Ребетол - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕБЕТОЛ^®

(REBETOL^®)

Склад:

діюча  речовина: ribavirin;

1 капсула тверда містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

склад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), желатин;

склад блакитних фармацевтичних чорнил для нанесення надписів на капсули: шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, амонію гідроксид, FD&C алюмінієвий лак (Е 132).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: №1, непрозорі,  білого кольору, тверді желатинові капсули, які містять порошок білого кольору. На корпусі блакитними чорнилами нанесено «200 mg» і блакитна смужка, на кришечці – S-P лого і блакитна смужка.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії.  Нуклеозиди і нуклеотиди, за винятком інгібіторів зворотної транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

РЕБЕТОЛ^® (рибавірин) є синтетичним аналогом нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика.

Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Т_max=1,5 години) і швидко розподіляється  по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1 200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участю зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу е_s. Цей вид переносника присутній практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров : плазма становить приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилювання та 2) деградаційне перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

Була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість рибавірину після його одноразового перорального застосування як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин AUC і С_max у одного пацієнта становить приблизно 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого проходження і значним переносом у кровоносному руслі та за його межами.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно акумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, можливо, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Здатність проникати в сім'яну рідину. Вивчалася здатність рибавірину проникати в сім'яну рідину. Концентрації рибавірину в сім'яній рідині приблизно в 2 рази вищі, ніж в сироватці крові. Проте системна експозиція рибавірину у жінки після статевого контакту із чоловіком, який отримує лікування, залишається надзвичайно обмеженою порівняно з терапевтичними концентраціями рибавірину в плазмі крові.  

Вплив їжі. Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження невідома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Функція нирок. У хворих із порушенням функції печінки фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_max збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки. Фармакокінетика одноразової дози рибавірину у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості (клас A, B або C за класифікацією Чайлд-П'ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців  контрольної групи.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Спеціального фармакокінетичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у популяційному фармакокінетичному дослідженні вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Популяційний фармакокінетичний аналіз  проводили з використанням даних 4-х контрольованих клінічних дослідження щодо рівнів концентрації у сироватці крові (при періодичному заборі зразків). Розроблена модель кліренсу показала, що основними коваріатами є вага тіла, стать, вік і рівень креатиніну у сироватці крові. У чоловіків кліренс виявився приблизно на 20 % вищим, ніж у жінок. Кліренс збільшувався залежно від маси тіла та зменшувався у людей віком від 40 років. Через існування значної варіабельності величин, яка не враховувалася у цій моделі, вплив цих коваріатів на кліренс рибавірину має невелике клінічне значення.

Діти та підлітки.

РЕБЕТОЛ^®  у  комбінації з пегінтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні властивості препарату РЕБЕТОЛ^® і пегінтерферону альфа-2b при багаторазовому застосуванні оцінювали протягом клінічного дослідження у дітей та підлітків із хронічним гепатитом С. За розрахунками, у дітей та підлітків, яким вводять пегінтерферон альфа-2b у дозі 60 мкг/м² на тиждень, коригованій за площею поверхні тіла, логарифмічно трансформоване співвідношення системної дії протягом інтервалу між введеннями на 58 %  (90-% довірчий інтервал: 141-177 %) перевищує величину, яка спостерігалась у дорослих  пацієнтів  при дозі 1,5 мкг/кг на тиждень. У цьому дослідженні фармакокінетика препарату РЕБЕТОЛ^® (нормалізована за дозою) не відрізнялася від даних, отриманих у попередньому дослідженні при застосуванні РЕБЕТОЛ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b як для дітей та підлітків, так і для дорослих пацієнтів.

РЕБЕТОЛ^® у  комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика РЕБЕТОЛ^® та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не розрізнялася у дорослих та дітей або підлітків віком від 5 до 16 років.

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія трьома препаратами.

РЕБЕТОЛ^® у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b показаний для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів (у віці 18 років і старше) з компенсованим захворюванням печінки, які раніше не отримували лікування або якщо попереднє лікування було неефективним.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b і боцепревіру, якщо препарат РЕБЕТОЛ^®  застосовують в комбінації з такими препаратами.

Терапія двома препаратами.

РЕБЕТОЛ^® показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих, підлітків та дітей у віці 3 років і старше; препарат слід застосовувати тільки у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Препарат РЕБЕТОЛ^® не можна застосовувати як монотерапію.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b, якщо препарат РЕБЕТОЛ^®  застосовують у комбінації з такими препаратами.

Інформації про безпеку або ефективність застосування РЕБЕТОЛ^® з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) не існує.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі (у віці 18 років і старше).

РЕБЕТОЛ^® показаний:

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування (при відсутності декомпенсації функції печінки, при підвищенні рівня АЛТ і при позитивному тесті на РНК вірусу гепатиту С (РНК-ВГС);

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів із компенсованим цирозом і/або клінічно стабільною супутньою ВІЛ-інфекцією.

Терапія двома препаратами.

Діти у віці 3 років і старше, підлітки.

РЕБЕТОЛ^® показаний у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у дітей у віці 3 років і старше, а також підлітків, які раніше не отримували лікування, за відсутності декомпенсації функції печінки і при наявності РНК вірусу гепатиту С.

Якщо розглядається питання щодо відкладання лікування до досягнення дорослого віку, слід пам'ятати, що комбінована терапія індукує затримку росту, що може мати необоротний характер у деяких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі.

РЕБЕТОЛ^®  показаний:       

- у схемі лікування трьома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром для лікування хронічного гепатиту С (генотип 1) у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попереднє лікування тільки інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) або його комбінацією з рибавірином було неефективним;

- у схемі лікування двома препаратами: у комбінації з інтерфероном альфа-2b для лікування хронічного гепатиту С у разі, якщо попередня монотерапія інтерфероном альфа спочатку була ефективною (нормалізація АЛТ до моменту закінчення курсу лікування), але згодом виник рецидив.

Протипоказання.

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Вагітність. Терапію не слід розпочинати, поки безпосередньо перед початком лікування не будуть отримані дані про негативний результат тесту на вагітність.

Чоловіки, жінки яких є вагітними.

Період годування груддю.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну < 50 мл/хв та/або стани, що потребують проведення гемодіалізу.

Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серпоподібно-клітинна анемія).

Призначення пегінтерферону альфа-2b протипоказано пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С /ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлд-П’ю.

Наявність анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, зокрема тяжку депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства у дітей та підлітків.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися за участю тільки дорослих пацієнтів.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Рибавірин, інгібуючи інозин монофосфат дегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіопрену із подальшим накопиченням 6-метилтіоінозину монофосфату, який асоційований із мієлотоксичністю у пацієнтів, які отримують лікування азатіоприном. Слід уникати застосування пегільованого альфа інтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. У індивідуальних випадках, коли перевага застосування рибавірину одночасно з азатіоприном перевищує потенційний ризик, рекомендовано часто контролювати гематологічні показники в період одночасного застосування азатіоприну, щоб ідентифікувати ознаки мієлотоксичності, а при їх наявності – застосування цих препаратів слід припинити.

Не проводилося дослідження взаємодії препарату РЕБЕТОЛ^® з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b. У фармакокінетичних дослідженнях із застосуванням багатократних доз не спостерігалося фармакокінетичних взаємодій між препаратом РЕБЕТОЛ^® і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUC_tf зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактоацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактоацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування препарату РЕБЕТОЛ^®  і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактоацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

Повідомлялося про загострення анемії, спричиненої рибавірином, коли зидовудин застосовувався як частина схеми лікування ВІЛ, хоча точний механізм ще не вивчений. Через підвищений ризик розвитку анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та препарату РЕБЕТОЛ^® на фоні ВААРТ, якщо спостерігається анемія. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з препаратом РЕБЕТОЛ^® зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування у зв’язку з тривалим періодом  напіввиведення.

Не спостерігалося взаємодії рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеази.

