Паклитаксел - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАКЛІТАКСЕЛ " ЕБЕВЕ"
(PACLITAXEL "EBEWE")

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви:   паклітаксел;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний, світло-жовтий розчин;

склад:    1 мл розчину містить 6,00 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія рицинова поліоксильна, етанол безводний.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування онкологічних захворювань. Таксани. Код АТС L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікро трубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи де полімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій.   Окрім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або " зв'язок" мікро трубочок протягом клітинного циклу, а також множинних " зірок" з мікро трубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі крові.

Фармакокінетика паклітакселу вивчалася після вливання препарату в дозах 135  мг/м² і 175  мг/м² протягом 3 і 24 годин. Середня тривалість періоду напів виведення під час термінальної фази становила 3,0-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0  л/год•м². Спостерігалася тенденція до зниження загального кліренсу паклітакселу з організму при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об'єм розподілу паклітакселу становив 198-688  л/м², що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл і (або) зв'язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30% (з 135  мг/м² до 175  мг/м²) максимальна концентрація С_max і площа під графіком " концентрація - час" AUC_0-a збільшилися відповідно на 75% і 81%.

Коливання рівнів системної експозиції паклітакселу під час різних курсів терапії були мінімальними. Кумуляції паклітакселу при багаторазових курсах лікування зафіксовано не було.

Результати досліджень in vitro свідчать, що 89-98% паклітакселу зв'язується з білками плазми. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3% до 12,6% від введеної дози, що свідчить про екстенсивний не нирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується переважно в печінці і виводиться головним чином через жовч. Ймовірно, що метаболізм паклітакселу відбувається за участі ізоферментів цитохрому Р 450. Після введення паклітакселу, поміченого радіо активним ізотопом, відповідно 26%, 2% і 6% радіо активності були виведені з фекаліями у вигляді 6a-гідроксипаклітакселу, 3'-р-дигідроксипаклітакселу та 6a-3'-р-гідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується, відповідно, ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, що потребував гемодіалізу і отримував паклітаксел у дозі 135  мг/м² шляхом 3-годинних вливань, не відрізнялися від показників у пацієнтів без порушень функції нирок.

Показання для застосування.

0. Рак яєчника. Паклітаксел застосовується як препарат першої лінії для лікування раку яєчника, а також у комбінації з цисплатином при розповсюдженій формі раку яєчника або при залишкових пухлинах розміром більше 1 cм після лапаротомії.  
   Паклітаксел застосовується як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчника, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

1. Рак молочної залози. Паклітаксел застосовується для лікування метастатичного раку молочної залози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказана або виявилася неефективною.

2. Не дрібноклітинний рак легені. Паклітаксел у комбінації з цисплатином використовується для лікування не дрібноклітинного раку легені у разі неможливості застосування хірургічних методів і (або) променевої терапії.

3. Саркома Капоші у хворих на СНІД.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовані дози для дорослих і людей похилого віку

Первинне лікування раку яєчника. Комбінована схема: паклітаксел у дозі 135  мг/м², введення шляхом внутрішньо венного вливання тривалістю понад 24 години, потім введення цисплатину у дозі 75  мг/м². Інтервал між курсами – 3 тижні.

Вторинне лікування раку яєчника і раку молочної залози. Паклітаксел у дозі 175  мг/м², введення шляхом внутрішньо венного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування не дрібноклітинного раку легені. Комбінована схема: паклітаксел у дозі 175  мг/м², введення шляхом внутрішньо венного вливання тривалістю 3 години, потім введення цисплатину у дозі 80  мг/м². Інтервал між курсами – 3 тижні.

Лікування саркоми Капоші. Паклітаксел у дозі 135  мг/м², введення шляхом внутрішньо венного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами – 3 тижні.

Наступні дози паклітакселу повинні коригуватися залежно від індивідуальної реакції пацієнтів. Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ³ 1,5 × 10⁹/л, а тромбоцитів – до рівня ³ 100 × 10⁹/л. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5 × 10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20%.

Всі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів, наприклад, за такою схемою:

Лікування дітей

Ще не визначено, в яких дозах паклітаксел може вводитися дітям.

