Пемнат - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПЕМНАТ

(PEMNAT)

Загальна характеристика:

міжнародна   назва: рemetrexed;

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до майже білого кольору;

склад: 1 флакон містить 500 мг пеметрекседу;

допоміжні речовини: манітол.  

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код ATC L01 BA04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцин амід-рибонуклеотид-формілтрансфер азу (GARFT), які є основними фолат залежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв’язує фолати.  

У клітині за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми, котрі акумулюються в клітинах і є сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація – це процес, який відбувається в пухлинних клітинах та меншою мірою – в нормальних тканинах і залежить від часу та концентрації. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напів виведення, що продовжує дію препарату в малігнізованих клітинах.  

У ході досліджень клітинної лінії мезотеліоми MSTO-211H виявлено синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика. Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 16,1 літра. Досліди in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування.

Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму.

Виведення: пеметрексед переважно виводиться із сечею в незміненому вигляді на 70–90 % протягом 24 годин після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить

92 мл/хв, а період напів виведення з плазми – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Показання для застосування. Злоякісна плевральна мезотеліома в комбінації з цисплатином. Місцево розповсюджений або метастатичний не дрібноклітинний рак легенів після попередньої хіміотерапії.

Спосіб застосування та дози.  Пемнат необхідно застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Злоякісна плевральна мезотеліома

Застосування препарату у комбінації із цисплатином

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м² у вигляді внутрішньо венної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Цисплатин вводять в дозі 75 мг/м² у вигляді інфузії протягом 2 годин на фоні гідратації (відповідно до інструкції для застосування цисплатина) приблизно через 30 хвилин після введення Пемнату в перший день кожного 21-денного циклу.

Не дрібноклітинний рак легенів (NSCLC)

Застосування у моно терапії

Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м² у вигляді 10-хвилинної внутрішньо венної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

У пацієнтів, які не отримували попередню терапію кортикостероїдами, відмічалися висипи на шкірі. Попередня терапія дексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій. У клінічних дослідах дексаметазон застосовувався у дозі 4 мг перорально двічі на день за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та наступного дня після його введення.

Для зменшення токсичності пацієнти повинні щоденно застосовувати низькі дози фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву кислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу необхідно прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово один раз на день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу. У клінічних дослідах використовувалася доза фолієвої кислоти, яка дорівнює 350–1000 мкг, а доза вітаміну В₁₂ дорівнювала 1000 мкг. Зазвичай слід застосовувати фолієву кислоту у дозі 400 мкг.

Особливості застосування

Підготовка для внутрішньо венної інфузії

1. Користуйтеся відповідною асептичною технікою під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньо венної інфузії.

2. Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу. Кожен флакон містить 500 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення необхідного об’єму.  

3. Перед введенням розведіть вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсіть кожен флакон до повного розведення порошку. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗЧИНЕННЯ.

4. Необхідний об’єм розведеного розчину   пеметрекседу далі повинен бути розведений до     100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводитися внутрішньо венно протягом 10 хвилин.  

5. Препарати для внутрішньо венного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих часток і знебарвлення перед введенням.

6. Оскільки пеметрексед і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розведений розчин і розчин для інфузій повинні використовуватися негайно.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 15–30 °C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.

Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози

Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Пемнат, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та кількість тромбоцитів.

Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи   крові.

Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³1500 клітин/мм³, а тромбоцитів – ³100 000 клітин/мм³ перед запланованим проведенням будь-якого циклу.

Рекомендації до дозування

Корекція дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях (nadir) гематологічних показників або на максимальній не гематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій у таблицях 1–3, які відповідають застосуванню Пемнату як моно терапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1.

У разі виникнення у пацієнта ознак не гематологічної токсичності (виключаючи нейро токсичність) ³ 3 ступеня (за винятком 3-го ступеня підвищення трансаміназ) введення пеметрекседу необхідно припинити до досягнення більш низьких значень або таких, які б відповідали вихідним перед початком терапії у даного пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендацій таблиці 2.

Таблиця 2.

^aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).

^bОкрім нейротоксичності.

^cВиключаючи підйом трансаміназ 3-го ступеня.

У випадку нейротоксичності рекомендована корекція доз пеметрекседу та цисплатину наведена в таблиці 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапія повинна бути припинена.

Таблиця 3.

Терапія Пемнатом повинна бути припинена, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або не гематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз (за винятком підйому трансаміназ 3-го ступеня), або негайно припинена, якщо спостерігається нейро токсичність 3-го або 4-го ступеня.    

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідах не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком 65 років і старше мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.  

Діти

Пеметрексед не рекомендований для застосування в дитячій практиці, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів не визначені.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У клінічних дослідах не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатині ну не нижче за 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість хворих із кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв була недостатньою для вироблення рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Хоча пацієнти, в яких кліренс креатині ну <45 мл/хв (при використанні стандартної формули Кокрофта та Гальта або  GFR, визначеного методом плазмового кліренсу  Tc99m-DPTA), не повинні застосовувати пеметрексед.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пеметрексед незначною мірою метаболізується печінкою. Однак пацієнти з такими порушеннями функції печінки, як підвищення білірубіну в > 1,5 раза від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ > 3 рази від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN (наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.

Побічна дія.  ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Нижче наведено таблицю, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % з 429 пацієнтів з нелікованою мезотеліомою (N=43), нелікованим розповсюдженим раком молочної залози (N=61) або раніше лікованим розповсюдженим раком молочної залози з проведеними щонайменше 3 лініями хіміотерапії (N=60), або з розповсюдженим не дрібноклітинним раком легенів з попереднім проведенням однієї лінії хіміотерапії (N=265), які отримували моно терапію пеметрекседом 500 мг/м² з додатковим застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂.