Опубліковано суперечливі дані  щодо  одночасного застосування абакавіру і рибавірину. Деякі дані вказують на ризик меншої відповіді на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином у пацієнтів з коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які отримують абакавір при антиретровірусній терапії. Слід вжити запобіжних заходів при одночасному застосуванні цих препаратів.

Особливості застосування.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому РЕБЕТОЛ^® не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для препарату РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій.

Усім пацієнтам, обраним для участі у дослідженнях при хронічному гепатиті С, проводили біопсію печінки перед включенням у дослідження, але в окремих випадках (тобто для пацієнтів із вірусом генотипу 2 та 3) лікування можна розпочинати без гістологічного підтвердження. Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідность біопсії печінки перед початком терапії.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії препарату РЕБЕТОЛ^®  і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b і навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування відзначалися тяжкі порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей та підлітків, яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^®  у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування відзначалися  частіше, ніж серед дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні альфа-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак або симптомів психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо психіатричні симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з’являться суїцидальні думки або думки про вбивство, рекомендується припинити лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та, у разі необхідності надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти із наявністю в анамнезі або клінічними проявами тяжких психічних станів. Якщо вирішено, що комбінована терапія РЕБЕТОЛ^® і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні стани, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану.

Застосування РЕБЕТОЛ^®  і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей та підлітків із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказане.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. У пацієнтів із вірусним гепатитом С, які одночасно вживають психоактивні речовини (алкоголь, маріхуану, та ін.), високий ризик розвитку порушень з боку психіки або загострення існуючого порушення психіки при лікуванні інтерфероном альфа. Якщо для таких пацієнтів лікування інтерфероном альфа є необхідним, наявність психічних супутніх захворювань і потенціал для застосування інших речовин слід ретельно оцінити і вжити відповідних заходів перед початком терапії. Якщо необхідно, для оцінки стану, лікування і подальшого спостереження слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи психолога або нарколога. Стан пацієнта слід ретельно контролювати під час терапії, а також після припинення лікування. Рекомендовано раннє втручання щодо повторного виникнення або розвитку психічних порушень і застосування психоактивних речовин.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у    7 % дітей та підлітків, які лікувалися препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча рибавірин не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом препарату РЕБЕТОЛ^®, може впливати на функцію серця та/або загострювати симптоми коронарного захворювання. Тому РЕБЕТОЛ^® призначають з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У разі будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапію необхідно припинити.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення лікування. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії дітям та підліткам із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування препарату РЕБЕТОЛ^® слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа інтерферонів відзначалися випадки ретинопатії, включаючи кровотечу у сітківці, ексудати сітківки, папілярний набряк, нейропатію зорового нерва та оклюзію артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Всім пацієнтам необхідно провести офтальмологічне обстеження перед початком лікування. Для пацієнта, у якого з'явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, потрібно невідкладно провести повне офтальмологічне обстеження. Для пацієнтів із існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад діабетична або гіпертензивна ретинопатія) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне обстеження. Пацієнтам, у яких з'являться нові або посиляться існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування з альфа інтерферонами.

Функція печінки. Усі пацієнти, у яких протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, мають знаходитися під ретельним наглядом. Слід припинити терапію  пацієнтам, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Потенціал посилення імуносупресії. Опубліковано повідомлення про панцитопенію і пригнічення кісткового мозку, що виникали впродовж 3–7 тижнів після застосування пегінтерферону і рибавірину одночасно з азатіоприном. Така мієлотоксичність зникала через 4 – 6 тижнів після відміни антивірусної терапії вірусу гепатиту С і одночасно азатіоприну, а також не виникала знову після повторного індивідуального застосування будь-якого з препаратів.    

Коінфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Необхідна обережність щодо пацієнтів із ВІЛ- інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводиться лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо диданозином і ставудином) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, лікарі при лікуванні рибавірином мають ретельно контролювати маркери мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, РЕБЕТОЛ^® не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності та для обмеження ризику дублювання мітохондріальної токсичності відповідно.

Декомпенсація функції печінки у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може збільшуватися ризик розвитку декомпенсації функції печінки та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії пацієнтів. Інші початкові фактори у пацієнтів із супутньою інфекцією, які можуть збільшувати ризик розвитку декомпенсації функції печінки, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну у сироватці крові. За станом пацієнтів із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування проти гепатиту, слід проводити ретельне спостереження та оцінювати під час лікування ступінь порушень за класифікацією Чайлд-П’ю. У разі виникнення печінкової декомпенсації, необхідно негайно припинити лікування проти гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, може збільшуватися ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) порівняно із ризиком у пацієнтів із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але необхідно проводити ретельне спостереження за гематологічними параметрами у таких пацієнтів. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудином, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином.

Пацієнти зі зменшеною кількістю CD4-клітин. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С, із рівнем CD4-клітин < 200/мкл обмежені (N=25). Лікування пацієнтів із низьким рівнем CD4-клітин необхідно проводити обережно.

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні РЕБЕТОЛ^®  і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень (які можуть призводити до випадання зубів) у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію препаратом РЕБЕТОЛ^® і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. До того ж, сухість у роті може негативно вливати на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії препаратом РЕБЕТОЛ^®  і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого вони мають ретельно споліскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

• гемоглобін    дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та  ³ 130 г/л (чоловіки);

    діти та підлітки: ³ 110 г/л (дівчата) та  ³ 120 г/л (хлопці);

0. тромбоцити  ³ 100 ×10⁹/л;

1. нейтрофіли  ³ 1,5 ×10⁹/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі - згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень РНК-ВГС.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, мають щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність, оскільки РЕБЕТОЛ^® не можна застосовувати вагітним.

При застосуванні РЕБЕТОЛ^®  можливе  збільшення концентрації сечової кислоти через гемоліз; тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення можливих ознак подагри.

Пацієнти з рідкими спадковими розладами. Кожна капсула РЕБЕТОЛ^®  містить 40 мг лактози. Не слід застосовувати препарат пацієнтам з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування РЕБЕТОЛ^®  протипоказане в період вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється рибавірин у грудне молоко людини. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Фертильність (доклінічні дані)

• Фертильність: у дослідженнях на тваринах рибавірин оборотно впливав на сперматогенез.

• Тератогенність: спостерігався виражений тератогенний і/або ембріоцидальний потенціал рибавірину в усіх видів тварин, на яких проводилися відповідні дослідження, при застосуванні в дозі, що становить 1/20 рекомендованої дози для людини.

• Генотоксичність: рибавірин індукує генотоксичність.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінки (пацієнтки).  РЕБЕТОЛ^® не можна застосовувати вагітним. Для запобігання вагітності пацієнтки повинні застосовувати надзвичайно дуже надійні засоби контрацепції. Терапію не слід починати, поки не буде отримано негативний результат тесту на вагітність.  Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування; а протягом цього періоду потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Якщо жінка завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців  після завершення лікування, то їй потрібно надати інформацію про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід.

Чоловіки (пацієнти) і їх партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються препаратом РЕБЕТОЛ^®. Рибавірин накопичується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід. Хоча дані відносно 300 вагітностей (батьки застосовували рибавірин), що проспективно спостерігалися, не вказують на підвищений ризик розвитку мальформацій  порівняно із загальною популяцією або на яку-небудь специфічну модель мальформацій, чоловіки-пацієнти та їхні партнерки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® та протягом 7 місяців після завершення лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

РЕБЕТОЛ^® не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами; але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b може змінюватися така здатність. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з'явилися втома, сонливість або сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію має проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

РЕБЕТОЛ^® необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b (схема лікування двома препаратами), або – дорослим пацієнтам з хронічним гепатитом С (генотип 1) – у комбінації з боцепревіром і пегінтерфероном альфа-2b (схема лікування трьома препаратами).

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування боцепревіру, пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Дозування.

Доза препарату РЕБЕТОЛ^® залежить від маси тіла пацієнта. РЕБЕТОЛ^®, капсули, приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, за 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі пацієнти.