Інструкції медичному персоналу

При роботі з Паклітакселом " Ебеве", як і з іншими цито токсичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовлений персонал, в спеціально відведеній зоні, з додержанням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливо поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, мають знищуватися згідно з установ леною процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Приготування ін фузійних розчинів для внутрішньо венного введення

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел " Ебеве" необхідно розвести, додержуючись правил асептики. Концентрат розводиться 0,9% розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози або 5% розчином глюкози в 0,9% розчині хлориду натрію до кінцевої концентрації 0,3-1,2  мг/мл. При кімнатній температурі (близько 25 °C) і кімнатному освітленні розведені розчини є фізично і хімічно стабільними протягом 48 годин (включаючи час приготування і введення). Розведені розчини не слід зберігати в холодильнику.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати цю каламутність. Розчини паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор ≤ 0,22  мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилуговування диетил гексилфталату (DEHP) з ін фузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати в посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можуть підключатися короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилуговування DEHP.

Побічна дія.

Частота і інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та не дрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються.

Нижче наведені відомості стосовно побічних ефектів, зафіксованих під час III фази клінічних досліджень при моно терапії паклітакселом у дозі 175  мг/м² у вигляді 3-годинних інфузій хворих на рак яєчника і рак молочної залози.

Най поширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом було пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка (але не фебрильна) нейтропенія (< 0,5 × 10⁹/л) спостерігалась у 28% пацієнтів. Лише в 1% хворих тривалість тяжкої нейтропенії перевищувала 7 діб.

У 24% пацієнтів були відмічені інфекційні епізоди. Під час клінічних досліджень у рамках фази III були зафіксовані два випадки фатальних інфекцій при застосуванні паклітакселу в рекомендованих дозах і за рекомендованих схем введення.

Тромбоцит опенія спостерігалася в 11% хворих. У 3% пацієнтів під час лікування було відмічено щонайменше одноразове зниження кількості тромбоцитів до рівня < 50 × 10⁹/л.

Анемія спостерігалась у 64% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 5  ммоль/л) – у 6% хворих. Частота епізодів і тяжкість анемії залежали від вихідних рівнів гемоглобіну.

Не під час III фази клінічних випробувань був зафіксований один випадок гострої мієлоїдної лейкемії і один випадок мієлодиспластичного синдрому.

Мієлосупресія спостерігалася рідше і була менш вираженою при 3-годинних вливаннях порівняно з 24-годинними. Комбінована терапія паклітакселом і цисплатином спричинювала більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку, ніж при моно терапії паклітакселом у дозі 175  мг/м² і тривалості інфузій 3 години, однак збільшення кількості клінічних ускладнень при цьому не спостерігалося.  

Тяжкі реакції гіпер чутливості з можливими фатальними наслідками (до яких належать гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіо невротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив'янка) були зафіксовані у двох пацієнтів (< 1%).   У 34 пацієнтів (17%) спостерігалися незначні реакції, головним чином припливи та висипання, які не вимагали терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Гіпотензія і брадикардія спостерігались у 22% і 5% пацієнтів відповідно. В більшості випадків зміни були незначними і не вимагали терапевтичного втручання.

У 17% хворих під час клінічних випробувань були зафіксовані відхилення на ЕКГ. У більшості випадків не було чіткого зв'язку між застосуванням паклітакселу і змінами ЕКГ, а самі зміни не були клінічно значущими або мали мінімальне клінічне значення.

В одного пацієнта (< 1%) під час терапії паклітакселом була відмічена гіпертензія, а у двох пацієнтів (< 1%) – тяжкі тромботичні епізоди (тромбоз судин верхніх кінцівок і тромбофлебіт). Значні порушення діяльності серцево-судинної системи – гіпотензія внаслідок септичного шоку (1 пацієнт), кардіоміопатія (1 пацієнт) і тахікардія з пропасницею (1 пацієнт) були відмічені менше, ніж у 1% хворих. На початкових стадіях клінічних випробувань, при експериментах з різними дозами і схемами введення, у 2% пацієнтів були зафіксовані тяжкі порушення діяльності серцево-судинної системи, можливо, пов'язані з паклітакселом (а симптоматична шлуночкова тахікардія, тахікардія з бігемінією, атріовентрикулярна блокада, синкопе). Ці явища частіше спостерігались у хворих на не дрібноклітинний рак легені.

