Орунгал - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Склад:

1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, сорбіту розчин що не кристалізується (Е 420), пропіленгліколь, кислота хлористоводнева концентрована, вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, натрію гідроксид, сахарин натрію, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Ітраконазол. Код АТС J02A C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих і пацієнтів з імунодефіцитом.

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до препарату або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування:

• препаратів, що метаболізуються за участю ферменту CYP3A4 і здатних збільшити QT-інтервал, таких як астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, квінідин, сертіндол та терфенадин. Одночасне застосування може призвести до підвищеного рівня концентрації цього субстрату у плазмі крові та спричинити подовження інтервалу QT і поодинокі випадки двонаправленої шлуночкової тахікардії;

• метаболізованих з участю ферменту CYP3A4 інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, таких як аторвастатин, лов астатин та симвастатин;

• тріазоламу та перорального мідазоламу;

• препаратів алкалоїдів ріжків, таких як дигідроерготамін, ергометри (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін);

• елетриптан;

• нісолдипін;

• пероральний розчин Орунгалу® не слід застосовувати пацієнтам з вентрикулярною дисфункцією, такою як гостра серцева недостатність (ГСН) або ГСН у анамнезі за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральний розчин Орунгал® не слід застосовувати під час вагітності при відсутності життєвих показань.

Спосіб застосування та дози.

Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натщесерце (пацієнтам слід утримуватися від прийому їжі щонайменше 1 годину).

При лікуванні кандидозу порожнини рота і/або стравоходу розчином слід прополоскати рот (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу: 200 мг (2 мірні чашки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід продовжувати ще на один тиждень.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу, при резистентності до флуконазолу: 100-200 мг (1-2 мірні чашки) на добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. При відсутності позитивного ефекту добову дозу 400 мг можна приймати не більше 14 днів.

Пацієнти літнього віку.

Оскільки клінічні дані щодо застосування перорального розчину Орунгал® у людей літнього віку обмежені, рекомендується застосовувати Орунгал® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив.

Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу у пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю обмежені. Слід бути обережними, застосовуючи препарат пацієнтам цієї групи.

Побічні реакції.

Приблизно у 9 % пацієнтів можуть спостерігатися побічні реакції при застосуванні ітраконазолу. У пацієнтів з тривалою (понад 1 місяць) подовженою терапією частота побічних ефектів вища (приблизно 15 %). Найчастіше спостерігалися побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, печінки та шкіри.

Побічні реакції препарату систематизовані відносно кожної з систем органів залежно від частоти з використанням наступної класифікації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцит опенія.

З боку імунної системи.

Невідомо – сироваткова хвороба, ангіо невротичний набряк, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, гіпер чутливість.

З боку метаболізму.

Нечасто – гіпокаліємія.

Невідомо – гіпертри гліцеридемія.

З боку нервової системи:

Часто – головний біль.

Нечасто – периферична нейропатія, запаморочення.

Невідомо – парестезія, гіпестезія.

З боку органа зору.

Нечасто – розлади зору, включно з нечіткістю зору та диплопією.

З боку органа слуху.

Невідомо – тиніт, тимчасова або постійна втрата слуху.

З боку серця.

Невідомо – застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи.

Невідомо – набряк легень.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто – біль у животі, блювання, нудота, діарея, дизгевзія.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто – збільшення кількості печінкових ферментів.

Нечасто – гепатит, гіпербілірубінемія.

Невідомо – гепато токсичність, гостра печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто – висип.

Нечасто – свербіж.

Невідомо – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичний васкуліт, кропив’янка, алопеція, фото чутливість.

З боку опорно-рухового апарату.

Невідомо – міальгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи.

Невідомо – полакіурія, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи:

Невідомо – дисменорея, еректильна дисфункція.

Загальні розлади та місце застосування.

Нечасто – набряк.

Передозування.

Симптоми. Дані результатів внутрішнього застосування високих доз ітраконазолу пацієнтам обмежені. У пацієнтів, які застосовували 1000 мг розчину Орунгал® або до 3000 мг препарату Орунгал® у капсулах, побічні реакції були подібні до тих, що спостерігалися при рекомендованих дозах.

Лікування. Якщо трапилось випадкове передозування, слід проводити підтримуючу терапію. Протягом першої години після прийому препарату внутрішньо слід зробити промивання шлунка. При необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Розчин ітраконазолу для прийому внутрішньо вагітним жінкам можна призначати лише за життєвими показаннями, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив на плід.

Епідеміологічні дані впливу Орунгалу® під час першого триместру вагітності, головним чином у пацієнтів, які отримували короткочасне лікування вульвовагінального кандидозу, не показали підвищеного ризику виникнення вад розвитку порівняно з контрольною групою, яка не піддавалася впливу жодного тератогенного агента.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають розчин ітраконазолу для внутрішнього застосування, необхідно користуватися адекватними засобами контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.

Дуже незначна кількість ітраконазолу може проникати у грудне молоко. Пероральний розчин Орунгалу® не слід застосовувати у період годування груддю.