Доза препарату РЕБЕТОЛ^®  залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

РЕБЕТОЛ^® необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b (1,5мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн МО 3 рази на тиждень). Режим комбінованої терапії визначають індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації.

Таблиця 1. Доза препарату РЕБЕТОЛ® (залежно від маси тіла) для пацієнтів із моноінфекцією вірусом гепатиту С або коінфекцією вірусом гепатиту С і ВІЛ, а також незалежно від генотипу.
Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза препарату РЕБЕТОЛ®	Кількість капсул по 200 мг
< 65	800 мг	4 (2 вранці, 2 ввечері)
65-80	1000 мг	5 (2 вранці, 3 ввечері)
81-105	1200 мг	6 (3 вранці, 3 ввечері)
> 105	1400 мг	7 (3 вранці, 4 ввечері)

Тривалість терапії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування.

Схема лікування трьома препаратами.

Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування боцепревіру і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з пегінтерфероном альфа-2b).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не відбувалося зменшення РНК-ВГС до рівня, нижче рівня визначення, або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або 12 тижнів лікування, вірогідність розвитку стійкої вірусологічної відповіді є дуже низькою, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1

Пацієнтам, у яких досягнута відсутність РНК вірусу гепатиту С через 12 тижнів лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Для пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування рівень РНК-ВГС зменшився на ≥2 log порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування  і якщо рівень РНК-ВГС буде нижчим рівня визначення, необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень РНК-ВГС буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування.

Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням (< 600000 МО/мл), у яких через 4 тижні лікування не виявляється РНК-ВГС і через 24 тижні лікування результат аналізу  на  виявлення РНК-ВГС залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів, або продовжити протягом ще 24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування – 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування може збільшуватися ризик рецидиву порівняно із 48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 або 3. Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4. Вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість терапії у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування.

Схема лікування двома препаратами. Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку або відсутності відповіді у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту С і ВІЛ, які раніше не отримували лікування.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень РНК-ВГС нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99 % пацієнтів (67 пацієнтів зі 68) не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії препаратом РЕБЕТОЛ^® із пегінтерфероном альфа-2b. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів (52 пацієнти зі 104) отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.

Тривалість лікування при повторному лікуванні.

Схема лікування трьома препаратами. Слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування боцепревіру і пегінтерферону альфа-2b.

Схема лікування двома препаратами (з пегінтерфероном альфа-2b).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Усім пацієнтам незалежно від генотипу вірусу, у яких через 12 тижнів лікування відбулося зменшення РНК-ВГС до рівня, нижче рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування відсутня вірусологічна відповідь (тобто величина РНК-ВГС не зменшилася до рівня нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких відсутня реакція на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижні не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегільованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування препарату РЕБЕТОЛ^® (капсули) у комбінації з інтерфероном альфа-2b (тільки у схемі лікування двома препаратами).

Тривалість терапії при застосуванні інтерферону альфа-2b.

На підставі результатів клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування становить не менше 6 місяців. Під час клінічних досліджень, у яких лікування тривало протягом 1 року, у пацієнтів, у яких не досягалася вірусологічна відповідь після 6 місяців лікування (РНК вірусу гепатиту С нижче рівня виявлення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (РНК вірусу гепатиту С нижче рівня виявлення упродовж 6 місяців після закінчення курсу терапії) була дуже низькою.

Генотип 1. Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється РНК-ВГС, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип. Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється РНК-ВГС, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад  вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз печінки).

Діти (схема лікування двома препаратами).

Примітка: пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг, або тим, хто не може ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування.

Дозу препарату РЕБЕТОЛ^® для дітей і підлітків визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з пегінтерфероном альфа-2b.

РЕБЕТОЛ^® у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м² на тиждень (таблиця 2).

Дозування для дітей при комбінованому лікуванні з інтерфероном альфа-2b.

У клінічних дослідженнях, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м² 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Таблиця 2. Доза препарату РЕБЕТОЛ® для дітей і підлітків залежно від маси тіла при його застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b
Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза препарату РЕБЕТОЛ®	Кількість капсул по 200 мг
47-49	600 мг	3 (1 вранці, 2 ввечері)
50-65	800 мг	4 (2 вранці, 2 ввечері)
> 65	Відповідає дозуванню для дорослих (таблиця 1)

Тривалість лікування дітей та підлітків.

Генотип 1. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. На підставі екстраполяції клінічних даних, отриманих у педіатрії при комбінованому лікуванні стандартним інтерфероном (достовірність негативного прогнозу становить 96 % для інтерферону альфа-2b у комбінації з препаратом РЕБЕТОЛ^®), у пацієнтів, у яких не виникла вірусологічна відповідь через 12 тижнів лікування, навряд чи пізніше виникне стійка вірусологічна відповідь. Тому дітям і підліткам, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) у комбінації з препаратом РЕБЕТОЛ^®, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівні РНК вірусу гепатиту С понижені на <2 log₁₀  порівняно з початковим показником або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється РНК-ВГС.

Генотип 2 або 3. Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4. У клінічному дослідженні лікування пегінтерфероном альфа-2b у комбінації з препаратом РЕБЕТОЛ^® проводили тільки 5 дітям та підліткам із вірусом генотипу 4. Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям і підліткам, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b у комбінації з препаратом РЕБЕТОЛ^®, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень РНК-ВГС зменшився на <2log₁₀ порівняно з початковим показником або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється РНК-ВГС.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

Комбінована терапія.

При виникненні тяжкої форми побічних реакцій або патологічних відхилень у лабораторних показниках під час проведення комбінованої терапії препаратом РЕБЕТОЛ^®  і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b чи препаратом РЕБЕТОЛ^®,  пегінтерфероном альфа-2b і боцепревіром слід модифікувати дозу (як вказано у таблиці 3) до зникнення побічних реакцій. Зниження дози боцепревіру не рекомендоване. Вказівки щодо модифікації доз були розроблені в ході клінічних досліджень (див. таблицю 3). Оскільки дотримання схеми лікування може бути важливим для результату терапії, доза має бути збережена максимально близькою до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити потенційну негативну дію зниження дози рибавірину на результати ефективності.

Таблиця 3. Рекомендації щодо корекції дози залежно від лабораторних параметрів
Лабораторні параметри	Зниження добової дози тільки препарату РЕБЕТОЛ®  (див. примітку 1), якщо:	Зниження дози тільки пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b (див. примітку 2), якщо:	Припинення комбінованого лікування у разі виявлення зазначеної нижче величини: **
Гемоглобін	< 10 г/дл	-	< 8,5 г/дл
Дорослі: вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця в анамнезі, при стабільному перебігу Діти: не стосується (див. «Особливості застосування»)	Вміст гемоглобіну зменшився на  ³ 2 г/дл протягом будь-яких  4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)		< 12 г/дл через 4 тижні лікування після зниження дози
Кількість лейкоцитів	-	< 1,5 х 109/л	< 1,0 х 109/л
Кількість нейтрофілів	-	< 0,75 х 109/л	< 0,5 х 109/л
Кількість тромбоцитів	-	< 50 х 109/л (дорослі) < 70 х 109/л (діти та підлітки)	< 25 х 109/л (дорослі) < 50 х 109/л (діти та підлітки)
Вміст прямого білірубіну	-	-	2,5 х ВМН*
Вміст непрямого білірубіну	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (дорослі) > 5 мг/дл (більше 4 тижнів) (діти та підлітки, яким проводиться лікування інтерфероном альфа-2b) або > 4 мг/дл (більше 4 тижнів) (діти та підлітки, яким проводиться лікування пегінтерфероном альфа-2b)
Вміст креатиніну у сироватці крові	-	-	> 2,0 мг/дл
Кліренс креатиніну	-	-	Припинення застосування РЕБЕТОЛ®, якщо кліренс креатиніну < 50 мл/хв
АЛТ/АСТ	-	-	2 х значення початкового рівня та > 10 х ВМН**

*   ВМН – верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування для пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо рекомендацій стосовно зміни дози та припинення застосування інтерферону альфа-2b та пегільованого інтерферону альфа-2b.