Зафіксовані поодинокі випадки інфарктів міокарда. Застійна серцева недостатність спостерігалася переважно у пацієнтів, які раніше отримували інші види хіміотерапії, особливо антрацикліни.

Периферична нейропатія, що виявлялася головним чином у парестезії, спостерігалась у 66% пацієнтів, однак тяжкий характер вона мала лише у 5% хворих. У хворих на не дрібноклітинний рак легені тяжка периферична нейропатія спостерігалася дещо частіше (у 6%). Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Вона була причиною відміни терапії паклітакселом у 3 випадках. Сенсорна симптоматика звичайно послаблювалась або зникала через декілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів також були зафіксовані великі епілептичні напади (grand mal), енцефалопатія, моторна нейропатія з невеликою атрофією дистальної мускулатури, автономна нейропатія, що призвела до паралітичної непрохідності кишечнику, а також ортостатична гіпотензія. Також є повідомлення про пошкодження зорового нерва і розлади зору (миготлива скотома), особливо після терапії паклітакселом у дозах, що перевищували рекомендовані. Звичайно ці зміни були оборотними.

Артралгія або міалгія спостерігалася приблизно у 60% пацієнтів, а їх тяжкі форми – у 13% хворих.

Алопеція спостерігалася практично в усіх пацієнтів.

Були зафіксовані транзиторні незначні зміни стану нігтів і шкіри. Є поодинокі повідомлення про аномальну реакцію шкіри на опромінення після терапії паклітакселом.

Побічна дія паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була незначною або посередньою. Нудота і блювання, діарея та запалення слизових оболонок спостерігалися відповідно у 43%, 28% і 18% пацієнтів. Також були зафіксовані поодинокі випадки обструкції і перфорації кишечнику, тромбозу судин брижі, ішемічного коліту.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівнів аспартатамінотрансфер ази (АСТ), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5%, 4% і < 1% пацієнтів. Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Місцеві реакції. В місцях ін'єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюлит. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій в місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічні методи лікування реакцій, зумовлених екстравазацією, поки що не відомі.

Зафіксовані випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які паралельно проходили курс променевої терапії.

До клінічні дані щодо безпеки. Канцерогенний потенціал паклітакселу не досліджувався. Однак, враховуючи механізм його дії, ймовірно, паклітаксел є канцерогенним і генотоксичним. Дослідження in vitro та in vivo виявили мутагенну дію паклітакселу на ссавців.

Протипоказання.

4. Гіпер чутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату (особливо поліоксильної касторової олії).

5. Вагітність і лактація.

6. Нейтропенія (вихідна кількість нейтрофілів < 1500/мм³).

Передозування.

Антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування можна очікувати пригнічення функції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних уражень і запалення слизових оболонок. Терапія – симптоматична.

Особливості застосування.

Лікування паклітакселом має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіпер чутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Перед введенням паклітакселу пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H₂-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.

Після премедикації тяжкі реакції гіпер чутливості (що виявляються у вигляді задишки та гіпотензії і вимагають терапевтичного втручання, ангіо невротичного набряку, генералізованої кропив'янки) спостерігаються менш, ніж у 1% пацієнтів. Імовірно, ці реакції є гістамінопосередкованими. У разі тяжких реакцій гіпер чутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і почати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не повинен призначатися.

Пригнічення функції кісткового мозку (що виявляється переважно нейтропенією) є головним дозолімітую чим фактором. Під час лікування паклітакселом необхідно через короткі проміжки часу визначати кількість формених елементів крові. Повторні введення препарату дозволяються тільки після збільшення кількості нейтрофілов до рівня ³ 1,5 × 10⁹/л, а тромбоцитів – ³ 100 × 10⁹/л.