Діти.

Оскільки клінічних даних про застосування розчину ітраконазолу для прийому внутрішньо дітям недостатньо, розчин ітраконазолу можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Порушення функції серця. Виявлено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов'язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах, передбачаючи, що ризик серцевої недостатності може підвищуватись із добовою дозою ітраконазолу.

Орунгал® не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори як клінічна обґрунтованість застосування препарату, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування проводять з обережністю. Під час лікування необхідно моні торувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу® необхідно припинити.

Слід бути обережними при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів.

Можливість взаємодії. Розчин Орунгал® для внутрішнього застосування має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Застосування у пацієнтів літнього віку. Оскільки клінічних даних про застосування розчину ітраконазолу для прийому внутрішньо у пацієнтів літнього віку недостатньо, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком.

Порушення функції печінки. У дуже рідких випадках при застосуванні розчину Орунгалу® розвивалося тяжке токсичне ураження печінки включно з кількома випадками гострої печінкової недостатності з летальним кінцем. У деяких пацієнтів не було захворювань печінки. Декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі –   у перший тиждень лікування. Рекомендується регулярно контролю вати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію розчином Орунгалу®. Пацієнтів слід проінструктувати про ознаки та симптоми, що передбачають виникнення гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки. У більшості випадків тяжкого токсичного ураження печінки це відбувалося з пацієнтами, які вже мали захворювання печінки, у хворих з іншими тяжкими захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші гепатотоксичні лікарські засоби. Пацієнтам з підвищеною активністю печінкових ферментів або захворюванням печінки в активній фазі або при перенесеному токсичному ураженні печінки внаслідок застосування інших препаратів не слід призначати терапію препаратом Орунгал®, за винятком тих випадків, коли очікувана користь переважає над ризиком ураження печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно під час лікування контролю вати рівень печінкових ферментів.

Печінкова недостатність. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу у пацієнтів з печінковою недостатністю обмежені. Слід бути обережними, застосовуючи препарат пацієнтами цієї групи.

Ниркова недостатність. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам цієї групи.

Нейропатія. У разі виникнення нейропатії, спричиненої пероральним прийомом розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна чутливість. Інформації про наявність перехресної гіпер чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими препаратами немає. Проте слід з обережністю призначати Орунгал®, розчин для прийому внутрішньо, пацієнтам з гіперчутливістю до інших препаратів азолової групи.

Втрата слуху. Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на фоні одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є не зворотною.

Розчин для перорального застосування Орунгал® містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі

з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування авто транспортом або роботі з іншими механізмами ймовірність побічних ефектів, таких як запаморочення, які можуть розвинутися у деяких випадках, має бути взято до уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Ітраконазол метаболізується переважно ферментом СYРЗА 4.

Була вивчена взаємодія Орунгалу® з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном, які є потенційними індукторами ферменту СYРЗА 4. Оскільки дослідження показали, що біодоступність ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу зменшується суттєво, що призводить до значного зменшення ефективності лікування, сумісне застосування ітраконазолу і потенційних інгібіторів ферментів не рекомендується. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту. Потенційні інгібітори цього ферменту, такі як ритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин, можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу.

Вплив ітраконазолу на метаболізм інших лікарських засобів.

Ітраконазол може інгібувати метаболізм препаратів, які розщеплюються ферментами родини цитохрому 3А. Результатом цього може бути посилення або пролонгування їхньої дії, включаючи побічні реакції. При застосуванні супутніх препаратів необхідно враховувати інформацію, що стосується їхнього метаболізму. Після припинення лікування рівні ітраконазолу у плазмі крові знижуються поступово залежно від дози і тривалості лікування. Це слід брати до уваги при оцінці інгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, що призначаються одночасно.

Прикладами таких лікарських засобів є:

Лікарські засоби, які не можна призначати під час лікування ітраконазолом.

• Астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левоцетилметадол (левометадил), мізоластин, хінідин, пімозид, сертиндол та терфенадин протипоказані для одночасного застосування з препаратом Орунгал®, оскільки це може призвести до підвищення концентрацій цих субстратів у плазмі крові, що у свою чергу, може призвести до подовження інтервалу QT та рідких епізодів тріпотіння-мерехтіння.

• Препарати, що розщеплюються ферментом CYP3A4 - інгібітори редуктази ГМГ-КоА, такі як аторвастатин, симвастатин та лов астатин.

• Триазолам та пероральний мідазолам.

• Алкалоїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін).

• Елетриптан.

• Нісолдипін.

При одночасному прийомі ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно бути обережними через підвищений ризик застійної серцевої недостатності. Крім того, до можливої фармакокінетичної взаємодії з участю метаболізуючого ензиму CYP3A4 блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропний ефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу.