Примітка 1.    Для дорослих пацієнтів перший раз дозу РЕБЕТОЛ^® зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнти, яким зменшили дозу РЕБЕТОЛ^® до 600 мг на добу, мають приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

                      Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу препарату РЕБЕТОЛ^® зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз  - до 8 мг/кг на добу. Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу РЕБЕТОЛ^® зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2.    Для дорослих пацієнтів, яким проводиться лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень.

Для дітей та підлітків, яким проводиться лікування препаратом Ребетол^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 40 мкг/м² на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 20 мкг/м² на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей і підлітків, яким проводиться лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують вдвічі.

Окремі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку зі зниженням видимого кліренсу креатиніну у пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів змінюється. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії препаратом РЕБЕТОЛ^®. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися препаратом РЕБЕТОЛ^®. Пацієнтам із порушенням ниркової функції слід проводити ретельний огляд щодо розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові збільшиться до > 2,0 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування РЕБЕТОЛ^® та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів із порушенням функції печінки модифікація дози препарату РЕБЕТОЛ^® не потрібна. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії препаратом РЕБЕТОЛ^®.

Застосування пацієнтам віком до 18 років. РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b призначають дітям віком від 3 років та підліткам. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність препарату  РЕБЕТОЛ^® у комбінації з іншими формами інтерферону (тобто крім альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією. У пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

Діти.

Ріст і розвиток (діти і підлітки).

Упродовж курсу комбінованого лікування інтерфероном (стандартним і пегільованим)/ рибавірином тривалістю 48 тижнів у пацієнтів віком від 3 до 17 років часто спостерігалися зниження маси тіла і уповільнення росту. Наявні дані за тривалий період відносно лікування дітей комбінацією пегільованого інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту. У 32 % (30/94) пацієнтів спостерігалося зниження процентиля росту, що відповідає віку на > 15 процентиля через 5 років після завершення терапії.

Наявні дані за триваліший період лікування дітей комбінацією стандартного інтерферону/рибавірину також свідчать про істотне уповільнення росту (зниження процентиля росту на >15 порівняно з початковим показником) у 21% (n=20) дітей, навіть якщо лікування завершилося більше 5 років тому. Остаточні дані про ріст у дорослому віці отримано відносно 14 із цих дітей; згідно з даними у 12 пацієнтів зберігався дефіцит показника росту > 15 процентиля через 10-12 років після закінчення лікування.

Індивідуальна оцінка користі/ризику у дітей.

Очікувану користь при лікуванні слід ретельно зіставити з даними з безпеки, отриманими у клінічних дослідженнях за участю дітей і підлітків.

• Важливо враховувати, що комбінована терапія індукує затримку росту, що призводить до пониженого показника зросту у деяких пацієнтів.

• Ризик слід зіставити з такими характеристиками захворювання у дитини, як ознаки прогресування захворювання (особливо фіброз), супутні захворювання, які можуть негативно впливати на прогресування захворювання (наприклад супутня ВІЛ-інфекція), а також із прогностичними чинниками відносно вірусологічної відповіді (генотип вірусу гепатиту С і вірусне навантаження).

Якщо можливо, лікування дитини слід проводити після пубертатного стрибка росту, щоб понизити ризик затримки росту. Хоча дані обмежені, не спостерігалося ознак віддалених наслідків відносно статевого дозрівання протягом 5 років подальшого спостереження.

Додатковий моніторинг функції щитовидної залози у дітей і підлітків.

Приблизно у 12–21 % дітей, які отримували лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® та інтерфероном альфа-2b (пегільованим і непегільованим), спостерігалося підвищення рівня ТТГ. Приблизно у 4% пацієнтів спостерігалося транзиторне зниження рівня гормону (нижче нижньої межі норми). Перед початком застосування інтерферону альфа-2b слід визначити рівні ТТГ. При виявленні будь-якої патології з боку щитовидної залози провести стандартне лікування. Якщо рівень ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, можна почати лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим і непегільованим). Спостерігалося порушення функції щитовидної залози в ході лікування препаратом РЕБЕТОЛ^®  і інтерфероном альфа-2b, а також препаратом РЕБЕТОЛ^® і пегінтерфероном альфа-2b. При виявленні патології з боку щитовидної залози слід визначити тиреоїдний статус і провести відповідне лікування. У дітей і підлітків слід контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (зокрема визначати рівень ТТГ).

Передозування.

Схема лікування трьома препаратами. Дивися інструкцію на боцепревір.

Схема лікування двома препаратами. Відомий максимальний рівень передозування препаратом РЕБЕТОЛ^® під час проведення клінічних досліджень становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину  для  ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Побічні реакції.

Дорослі пацієнти.

Схема лікування трьома препаратами.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування боцепревіру.

Схема лікування двома препаратами.

Безпеку капсул РЕБЕТОЛ^® оцінювали на підставі даних, отриманих у 4 клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, яким раніше не проводили лікування інтерфероном (пацієнти, які не застосовували інтерферон): у двох дослідженнях вивчали РЕБЕТОЛ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b, а ще у двох вивчали РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

У пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b через рецидив після попереднього лікування інтерфероном, або яким проводили лікування протягом коротшого періоду, може спостерігатися кращий профіль безпеки, ніж той, що описується нижче.

Побічні реакції, наведені у таблиці 4, базуються на даних клінічних досліджень за участю дорослих пацієнтів, яких раніше не лікували та котрі отримували терапію протягом 1 року, а також на даних постмаркетингових досліджень. Деякі побічні реакції, які є характерними для лікування інтерфероном та про які повідомлялося у контексті лікування гепатиту С (у комбінації з рибавірином), також наведені у таблиці 4. Крім того, побічні реакції, які можуть бути пов’язані з монотерапією інтерфероном, вказані у відповідних розділах в інструкціях для медичного застосування препаратів пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. Для кожного класу систем і органів для зазначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до <1/10); нечасто (від > 1/1000 до <1/100); рідко (від > 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо. У межах кожної категорії побічні реакції вказані у порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 4. Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень або постмаркетингових досліджень при застосуванні препарату РЕБЕТОЛ® у комбінації з пегільованим інтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b
Системи органів	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Дуже часто	Вірусна інфекція, фарингіт
Часто	Бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція респіраторних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів
Нечасто	Інфекція у місці ін’єкції, інфекція нижніх респіраторних шляхів
Рідко	Пневмонія*
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)
Часто	Новоутворення невизначене
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Анемія, нейтропенія
Часто	Гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія
Дуже рідко	Апластична анемія*
Невідомо	Справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура
Розлади з боку імунної системи
Нечасто	Медикаментозна гіперчутливість
Рідко	Саркоїдоз*, ревматоїдний артрит (вперше або загострення)
Невідомо	Синдром Фогта-Коянагі-Харада, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію
Розлади з боку ендокринної системи
Часто	Гіпотиреоз, гіпертиреоз
Розлади метаболізму і харчування
Дуже часто	Анорексія
Часто	Гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, посилення апетиту
Нечасто	Цукровий діабет, гіпертригліцеридемія*
Психічні розлади
Дуже часто	Депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння
Часто	Суїцидальні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість
Нечасто	Спроба самогубства, напад паніки, галюцинації
Рідко	Біполярний розлад*
Дуже рідко	Суїцид*
Невідомо	Думки про вбивство*, манії*, зміна розумового статусу
Розлади з боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги
Часто	Амнезія, порушення пам'яті, запаморочення, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, гіпертонія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія
Нечасто	Нейропатія, периферична нейропатія
Рідко	Судоми*
Дуже рідко	Цереброваскулярна геморагія*, цереброваскулярна ішемія*, енцефалопатія*, полінейропатія*
Невідомо	Лицевий параліч, мононейропатія
Розлади з боку органів зору
Часто	Погіршення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення гостроти зору, порушення з боку слізних залоз, сухість очей
Рідко	Кровотеча у сітківці*, ретинопатії (включаючи макулярний набряк)*, оклюзія артерії сітківки*, оклюзія вени сітківки*, неврит зорового нерва*, папілярний набряк*, зниження гостроти зору або звуження поля зору*, ексудати сітківки
Нечасто	Серозне відшарування сітківки
Розлади з боку органів слуху
Часто	Вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах
Розлади з  боку роботи серця
Часто	Пальпітація, тахікардія
Нечасто	Інфаркт міокарда
Рідко	Кардіоміопатія, аритмія*
Дуже рідко	Ішемічна хвороба серця*
Невідомо	Перикардіальний випіт*, перикардит*
Судинні розлади
Часто	Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя
Рідко	Васкуліт
Дуже рідко	Периферична ішемія*
Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже часто	Задишка, кашель
Часто	Носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель
Дуже рідко	Легеневий інфільтрат*, пневмоніт*, інтерстиціальний пневмоніт*
Розлади з боку травної системи
Дуже часто	Діарея, блювання, нудота, біль у животі
Часто	Виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс*, глосит, хейліт, здуття живота, кровотеча ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубні порушення, закреп, метеоризм
Нечасто	Панкреатит, біль у роті
Рідко	Ішемічний коліт
Дуже рідко	Виразковий коліт*
Невідомо	Порушення з боку періодонту, стоматологічні порушення, пігментація язика
Гепатобіліарні розлади
Часто	Гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія*
Дуже рідко	Гепатотоксичність (включаючи летальні випадки)*
Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин
Дуже часто	Облисіння, свербіж, сухість шкіри, висип
Часто	Псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив’янка, порушення з боку шкіри, синець, підвищена пітливість, патологічні зміни структури волосся, порушення з боку нігтів*
Рідко	Шкірний саркоїдоз
Дуже рідко	Синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, мультиформна еритема*
Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль
Часто	Артрит, біль у спині, судоми м'язів, біль у кінцівках
Нечасто	Біль у кістках, слабкість м'язів
Рідко	Рабдоміоліз*, міозит*
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Часто	Часте сечовипускання, поліурія, патологічні зміни кольору сечі
Рідко	Ниркова недостатність, порушення функції нирок *
Дуже рідко	Нефротичний синдром*
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення. Чоловіки: імпотенція, простатит, еректильна дисфункція. Статева дисфункція (без уточнення)*
Системні розлади та реакції у місці ін’єкції
Дуже часто	Запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, втома, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість
Часто	Біль у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, периферичний набряк, нездужання, біль у місці ін’єкції, незвичне самопочуття, спрага
Нечасто	Набряк обличчя
Рідко	Некроз у місці ін’єкції
Результати обстежень
Дуже часто	Зменшення маси тіла
Часто	Серцевий шум