Тяжкі порушення провідності серця при лікуванні паклітакселом спостерігаються рідко. У разі значних порушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступних введень паклітакселу проводиться безперервний моніторинг роботи серцевої системи. В усіх інших пацієнтів рекомендується часто контролю вати головні показники життєдіяльності, особливо в першу годину введення паклітакселу.

Під час введення паклітакселу можлива гіпотензія, гіпертензія і брадикардія. Тяжкі порушення роботи серцево-судинної системи частіше спостерігаються у хворих на не дрібноклітинний рак легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчника.

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, її тяжкі форми спостерігаються рідко. В серйозних випадках рекомендується знижувати на 20% всі наступні дози паклітакселу. У хворих на не дрібноклітинний рак легені частота тяжких нейротоксичних уражень при комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином вища, ніж при моно терапії паклітакселом.

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки Паклітаксел " Ебеве" містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші ефекти.

Вагітність і лактація

Експерименти на кроликах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним. Також паклітаксел знижує фертильність у пацюків. Для людини відповідних відомостей немає, але ймовірно, що паклітаксел, як і інші цитотоксичні препарати, може вадити плоду у разі застосування в період вагітності. Паклітаксел не можна призначати в період вагітності, а жінкам слід стерегтися запліднення в період лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.  

Невідомо, чи виводиться паклітаксел з материнським молоком. Тому під час лікування паклітакселом годування груддю треба припиняти.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Оскільки Паклітаксел " Ебеве" містить алкоголь, він може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити до цисплатину. В цьому разі профіль безпеки такий самий, як і при моно терапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохрому Р 450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людей є CYP2C8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6a-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, за винятком CYP2C8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Проте, оскільки відомостей стосовно взаємодії паклітакселу з іншими субстратами, індукторами та інгібіторами CYP3A4 недостатньо, при одночасному застосуванні цих препаратів необхідна обережність.

Несумісність

Поліоксильна касторова олія, що входить до складу Паклітакселу " Ебеве", може вилуговувати диетил гексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації касторової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слід користуватись обладнанням, що не містить полівінілхлориду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °C) у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 24 місяці.

Після відкриття флакона концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел " Ебеве" є стабільним протягом 28 діб у разі зберігання при кімнатній температурі (25 °C) у незахищеному від світла місці.

Після розведення 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози розчини для інфузій є фізично і хімічно стабільними протягом 48 годин у разі зберігання при температурі 25 °C. Їх не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватись осад.

З мікро біологічної точки зору, препарат слід використовувати негайно.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

Паклітаксел " Ебеве" 30 мг/5 мл: 1 флакон з безбарвного скла, запечатаний гумовою пробкою і алюмінієвим обтискним ковпачком, у картонній коробці.

Паклітаксел " Ебеве" 210 мг/35 мл: 1 флакон з безбарвного скла, запечатаний гумовою пробкою і алюмінієвим обтискним ковпачком, у картонній коробці.

Виробник. EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.

Адреса. A-4866 Unterach, Austria.

А-4866 Унтерах, Австрія.

Состав Паклитаксел

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 30 мг фл. 5 мл

конц. д/п инф. р-ра 100 мг фл. 16,7 мл

конц. д/п инф. р-ра 150 мг фл. 25 мл

конц. д/п инф. р-ра 210 мг фл. 35 мл

конц. д/п инф. р-ра 300 мг фл. 50 мл

Прочие ингредиенты: масло касторовое полиоксильное, этанол безводный.

№ UA/0714/01/01 от 03.11.2008 до 03.11.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для функции клеток на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или связок микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.
Фармакокинетика. После в/в введения отмечают двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали после вливания препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 ч, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м², что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 ч фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (с 135 мг/м² до 175 мг/м²) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличилась соответственно на 75 и 81%. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых в/в инфузий средний показатель максимальной концентрации в крови у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м² (диапазон 11–38 л/ч·м²), объем распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м2), а период полувыведения в заключительной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).
Индивидуальные колебания уровня системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при множественных курсах лечения зафиксировано не было.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. С мочой в неизмененном виде выводится 1,3–12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 и выводится главным образом с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26; 2; 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3´-р-дигидроксипаклитаксела и 6α-3´-р-гидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP 2C8, CYP 3A4 и CYP 2C8 и CYP 3A4. Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у 1 пациента, который нуждался в проведении гемодиализа и получал паклитаксел в дозе 135 мг/м² путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.
При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина были отмечены увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу же после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

