как частые и их частота была выше при применении комбинации Онглизы 5 мг + метформин (7,5%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (6,3%) или метформином (5,2%).
Во время лечения саксаглиптином сообщалось о случаях головокружения.
Лабораторные показатели. В клинических исследованиях частота изменений со стороны лабораторных показателей была подобной у пациентов, получающих Онглизу 5 мг и плацебо. Среди лиц, принимавших Онглизу, наблюдалось незначительное снижение абсолютного числа лимфоцитов. По данным объединенного анализа пяти плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдалось среднее уменьшение количества лимфоцитов приблизительно на 100 клеток/мкл от начального среднего абсолютного количества лимфоцитов, что составляло приблизительно 2200 клеток/мкл по сравнению с плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном применении препарата на протяжении 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось никакими клинически значимыми побочными реакциями. Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов по сравнению с плацебо неизвестно.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Общие. Препарат Онглиза не следует применять у пациентов с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Применение Онглизы не изучалось в комбинации с инсулином.
Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, рекомендуется коррекция дозы препарата Онглиза. Перед началом терапии и периодически во время лечения препаратом рекомендуется контролировать функцию почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью.Саксаглиптин необходимо с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней тяжести, пациентам с тяжелой недостаточностью функции печени саксаглиптин назначать не следует.
Применение с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию.Препараты класса сульфонилмочевины из группы антигипергликемических средств могут служить причиной гипогликемии. Поэтому для снижения риска гипогликемии при их применении в комбинации с Онглизой может появиться необходимость в снижении дозы сульфонилмочевины.
Реакции гиперчувствительности. Препарат Онглиза не следует применять у пациентов, которые имели серьезные реакции гиперчувствительности к ингибиторам ДПП-4.
Пациенты пожилого возраста. Не выявлены различия в безопасности или эффективности между лицами в возрасте 65 лет и старше и лицами более молодого возраста. Клинический опыт не показал различия в реакции на препарат между пациентами пожилого возраста и более молодого возраста, однако вероятность того, что некоторые пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к лекарственному средству, не может быть исключена.
Саксаглиптин и его основной метаболит выделяются частично почками. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще снижается функция почек, необходимо проводить подбор дозы для лиц пожилого возраста с учетом функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Иммуноскомпроментированные пациенты. Иммуноскомпроментированные пациенты, после проведения трансплантации органов или ВИЧ-инфицированные пациенты, не принимали участия в программе клинических исследований Онглизы. Поэтому эффективность и безопасность применения препарата Онглиза у этой категории пациентов не установлены.
Вспомогательные вещества. Таблетка препарата содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.
Период беременности и кормления грудью. Адекватных данных относительно применения Онглизы в период беремености нет. Следовательно, препарат Онглиза не следует применять в период беременности.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. Во время лечения саксаглиптином следует прекратить кормление грудью.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, поэтому Онглизу не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.Исследований влияния на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами не проводили. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения саксаглиптином необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

клинические данные, описанные ниже, свидетельствуют о низком риске клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые назначают в комбинации.
Cаксаглиптин метаболизируется преимущественно при участии цитохрома P450 3A4/5 (CYP 3A4/5).
В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не угнетали CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцировали CYP 1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. В клинических исследованиях с привлечением здоровых добровольцев фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита не изменялись при назначении метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антицидов или фамотидина. Кроме того, саксаглиптин не изменял фармакокинетики метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.
Мощные ингибиторы CYP 3A4/5. Одновременное назначение саксаглиптина с мощным ингибитором CYP 3A4/5 кетоконазолом приводило к повышению C_max саксаглиптина на 62% и увеличение AUC саксаглиптина в 2,5 раза, эти показатели для активного метаболита снижались на 95 и 88% соответственно.
При применении саксаглиптина сочетанно с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 (такими как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) также можно ожидать подобное повышение концентрации саксаглиптина в плазме крови. В случае одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 дозу Онглизы необходимо ограничить до 2,5 мг/сут.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4/5. Одновременное назначение саксаглиптина с умеренным ингибитором CYP 3A4/5 дилтиаземом приводило к повышению C_max саксаглиптина на 63% и увеличение AUC саксаглиптина в 2,1 раза, эти показатели для активного метиболита снижались на 44 и 34% соответственно. Дилтиазем повышает экспозицию саксаглиптина. Подобное повышение концентрации саксаглиптина в плазме крови можно ожидать при наличии других умеренных ингибиторов CYP 3A4/5 (таких как ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол, фозампренавир, грейпфрутовый сок и верапамил), однако снижения дозы Онглизы при этом не требуется.
Индукторы ферментов CYP 3A4/5. Рифампицин значительно уменьшает системную экспозицию саксаглиптина и не влияет на AUC его активного метаболита гидроксисаксаглиптина. При этом рифампицин не влияет на степень угнетения активности ДПП-4 в плазме крови на протяжении 24-часового дозового интервала. Коррекции дозы препарата Онглиза не требуется.
Одновременное применение саксаглиптина и других индукторов CYP 3A4/5, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось и может приводить к снижению концентрации саксаглиптина в плазме крови и повышению концентрации его основного метаболита. Необходимо проводить строгий гликемический контроль при одновременном применении саксаглиптина и мощных индукторов CYP 3A4/5.
Влияние курения, диеты, употребления растительных продуктов и алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучалось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при пероральном применении Онглизы 1 раз в сутки препарат был безопасным и хорошо переносился без клинически значимого влияния на интервал Q–Тc или на ЧСС при дозах до 400 мг/сут на протяжении 2 нед (превышает максимальную рекомендованную дозу в 80 раз). В случае передозировки проводить симптоматическое лечение согласно клиническому состоянию пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы за 4 ч).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре ниже 30 °С.