* Оскільки рибавірин завжди призначають у комбінації з альфа-інтерфероном, а наведені вище побічні реакції включають ті, що були зареєстровані у постмаркетинговому дослідженні, що не дає змоги точно визначити частоту, то у таблиці 4 вказується частота, яка була визначена у клінічних дослідженнях із застосуванням рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим).

Зниження концентрації гемоглобіну більш ніж на 40 г/дл спостерігалося у 30 % пацієнтів, яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^®  і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37 % пацієнтів, яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® та інтерфероном альфа-2b. Зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 100 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у 7 % дітей та підлітків, яким проводили лікування РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були слабко вираженими (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® і пегінтерфероном альфа-2b (у 39 з 186 пацієнтів [21 %] – ІІІ ступінь; у 13 з 186 [7 %] – ІV ступінь за класифікацією ВООЗ); а у 7 % пацієнтів спостерігалася лейкопенія ІІІ ступеня.

Пов’язане з гемолізом підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну під час клінічних досліджень спостерігалося у кількох пацієнтів, яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але через 4 тижні після завершення лікування ці параметри поверталися до початкових величин. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з'явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не потрібно було змінювати дозу або виключати пацієнта із клінічного дослідження.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, іншими побічними реакціями (які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С) та про які повідомляли у дослідженнях з частотою > 5 %, були: оральний кандидоз (14 %), набута ліподистрофія (13 %), зниження кількості лімфоцитів CD4 (8 %), зниження апетиту (8 %), збільшення рівня гама-глютамілтрансферази (9 %), біль у спині (5 %), збільшення рівня амілази у крові (6 %), збільшення рівня молочної кислоти у крові (5 %), цитолітичний гепатит (6 %), збільшення рівня ліпази (6 %) та біль у кінцівках (6 %).

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводиться лікування НІЗТ (нуклеозидні чи нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази) та рибавірином для усунення супутньої інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності, як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали РЕБЕТОЛ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b. В одному із клінічних досліджень зменшення абсолютної кількості нейтрофілів до величини нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у 4 % пацієнтів (у 8 із 194), а зменшення кількості тромбоцитів до рівня нижче 50000 клітин/мм³ спостерігалося у 4 % пацієнтів (у 8 із 194), які приймали РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b. Анемія (гемоглобін < 9,4 г/дл) відзначалася у 12 % пацієнтів (у 23 із 194), яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших 4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відсоткова частка клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль ВІЛ-віремії протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Даних про безпеку у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією з показником CD4 < 200 клітин/мкл дуже мало (N = 25).

Для отримання інформації про токсичність кожного антиретровірусного препарату та можливе посилення токсичності при застосуванні останнього разом із препаратом РЕБЕТОЛ^® і пегінтерфероном альфа-2b слід звернутися до інструкцій для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовуються при супутній терапії вірусного гепатиту С.

Діти та підлітки (виключно схема лікування двома препаратами).

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

У клінічному дослідженні за участю 107 дітей та підлітків (віком від 3 до 17 років), яким проводили комбіноване лікування пегінтерфероном альфа-2b і РЕБЕТОЛ^®, зміна схеми дозування була потрібна 25 % пацієнтів переважно через анемію, нейтропенію та зменшення маси тіла. Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків в основному був схожим з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту. Протягом комбінованого лікування тривалістю до 48 тижнів за допомогою пегільованого інтерферону альфа-2b і РЕБЕТОЛ^® спостерігалася затримка росту, що призводило до понижених показників зросту у деяких пацієнтів. Під час лікування зниження маси тіла і затримка росту були дуже частими явищами (наприкінці лікування процентилі маси тіла і росту у середньому зменшувалися відповідно на 15 і 8 порівняно з початковим періодом), а також спостерігалося гальмування швидкості росту (< 3-го процентиля у 70 % пацієнтів).

Наприкінці 24-тижневого періоду спостереження після лікування процентилі маси тіла і росту залишалися зменшеними у середньому відповідно на 3 і 7 порівняно з початковим періодом, а у 20 % дітей і надалі спостерігалася затримка росту (швидкість росту < 3-го процентиля). У 5-річному дослідженні тривалого подальшого спостереження брали участь 94 із 107 дітей. Вплив на зріст був менш вираженим у дітей, які отримували лікування упродовж 24 тижнів, порівняно з тими, хто отримував лікування впродовж 48 тижнів. За період часу від моменту перед початком лікування і до закінчення тривалого подальшого спостереження, у дітей, які отримували лікування впродовж 24 або 48 тижнів, процентиль зросту, що відповідає віку, знижувався на 1,3 і 9,0 відповідно. У 24 % дітей (11/46), які отримували лікування упродовж 24 тижнів, і 40 % дітей (19/48), які отримували лікування упродовж 48 тижнів, спостерігалося зниження процентиля зросту, що відповідає віку, на > 15 за період часу від моменту перед початком лікування і до кінця 5-річного тривалого спостереження порівняно з початковим показником перед лікуванням. 11 % дітей (5/46), які отримували лікування упродовж 24 тижнів, і 13 % дітей (6/48), які отримували лікування упродовж 48 тижнів, мали зниження початкового процентиля зросту, що відповідає віку, на > 30 за період часу від моменту перед лікуванням до закінчення 5-річного тривалого спостереження.