ПОКАЗАНИЯ:

Рак яичника. Паклитаксел применяют как препарат первой линии в комбинации с цисплатином для химиотерапии при распространенной форме рака яичника или при остаточных опухолях размером >1 cм после оперативного вмешательства.
Паклитаксел применяют как препарат второй линии для лечения метастазирующего рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
Рак молочной железы. Адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастазирующего рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).
Распространенный немелкоклеточный рак легкого. Паклитаксел в комбинации с цисплатином используют для лечения немелкоклеточного рака легкого в случае невозможности применения хирургических методов и/или лучевой терапии.
Саркома Капоши у больных СПИДом. Терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H₂-рецепторов, например, по такой схеме:

Р-р паклитаксела необходимо вводить в/в капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤0,22 мкм.
Химиотерапия первой линии рака яичника. Рекомендуют комбинированную схему лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовой в/в инфузии, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения — 3 нед.
Химиотерапия второй линии рака яичника. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии. Интервалы между курсами лечения — 3 нед.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии, всего 4 курса с 3-недельными интервалами между ними.
Химиотерапия первой линии при раке молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 175 мг/м² поверхности тела при введении путем 3-часовой в/в инфузии. Интервалы между курсами лечения — 3 нед.
При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии с 3-недельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу же после введения следующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились.
Химиотерапия второй линии при раке молочной железы. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии. Интервалы между курсами лечения — 3 нед.
Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуют комбинированную схему лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения — 3 нед.
Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии. Интервалы между курсами лечения — 2 нед.
Лечение пациентов с нарушением функции печени. На сегодня недостаточно данных для рекомендаций относительно коррекции доз для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел применять не следует.
Следующие дозы паклитаксела необходимо корригировать в зависимости от индивидуальной реакции пациентов. Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня ≥1,5·10⁹/л (≥1,0·10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥100·10⁹/л (≥75·10⁹/л при саркоме Капоши). Больным с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофильных гранулоцитов <0,5·10⁹/л на протяжении 7 дней и больше) или с тяжелой периферической нейропатией, следующие дозы следует снижать на 20% (25% при саркоме Капоши).
Инструкции для медицинского персонала.
При работе с Паклитакселом «Эбеве», как и с другими цитотоксическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением р-ров для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания р-ров паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно ощущение покалывания, жара и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании воздушной взвеси р-ров паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, следует уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.
Приготовление инфузионных р-ров для в/в введения
Перед применением концентрат для приготовления р-ра для инфузий Паклитаксел «Эбеве» необходимо развести, соблюдая правила асептики. Концентрат разводится 0,9% р-ром хлорида натрия, 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы в 0,9% р-ре хлорида натрия до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.
При многократном отборе препарата из флакона концентрат для приготовления р-ра для инфузий остается микробиологически, физически и химически стабильным на протяжении до 28 сут при температуре 25 °C.
Р-ры для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбеве» 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы, физически и химически стабильны на протяжении 51 ч в случае хранения при температуре 25 °C и 14 сут в случае хранения при температуре 5 °C. С микробиологической точки зрения р-р для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если р-р не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Как правило, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только р-р не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Приготовленный р-р для инфузий может быть мутным, что обусловлено составом основы препарата. Фильтрование не устраняет эту мутность. Р-р для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤0,22 мкм.
Приготовленные р-ры для инфузий не нуждаются в защите от света.
Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в р-ре для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не установлены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением р-ра для инфузий. Для снижения риска образования осадка р-р для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид р-ра и при выявлении осадка прекратить инфузию.
Чтобы минимизировать попадание в организм пациента диэтилгексилфталата (DEHP), который может выщелачиваться из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, р-ры для инфузий необходимо хранить в контейнерах из материалов, которые не содержат ПВХ (бутылках из стекла или полипропилена, мешках из полипропилена или полиолэфина) и вводить через инфузионные системы, футерированные полиэтиленом. При подключении фильтров (например IVEX-2) короткими трубками с ПВХ значительного выщелачивания DEHP не происходит.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно полиоксильному касторовому маслу), период беременности и кормления грудью, нейтропения до начала лечения (количество нейтрофильных гранулоцитов <1500/мм³, при саркоме Капоши у больных СПИДом — <1,0·10⁹/л), тяжелые неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых в/в инфузий