Лікарські засоби, при призначенні яких потрібен контроль за рівнем їх концентрації у плазм крові, дією та побічними ефектами. У разі одночасного призначення з ітраконазолом дозу зазначених препаратів, при необхідності, слід зменшувати:

• пероральні антикоагулянти;

• інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;

• деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого (Vinca), бусульфан, доцетаксел та триметрексат;

• блокатори кальцієвих каналів, що розщеплюються ферментом CYP3A4, такі як дигідропіридин та верапаміл;

• деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин (також відомий як сіролімус);

• деякі глюкокортикостероїди, такі як будезонід, дексаметазон, флутиказон та метил преднізолон;

• дигоксин (через пригнічення Р-глікопротеїну);

• інші препарати: силостазол, дизопірамід, капбамазепін, буспірон, алфентаніл, алпразолам, бротизолам, мідазолам IV, рифабутин, ебастин, репаглінід, фентаніл, галофантрин, ребоксетин, лоперамід. Важливість збільшення концентрації та клінічна значимість цих змін при одночасному застосуванні з ітраконазолом залишається, щоб бути встановленим.

Взаємодія між ітраконазолом та AZT (зидовудином) і флув астатином не виявлена.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілест радіолу та норетистерону.

Вплив на зв'язування білків.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії при зв'язуванні з білками плазми між ітраконазолом і такими препаратами як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, тол бутамід, сульфаметазин.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження ергостеролу та порушення синтезу мембран грибами.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу, та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та є складним для обмеженого розуміння протигрибкової фармакокінетики.

Механізм резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і завжди призводить до тяжких генетичних мутацій. Механізм може бути описаний як:

• Надмірна експресія ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень).

• Точкова мутація в ERG11, що призводить до зниження афінітету 14α-деметилази до ітраконазолу.

• Надмірна експресія переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме - видалення ітраконазолу з його мішені).

• Перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.

Контрольна точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів, використовуючи методи EUCAST.

Використовуючи мотоди CLSI, контольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих мітотичних інфекцій. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤0,125 мг/л та резистентний ≥1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, локальна інформація відносно резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. При необхідності потрібна порада експерта, якщо локальна поширеність резистентності є такою, що користь агента щонайменше в деяких видах інфекцій є сумнівною.

In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та культурального середовища, яке використовується.

З цих причин мінімальна пригнічу вальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватись. Чутливість у таблиці, наведеній нижче, заснована на MIC₉₀ < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

¹ З цим організмом можна зіткнутися у пацієнтів, які повернулися з подорожі не з Європи.

² були повідомлення про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus fumigatus.

³ Природна проміжна чутливість.

Фармакокінетика.

Загальна фармакокінетична характеристика. Фармакокінетика ітраконазолу досліджувалась у здорових людей, особливих категорій та пацієнтів після разового та багаторазового прийому доз.

Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому розчину для внутрішнього застосування Орунгалу®. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Спостерігаєма абсолютна біодоступність ітраконазолу після прийому їжі приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому розчину для внутрішнього застосування Орунгалу® натще.

Розподіл. Більшість ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8 %), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % - гідрокси-метаболіт). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Ітраконазол розподіляється у великому об’ємі (> 700 л), припускаючи його значне поширення в тканини. Було виявлено, що концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці і м'язах у 2-3 рази вищі, ніж відповідні концентрації у плазмі крові.

Біо трансформація. Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Один з таких метаболітів, гідрокси-ітраконазол, in vitro має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію. Рівні гідрокси-ітраконазолу у плазмі крові були майже у

2 рази вищі, ніж відповідні рівні ітраконазолу.

Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу.

Виведення. 35 % ітраконазолу виводиться у вигляді неактивного метаболіту з сечею протягом тижня і 54 % - з калом. Ниркова екскреція початкової речовини становить менше 0,03 % дози. Від 3 до 18 % дози початкової речовини виділяється з калом. Кліренс ітраконазолу зменшується при вищих дозах внаслідок насичуваного печінкового метаболізму.

Лінійність/не лінійність. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові   протягом багаторазового дозування. Стійкий стан концентрації в цілому досягається в межах 15 днів з максимальною концентрацією (C_max) та значенням площі під фармакокінетичною кривою (AUC) у 4-7 разів вищі, ніж такі після однієї дози. Середній період напів виведення ітраконазолу становить приблизно 40 годин після повторного дозування.

Особливі категорії хворих.

Печінкова недостатність. Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено на 6 здорових та 12 хворих пацієнтах на цироз печінки. Статистично значимих відмінностей в AUC_∞ (площа під фармакокінетичною кривою) між цими двома групами не було. Статистично значиме зниження в середньому C_max (47 %) та дворазове збільшення періоду напів виведення (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими людьми. Дані недоступні у пацієнтів протягом довго тривалого застосування ітраконазолу.

Ниркова недостатність. Доступні обмежені дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при призначенні ліків цій категорії хворих.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Після відкриття упаковки препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.

Упаковка. По 150 мл у флаконах із темного скла разом з дозатором.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Янссен Фармацевтика Н. В.», Бельгія.

Місцезнаходження. «Янссен Фармацевтика Н. В.», Турнхоутсевег 30 В-2340 Беерсе, Бельгія.