За період часу від моменту перед початком лікування і до закінчення тривалого подальшого спостереження процентиль маси тіла, що відповідає віку, знижувався на 1,3 і 5,5 у дітей, які отримували лікування упродовж 24 і 48 тижнів відповідно. За період часу від моменту перед початком лікування і до закінчення тривалого подальшого спостереження процентиль ІМТ (індексу маси тіла), що відповідає віку, знижувався на 1,8 і 7,5 у дітей, які отримували лікування упродовж 24 і 48 тижнів відповідно. Зниження середнього показника перцентиля зросту через 1 рік подальшого спостереження було більше вираженим у дітей препубертатного віку. Зниження Z-показників зросту, маси тіла та ІМТ, що спостерігалося упродовж фази лікування, при порівнянні з загальною популяцією не повністю зникало до кінця тривалого періоду спостереження у дітей, які отримували лікування упродовж 48 тижнів.

У цьому дослідженні найчастішими побічними реакціями у пацієнтів були пірексія (80 %), головний біль (62 %), нейтропенія (33 %), втома (30 %), анорексія (29 %) та еритема у місці ін’єкції (29 %). Через виникнення побічної реакції (тромбоцитопенія) лікування було припинено тільки для одного пацієнта. Більшість побічних реакцій, про які повідомляли у цьому дослідженні, були легкої або помірної тяжкості. Тяжкі побічні реакції виникали у 7 % пацієнтів (у 8 з 107) і включали біль у місці ін’єкції (1 %), біль у кінцівці (1 %), головний біль (1 %), нейтропенію (1 %) та пірексію (4 %). Важливими побічними реакціями, що виникали у період лікування у пацієнтів цієї групи, були нервозність (8 %), агресія (3 %), гнів (2 %), депресія/депресивний настрій (4 %) та гіпотиреоз (3 %), при цьому для 5 пацієнтів довелося провести лікування левотироксином через гіпотиреоз/збільшення рівня ТСГ.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b.

У клінічних дослідженнях за участю 118 дітей та підлітків віком від 3 до 16 років, яким проводили комбіноване лікування інтерфероном альфа-2b і препаратом РЕБЕТОЛ^®, 6 % пацієнтів припинили лікування через побічні реакції. Профіль побічних реакцій у такій невеликій групі дітей та підлітків загалом був схожим з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту, оскільки протягом періоду лікування спостерігалося зниження процентиля росту (зниження середнього процентиля росту на 9) та зниження процентиля маси тіла (зниження середнього процентиля маси тіла на 13). Протягом 5-річного періоду спостереження після лікування ріст дітей у середньому відповідав 44-му процентилю, що нижче середнього нормального процентиля та нижче середнього процентиля росту у початковий період (48-й процентиль). У період від початку лікування до завершення періоду спостереження (5 років) у 20 (21 %) із 97 дітей процентиль росту у середньому зменшився більш ніж на 15, а у 10 із цих 20 дітей процентиль росту у середньому зменшився більш ніж на 30. Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і препаратом РЕБЕТОЛ^® спостерігалась затримка росту, що у деяких пацієнтів призводило до зменшеного остаточного показника зросту у дорослому віці. Зокрема, у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження ступінь зниження середнього процентиля росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей та підлітків частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів (2,4 % порівняно з 1 %). У дітей та підлітків, так само як і у дорослих пацієнтів, також спостерігалися інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей та підлітків частіше, ніж у дорослих пацієнтів, виникали реакції у місці ін’єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність. Для 30 % пацієнтів довелося змінити схему дозування переважно через анемію та нейтропенію.

У таблиці 5 наводяться побічні реакції, які спостерігалися у 2 багатоцентрових клінічних дослідженнях за участю дітей та підлітків, яким проводили лікування препаратом  РЕБЕТОЛ^® у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b. Для кожного класу систем та органів для зазначення частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>1/10); часто (від > 1/100 до <1/10) і нечасто (від > 1/1000 до <1/100). У межах кожної категорії побічні реакції вказані у порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 5. Побічні реакції, які спостерігалися дуже часто, часто і нечасто під час клінічних     досліджень у дітей та підлітків при застосуванні препарату РЕБЕТОЛ® у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b
Системи органів	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Дуже часто	Вірусна інфекція, фарингіт
Часто	Грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит
Нечасто	Пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)
Часто	Новоутворення невизначене
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Анемія, нейтропенія
Часто	Тромбоцитопенія, лімфаденопатія
Розлади з боку ендокринної системи
Дуже часто	Гіпотиреоз
Часто	Гіпертиреоз, вірилізм
Розлади метаболізму і харчування
Дуже часто	Анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту
Часто	Гіпертригліцеридемія, гіперурикемія
Психічні розлади
Дуже часто	Депресія, безсоння, емоційна нестабільність
Часто	Суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія
Нечасто	Незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари
Розлади з боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль, запаморочення
Часто	Гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну
Нечасто	Невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність
Розлади з боку органів зору
Часто	Кон'юнктивіт, біль в очах, патологічні зміни гостроти зору, порушення з боку слізних залоз
Нечасто	Геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія, серозне відшарування сітківки
Розлади з боку органів слуху
Часто	Вертиго
Розлади з боку роботи серця
Часто	Тахікардія, пальпітація
Судинні розлади
Часто	Блідість, припливи крові до обличчя
Нечасто	Артеріальна гіпотензія
Розлади з боку органів дихання, грудної клітини та середостіння
Часто	Задишка, тахипное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці
Нечасто	Тяжке дихання, дискомфорт у носі
Розлади з боку травної системи
Дуже часто	Біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота
Часто	Виразки у роті, виразковий стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейлоз, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальне порушення, шлунково-кишковий розлад, закреп, часті рідкі випорожнення, зубний біль, порушення з боку зубів, дискомфорт у шлунку, біль у роті
Нечасто	Гінгівіт
Гепатобіліарні розлади
Часто	Порушення функції печінки
Нечасто	Гепатомегалія
Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин
Дуже часто	Облисіння, висип
Часто	Свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку шкіри, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець
Нечасто	Пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри
Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія, міалгія, скелетно-м'язовий біль
Часто	Біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м'яза
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Часто	Енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Дівчата: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення. Хлопці: біль у тестикулах
Нечасто	Дівчата: дисменорея
Системні порушення та реакції у місці ін’єкції
Дуже часто	Запалення у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, втома, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість
Часто	Біль у грудній клітці, набряк, біль, свербіж у місці ін’єкції, висип у місці ін’єкції, сухість у місці ін’єкції, відчуття холоду
Нечасто	Дискомфорт у грудній клітці, біль обличчя, затвердіння у місці ін’єкції
Результати обстежень
Дуже часто	Зменшення швидкості росту (знижений зріст і/або маса тіла для даного віку)
Часто	Збільшення рівня ТСГ у крові, збільшення рівня тироглобуліну
Нечасто	Наявність антитиреоїдних антитіл
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто	Подряпини на шкірі
Нечасто	Забій

У клінічному дослідженні із застосування препарату РЕБЕТОЛ^® в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b більшість змін лабораторних показників були слабо або помірно вираженими. При зниженні гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, а також при збільшенні рівня білірубіну може бути потрібне зниження дози або припинення лікування. У клінічному дослідженні зміни лабораторних показників спостерігалися у деяких пацієнтів, яким проводили лікування препаратом РЕБЕТОЛ^® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, але у межах кількох тижнів після завершення лікування лабораторні показники поверталися до початкових величин.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºC.

Упаковка.

По 10 капсул твердих у блістері, який складається з алюмінієвої фольги з вініловим термозахисним шаром та світлої прозорої пластикової плівки з полівінілхлориду (PVC)/поліетилену (PE)/полівініліденхлориду (PVdC). По 14 блістерів у картонній коробці.

По 20 капсул твердих у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; по 21 капсулі твердій у блістері, по 8 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія/Schering-Plough Labo N.V., Belgium.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія/Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.