Инфекции и инвазии: очень часто (≥10%) — инфекции (преимущественно мочевыводящих и верхних отделов дыхательных путей), в единичных случаях с летальным исходом; нечасто (≥0,1–<1%) — септический шок; иногда — (≥0,01–<0,1%) — пневмония, перитонит, сепсис.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто (≥10%) — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения; иногда (≥0,01–<0,1%) — фебрильная нейтропения; отдельные случаи (<0,01%) — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.
Со стороны иммунной системы: очень часто (≥10%) — реакции гиперчувствительности легкой степени (преимущественно приливы и сыпь); нечасто (≥0,1–<1%) — серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапии (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, в груди, тахикардия, боль в области живота, в конечностях, профузное потоотделение, АГ); иногда (≥0,01–<0,1%) — анафилактические реакции; отдельные случаи (<0,01%) — анафилактический шок.
Метаболические нарушения: отдельные случаи (<0,01%) — анорексия.
Психические нарушения: отдельные случаи (<0,01%) — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто (≥10%) — нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия); иногда (≥0,01–<0,1%) — моторная нейропатия (проявляется умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); отдельные случаи (<0,01%) — вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.
Со стороны органа зрения: отдельные случаи (<0,01%) — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендуемых.
Со стороны органа слуха и вестибулярные нарушения:
отдельные случаи (<0,01%) — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.
Со стороны сердца: часто (≥1–<10%) — брадикардия;
нечасто (≥0,1–<1%) — кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и нарушение сознания, инфаркт миокарда; отдельные случаи (<0,01%) — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудов: очень часто (≥10%) — артериальная гипотензия; нечасто (≥0,1–<1%) — АГ, тромбоз, тромбофлебит; отдельные случаи (<0,01%) — шок.
Со стороны дыхательной системы: иногда (≥0,01–<0,1%) — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; отдельные случаи (<0,01%) — кашель.
Со стороны ЖКТ: очень часто (≥10%) — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек; иногда (≥0,01–<0,1%) — непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; отдельные случаи (<0,01%) — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: отдельные случаи (<0,01%) — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто (≥10%) — алопеция; часто (≥1–<10%) — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; иногда (≥0,01–<0,1%) — зуд, сыпь, эритема; отдельные случаи (<0,01%) — синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (при применении паклитаксела пациенты должны носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнечного света верхних и нижних конечностей).
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто (≥10%) — артралгия, миалгия.
Общие и местные реакции: часто (≥1–<10%) — реакции в месте инъекции (локальный отек, боль, эритема, индурация, случайная экстравазация может вызывать целлюлит, фиброз и некроз кожи); иногда (≥0,01–<0,1%) — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.
Лабораторные показатели: часто (≥1–<10%) — значительное повышение уровней АсАТ и ЩФ; нечасто (≥0,1–<1%) — значительное повышение уровня билирубина; иногда (≥0,01–<0,1%) — повышение уровня креатинина в плазме крови.
Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии
При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых в/в инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых в/в инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% — тяжелые).
У пациентов с раком яичника при применении химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых в/в инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем 3-часовых в/в инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.
При химиотерапии первой линии метастазирующего рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых в/в инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела, сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.
При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых в/в инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастазирующим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), АГ (11% по сравнению с 3%), носовые кровотечения (18% по сравнению с 4%), угри (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайные травмы (13% против 3%), бессонница (25% по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% против 7%), реакции в местах инъекций (7% против 1%). Расхождения в частоте некоторых побочных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.
Нарушение сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) отмечали у 15% пациентов с метастазирующим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые ранее получали антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов против 0%, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2% пациентов по сравнению с 1%). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных исключений с летальным исходом, был отмечен адекватный клинический ответ на терапию.
Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши
За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, была сравнимой.
Угнетение функции костного мозга было главным дозозависимым токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелую нейтропению (<0,5·10⁹/л) отмечали у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелую нейтропению выявляли у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 сут у 41% больных и 30–35 сут — у 8% пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались на протяжении 35 сут. Частота нейтропении IV степени продолжительностью более 7 сут составляла 22%.
Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было выявлено 3 септических эпизода (2,8%), приведших к летальному исходу.
Тромбоцитопению отмечали у 50% пациентов, а тяжелую тромбоцитопению (<50·10⁹/л) — 9%. У 14% больных количество тромбоцитов уменьшалось ниже уровня 75·10⁹/л по меньшей мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были купированы.
Анемию (Hb< 11 г/дл) выявляли у 61% пациентов, а тяжелую анемию (Hb <8 г/дл) — у 10%. Трансфузию эритроцитарной массы проводили у 21% пациентов.
Повышение уровня билирубина, ЩФ и АсАТ было отмечено, соответственно, у 28, 43 и 44% пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (больше половины из этих пациентов получали ингибиторы протеаз). Значительное повышение указанных показателей отмечали в 1% случаев.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение паклитакселом следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.
При введении паклитаксела после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (которые проявляются в виде одышки и гипотензии и требуют терапевтического вмешательства, ангионевротического отека, генерализованной крапивницы) отмечают менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует.
Угнетение функции костного мозга (которое проявляется преимущественно нейтропенией) является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Во время лечения паклитакселом необходимо через короткие промежутки времени определять количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня ≥1,5·10⁹/л (≥1,0·10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — ≥100·10⁹/л (≥75·109/л при саркоме Капоши). В клинических исследованиях у большинства пациентов с саркомой Капоши применяли гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
Тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости при лечении паклитакселом отмечают редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг функции сердечно-сосудистой системы. У других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели жизнедеятельности, особенно в 1-й час введения паклитаксела.
Во время введения паклитаксела возможны гипотензия, АГ и брадикардия. Обычно они бессимптомные и не требуют лечения. Тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой системы чаще отмечают у больных немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичника. В клинических исследованиях был выявлен 1 случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у больного СПИДом с саркомой Капоши.
При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастазирующего рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. У пациентов, являющихся кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения следует проводить кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и эхо-КГ исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 мес). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции сердца необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушениях функции сердца, даже бессимптомных, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы отмечают редко. В серьезных случаях рекомендуется снизить на 20% (25% при саркоме Капоши) все следующие дозы паклитаксела. Периферическая нейропатия может развиваться уже после первого курса терапии и становиться наиболее тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно уменьшаются или исчезают на протяжении нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушением функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не отмечают усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более продолжительном введении паклитаксела у пациентов с умеренными нарушениями функции печени могут наблюдать более выраженную миелосупрессию. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития тяжелой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций относительно коррекции доз для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени. Данных о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом нет.
Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол (396 мг/мл), следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты.
Необходимо принимать все меры для предотвращения в/а введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после в/а введения препарата.
Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в частности у пациентов при отсутствии сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или в скором времени после лечения паклитакселом.
При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.
У пациентов с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек отмечают редко. В случае развития тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.
При применении паклитаксела в комбинации с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации относительно применения этих лекарственных средств.
Дети. Специфическая информация относительно лечения детей отсутствует.
Период беременности и кормления грудью. Эксперименты на кроликах показали, что паклитаксел обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим эффектом. Паклитаксел также неблагоприятно влияет на фертильность у крыс. Для человека соответствующих сведений нет, однако вероятно, что паклитаксел, как и другие цитотоксические препараты, может оказывать повреждающее действие на плод в случае применения в период беременности. Паклитаксел нельзя назначать в период беременности, а женщинам следует избегать зачатия в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.
Экскрецию паклитаксела с грудным молоком не изучали, поэтому во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций. Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, он может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.