* Посилання на критерії NCI CTC   за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

Дуже часто – ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення   всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та ≤ 5 % (часто) випадково відібраних пацієнтів для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, біль у   животі, фебрильну нейтропенію, підвищений креатинін, рухову нейропатію, інфекцію без нейтропенії та алергічну реакцію.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≤ 1 % (рідко) випадково відібраних пацієнтів для терапії пеметрекседом, включає мультиформну еритему та надшлуночкову тахікардію.  

Моно терапія пеметрекседом (не дрібноклітинний рак легенів)

Нижче наведено таблицю, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 265 пацієнтів, випадково відібраних для моно терапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂, а також 276 пацієнтів, відібраних у таких же спосіб для моно терапії доцетакселем.

У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний   не дрібноклітинний рак легенів і всі вони отримували попередню хіміотерапію.  

* Посилання на критерії NCI CTC   за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

Дуже часто – ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення   всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та ≤ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль у   животі, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіпер чутливість і мультиформну еритему.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≤ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає над шлуночкові аритмії.  

Клінічно значущі лабораторні токсичності 3-го та 4-го ступеня були однакові, згідно з інтегрованими результатами фази 2 у дослідженнях моно терапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у дослідженні, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5,3 % відповідно) та підвищення аланінтрансамінази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.

Комбінація з цисплатином (злоякісна плевральна мезотеліома)

Нижче надано таблицю, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % серед 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадково для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних у такий же спосіб для моно терапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

* Посилання на критерії NCI CTC   для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатині ну»**, який виведено з розділу CTC нирковий/сечостатевий тощо.

Дуже часто – ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення   всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом і цисплатином).

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та ≤ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підйом АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю та кропив’янку.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≤ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.

Пост маркетингові дослідження:

Гастроінтестинальна система – повідомлялося про поодинокі випадки колітів у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Протипоказання.   Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або будь-якого компонента препарату.  

Передозування. Симптоми, які спостерігалися при передозуванні пеметрекседу, включають нейтропенію, анемію, тромбоцит опенію, мукозит і висип. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцит опенія та анемія. Більше того, може зустрічатись інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.

Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів   за вибором лікуючого спеціаліста. Боротьба з передозуванням пеметрекседу повинна включати зважене застосування лейковорину або стимуляторів тимідину.

Особливості застосування. Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що виявляється нейтропенією, тромбоцит опенією, анемією (або панцитопенією); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу.

У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися низька загальна токсичність і зниження гематологічної і не гематологічної токсичності 3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією ¾-го ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.  

Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв обмежений. Тому пацієнти з кліренсом креатині ну нижче 45 мл/хв не повинні отримувати терапію.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не відомий. Перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.

Канцерогенез. Дослідження з метою оцінки канцерогенного потенціалу пеметрекседу не проводилися.

Мутагенез. Пеметрексед виявився кластогенним у дослідженні in vivo при проведенні мікроядерцевого теста у мишей, але не виявляв жодних впливів при тестуванні хромосомних аберацій на клітинах яєчника китайського хом’яка. Пеметрексед не був мутагенним у Ames-тесті.

Порушення фертильності. Призначення пеметрекседу вагітним мишам призводило до зниження маси плоду, неповної осифікації деяких скелетних структур і розщеплення верхнього піднебіння (вовчої пащі). Призначення пеметрекседу самцям мишей призводило до репродуктивної токсичності, яка характеризувалася зниженням фертильності, гіпоспермією та тестикулярною атрофією.

Використання під час вагітності та лактації. Необхідно уникати призначення пеметрекседу   вагітним жінкам через потенційний ризик для плоду.   Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плоду, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Не відомо, чи виділяється пеметрексед з грудним молоком. Рекомендовано припинити годування груддю під час терапії пеметрекседом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді як наслідок клуб очкової фільтрації та тубулярної секреції. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів та/або речовин, які підлягають тубулярній секреції, може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу.

Результати досліджень in vitro з мікро сомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не вступатиме в клінічно значущі взаємодії з препаратами, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

На фармакокінетику пеметрекседу не впливає додаткове пероральне застосування фолієвої кислоти та внутрішньом’язове введення вітаміну В₁₂ або одночасне застосування цисплатину. Введення пеметрекседу не впливає на загальний кліренс платини.

Незважаючи на те, що застосування ібупрофену (400 мг чотири рази на день) з пеметрекседом можливе серед пацієнтів з непорушеною функцією нирок (кліренс креатині ну ³ 80 мл/хв), призначати ібупрофен разом із пеметрекседом пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну 45–79 мл/хв) слід з обережністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому не стероїдних протизапальних препаратів (NSAID) з коротким періодом напів виведення протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та через 2 дні після цього.

За відсутності даних про потенційну взаємодію пеметрекседу з NSAID, що мають більш тривалі періоди напів виведення, всі пацієнти, які застосовують такі NSAID, повинні перервати їх прийом не менше ніж за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після застосування пеметрекседу. У разі необхідності супутнього призначення NSAID необхідно проводити моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці. Приготований розчин зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25° C не довше 24 годин.

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску.   За рецептом.

Упаковка. По 500 мг порошку у флаконі; по 1 флакону в картонній упаковці.  

Виробник. НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД.

Адреса. Хіллколоні, Нагарджуна Сагар, 508 202, Налгонда діст., Андхра Прадеш стейт, Індія.

Инструкция отсутствует