Фармакодинамика. Синтетический аналог нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни рибавирин, ни его внутриклеточные нуклеозидные метаболиты в физиологических концентрациях не вызывают ингибирования ферментов, специфических для вируса гепатита С, или угнетения репликации вируса гепатита С. Монотерапия рибавирином не приводила к элиминации вируса (РНК вируса гепатита С в сыворотке крови) или к улучшению гистологических характеристик печени через 6–12 мес применения препарата и через 6 мес дальнейших наблюдений. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b оказывает эффект на вирус гепатита С, не известен.
Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 ч. Быстро распределяется в организме. Фаза выведения продолжительная. Значения полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Степень всасывания высокая, только около 10% меченной дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 65%, что обусловлено, по-видимому, пресистемным метаболизмом при первичном прохождении через печень. Существует линейная зависимость между дозой и показателем AUC при однократном приеме рибавирина в дозах 200–1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Транспорт рибавирина вне плазмы крови детально изучен для эритроцитов; установлено, что в основном он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа e_s, присутствующего практически во всех типах клеток. Этим может быть обусловлен большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма крови — приблизительно 60:1, излишек рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, которые изолированы в эритроцитах.
Метаболизм рибавирина осуществляется 2 путями: обратным фосфорилированием и расщепляющими превращениями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. При повторных приемах рибавирин накапливается в плазме крови в значительных количествах; соотношение показателя биодоступности AUC_12 ч при повторном и однократном приеме равняется 6. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась до конца 4-й недели и устанавливалась на уровне приблизительно 2200 мг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял приблизительно 298 ч, что может свидетельствовать о его медленной элиминации из организма, за исключением плазмы крови.
Биодоступность однократной перорально принятой дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC и максимальной концентрации в сыворотке крови повышаются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транспорта или изменения значения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования не известна. В основном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин во время еды.
Популяционные фармакокинетические исследования рибавирина были проведены на образцах сыворотки крови, которые были получены на 12-й; 24-й и 48-й неделе лечения комбинированной терапией (рибавирин с пегинтерфероном альфа-2b). Основанные на фармакокинетическом моделировании, рекомендуемые дозы рибавирина 800/1000/1200 мг/сут соответственно массе тела ≤65/65–85/85 кг (в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b 1,5 мкг/кг) были приблизительно на 6,3% эффективнее по сравнению с фиксированной дозой 800 мг/сут. Кроме того, повышение эффективности было более выражено (+7,4%) у пациентов с HCV генотипом 1, чем у пациентов с HCV генотипом не-1 (3,8%).
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC и максимальной концентрации повышаются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина 90 мл/мин), что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса препарата у таких больных. Концентрация рибавирина при проведении гемодиализа существенно не изменяется. Фармакокинетика рибавирина при однократном приеме у больных с печеночной недостаточностью любой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у практически здоровых лиц.
У больных старше 65 лет не отмечали значительного изменения фармакокинетики рибавирина при приеме внутрь в зависимости от возраста.
Фармакокинетика Ребетола при приеме внутрь у детей в возрасте 5–16 лет с хроническим гепатитом С подобна таковой у взрослых.

лечение хронического гепатита С только в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b (взрослые в возрасте ≥18 лет) или с интерфероном альфа-2b (взрослые, подростки и дети в возрасте ≥3 лет) при наличии компенсированного заболевания печени.
Пациенты, которые раньше не получали лечения альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b при наличии повышенного уровня АлАТ и HVC-РНК в сыворотке крови.
Дети в возрасте старше 3 лет: в комбинации с интерфероном альфа-2b при наличии HVC-РНК в сыворотке крови.
Пациентам при неэффективном предыдущем лечении альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, которые получали монотерапию альфа-интерфероном с положительным эффектом (с нормализацией АлАТ в конце лечения), но с дальнейшим рецидивом.
Пациенты, инфицированные ВИЧ, с клинически стабильным течением.
В комбинации с пегинтерфероном-2b (Пегинтрон) для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С.

терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.
Ребетол не должен применяться как единственное терапевтическое средство лечения, так как рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С.
Ребетол принимают внутрь одновременно с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).
Доза Ребетола зависит от массы тела пациента (табл. 1 и 2).
Ребетол может быть применен в комбинации как с пегинтерфероном альфа-2b, так и с интерфероном альфа-2b. Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации. Применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.
Таблица 1

Дозы Ребетола (в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b)
Масса тела пациента, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул по 200 мг, n
≤65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65–85	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
86–105	1200	6 (3 утром, 3 вечером)
105	1400	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Генотип 1: пациентам, у которых достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию нужно продолжать в течение последующих 9 мес (в целом 48 недель).
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, хуже поддаются лечению; тем не менее по немногочисленным данным клинических исследований (n=66) выявлена схожесть при лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С. Длительность лечения составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе отрицательного прогноза (пациенты, которые не показали раннего вирусологического ответа) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии пегинтроном/рибавирином. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые показали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение). Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (48 нед). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Применение Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b р-ром для инъекций.
Таблица 2

Дозы Ребетола (в комбинации с интерфероном альфа-2b, р-ром для инъекций)
Масса тела пациента, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул по 200 мг, n
≤75	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
75	1200	6 (3 утром, 3 вечером)

Продолжительность лечения
На основе опыта клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет как минимум 6 мес. Во время проведения клинических исследований пациенты получали терапию в течение года и у больных, у которых не был достигнут вирусологический ответ после 6 мес терапии (HCV-РНК ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (HCV-РНК ниже уровня определения через 6 мес после окончания курса терапии) была очень низкой.
Генотип 1: лечение продолжают на протяжении следующих 6 мес (в целом 1 год) у тех больных, у которых в конце первых 6 мес лечения произошла элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови.
Генотипы не-1: решение о продолжении терапии до 1 года у пациентов с отрицательным HCV-РНК после 6 мес лечения должно основываться на других прогностических факторах (например возраст пациента 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Дети в возрасте от 3 лет и подростки (пациентам, масса тела которых ≤25 кг или те, которые не могут проглотить капсулу, назначают Ребетол в виде сиропа).
Доза Ребетола также зависит от массы тела пациента (табл. 3). Ребетол принимают внутрь во время еды ежедневно в 2 приема (утром и вечером). В этой возрастной группе Ребетол применяется в дозе 15 мг/кг/сут в комбинации с интерфероном альфа-2b (в дозе 3 млн МО/м² 3 раза в неделю).
Таблица 3

Дозы Ребетола для детей, рассчитанные в зависимости от массы тела
Масса тела пациента, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул по 200 мг, n
25–36	400	2 (1 утром, 1 вечером)
37–49	600	3 (1 утром, 2 вечером)
50–65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65	Соответствует дозированию для взрослых

Продолжительность лечения детей и подростков
Генотип 1: рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год. Пациенты, у которых не получен вирусологический ответ* на 12-й неделе лечения, едва ли будут иметь в дальнейшем стойкий вирусологический ответ (отрицательный прогностический уровень 96%). Больным, у которых не получен вирусологический ответ на 12-й неделе, лечение необходимо отменить.
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
*Вирусологический ответ определяется как отсутствие HCV-РНК в крови на 12-й неделе лечения.
Модификация дозы для всех пациентов (табл. 4).
При возникновении серьезных побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей во время терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, необходимо скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения побочных явлений. Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, применение данных лекарственных средств может быть прекращено. На опыте клинических исследований была разработана схема модификации дозирования для комбинированной терапии. Нет данных о том, что переход на другой альфа-интерферон улучшит переносимость терапии.
Таблица 4

Рекомендации относительно коррекции дозы
Лабораторные показатели	Снижение дозы только Ребетола для взрослых до 600 мг/сут*, для детей — до 7,5 мг/кг, если	Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b (для взрослых) или интерферона альфа-2b (для взрослых и детей) до половины терапевтической дозы, если	Прекращение комбинированной терапии, если
Уровень гемоглобина	≤10 г/дл	–	≤8,5 г/дл
Взрослые: содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, при стабильном течении Дети: не касается (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ)	Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл на протяжении любых 4 нед во время лечения (постоянное применение сниженной дозы)		≤12 г/дл через 4 нед после снижения дозы
Количество лейкоцитов	–	≤1,5•109/л	≤1,0•109/л
Количество нейтрофилов	–	≤0,75•109/л	≤0,5•109/л
Количество тромбоцитов	–	≤50•109/л (взрослые) ≤80•109/л (дети)	25•109/л (взрослые) ≤50•109/л (дети)
Уровень прямого билирубина	–	–	2,5 • ВГН**
Уровень непрямого билирубина	5 мг/дл	–	4 мг/дл (взрослые) 5 мг/дл (дети) (в течение 4 нед)
Уровень креатинина	–	–	2,0 мг/дл
АлАТ/АсАТ	–	–	2 • значение начального уровня и 10 • ВГН**

*Пациентам, которым снизили дозу Ребетола до 600мг/сут, необходимо принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**ВГН — верхняя граница нормы.

гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата;
тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются, как минимум, на протяжении 6 мес до начала лечения;
период беременности и кормления грудью; терапию не следует начинать до тех пор, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность;
гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия);
тяжелые, изнурительные заболевания, в том числе у пациентов с ХПН или с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин;
тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом нарушении, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства;
аутоиммунный гепатит или другие аутоимуные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

безопасность препарата в составе комбинированной терапии была исследована на основе данных 3 клинических исследований.
При лечении рекомендуемыми дозами Ребетола и пегинтерферона альфа-2b с частотой 5–10% сообщалось о таких побочных явлениях: потливость, боль в груди, боль в правом верхнем квадранте живота, парестезия, гипотиреоидизм, запор, диспепсия, тахикардия, ажитация, нервозность, менорагия, менструальные нарушения, непродуктивный кашель, ринит, нарушение вкуса, помутнение зрения.
С частотой 2–5% отмечали следующие побочные явления: боль в месте инъекции, гиперемия, гипотензия, нарушение слезоотделения, эритема, недомогание, повышение АД, синкопе, спутанность сознания, гиперестезия, гипестезия, снижение либидо, тремор, головокружение, гипертиреоидизм, флатуленция, кровоточивость десен, глоссит, диарея, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, тромбоцитопения, агрессивное поведение, сонливость, herpes simplex, грибковая инфекция, аменорея, простатит, средний отит, бронхит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорея, синусит, экзема, нарушение структуры волос, реакции фоточувствительности, кожная сыпь эритематозного, макулопапуллезного характера, мигрень, конъюнктивит и лимфаденопатия.
Снижение концентрации гемоглобина до 4 г/дл выявляли у 30% пациентов, которые лечились Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, принимавших Ребетол и интерферон альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ≤10 г/дл отмечали у 14% взрослых пациентов и у 7% детей, получавших Ребетол во время клинических испытаний в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (только взрослые) или с интерфероном альфа-2b (взрослые и дети).
Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени (1–2-я степень по ВОЗ), несколько случаев более тяжелой нейтропении выявляли у пациентов, которые лечились Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b (3-я степень — у 21% и 4-я степень по ВОЗ — у 7%).
Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства, выявляли у некоторых пациентов во время комбинированной терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Среди детей и подростков суицидальные мысли или попытки самоубийства случались чаще, чем среди взрослых (2,4% по сравнению с 1%) на протяжении лечения и 6-месячного периода дальнейшего наблюдения после лечения. Как и у взрослых, так и у детей отмечали и другие побочные явления (например депрессию, эмоциональную лабильность, сонливость). С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других побочных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального цикла.
С использованием Ребетола и интерферона альфа-2b редко связывали возникновение панкреатита, очень редко — апластической анемии.
Мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b.
Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с повышенным гемолизом, отмечали у нескольких пациентов во время клинических испытаний с применением Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (нормализация данных показателей произошла в течение 4 нед после окончания терапии). У незначительного количества пациентов при выявлении повышения уровня мочевой кислоты, развилась клиника подагры, что не требовало модификации дозы или прекращения лечения.
Профиль побочных реакций у детей в основном похож с таковыми у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в прибавке роста и массы тела; чаще, чем у взрослых возникали побочные эффекты со стороны ЦНС; боль в месте инъекции, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей отмечали астению, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярная боль, акне, изменение ногтей, изменение кожи (трофики, окраски), нарушение зрения.
Коррекция дозы требовалась 30% пациентов детского возраста, в основном в связи с развитием анемии и нейтропении.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 недели, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным. Уровень CD4+ клеток воcстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-инфекции в течение лечения и периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток ≤200/мкл.
У сочетанно инфицированных пациентов, которые применяли Ребетол в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b во время проведения клинических исследований отмечали следующие побочные явления: нейтропения (26%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), риниты (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитические гепатиты (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).
Лабораторные показатели пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С: гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которую часто отмечают у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев могла быть скорректирована путем подбора оптимальной дозы, и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения.
Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,5•10⁹/л отмечали у 4% пациентов, снижение уровня тромбоцитов ниже 50•10⁹/л — у 4% пациентов, анемия (гемоглобин ≤94 г/л) — у 12% пациентов, которые принимали Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (см. также инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных средств относительно побочных реакций).

по данным клинических исследований применение рибавирина как монотерапии не является эффективным, поэтому Ребетол не должен применяться как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b р-ром для инъекций. Различия в дозировании, пути введения и побочных эффектах существуют для разных торговых марок интерферонов. Поэтому в комбинации с Ребетолом необходимо применять пегинтерферон альфа-2b (Пегинтрон) или интерферон альфа-2b (Интрон А, р-р для инъекций).
Нет опыта применения Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b среди пациентов, которые имели рецидив после терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b.
Следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения при решении вопроса о необходимости биопсии печени до начала терапии.
Гемолиз/анемия. Снижение уровня гемоглобина ≤10 г/дл наблюдалось у 14% пациентов, которые получали Ребетол в комбинации с р-ром интерферона альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя Ребетол не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом Ребетола, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b должна назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы до начала лечения и на протяжении терапии. В случае выявления каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена.
Вследствие гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательно наблюдать предрасположенных к этому заболеванию пациентов.
Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца до начала и во время лечения рекомендуется проводить контроль ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но иногда может потребоваться прекращение терапии. Нет данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.
Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с р-ром интерферона альфа-2b следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не является основанием для прекращения лечения.
Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификации дозы Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b не требуется. Гепатотоксичность, в том числе фатальная, наблюдалась редко при применении интерферона альфа-2b. Все пациенты, на протяжении лечения которых появились признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию необходимо прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном заболевании печени.
Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек, фармакокинетика рибавирина нарушается. Поэтому рекомендовано контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии Ребетолом. Пациентам с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин назначение Ребетола противопоказано (см. табл. 2).
Применение для лечения больных в возрасте до 18 лет. Ребетол может применяться в комбинации с интерфероном альфа-2b у детей в возрасте старше 3 лет. Решение о начале комбинированной терапии следует принимать в каждом конкретном случае, учитывая как признаки прогрессирования болезни (активность воспалительного процесса в печени и фиброз), так и прогностические факторы развития вирусологического ответа, HCV-генотип и вирусную нагрузку. При прогнозировании ожидаемой пользы от лечения следует опираться на данные относительно безопасности, полученные в клинических исследованиях при участии детей. Безопасность и эффективность применения Ребетола в комбинации с пегилированным или другими видами интерферона (например не альфа-2b) для этой категории больных не оценивалось.
Применение для лечения больных пожилого возраста (≥65 лет). Выраженной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у пациентов младших возрастных групп, рекомендовано оценивать функцию почек до начала терапии Ребетолом.
Психические нарушения и ЦНС. Если решено, что комбинированная терапия Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестичними данными о тяжелом психическом нарушении, ее необходимо начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического наблюдения психического состояния пациента. Применение рибавирина для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестичними данными о тяжелом психиатрическом нарушении противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При развитии тяжелых нейропсихических расстройств, особенно депрессии, применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходимо прервать.
При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе клиники депрессии, больного рекомендуется постоянно наблюдать на протяжении лечения и в период дальнейшего наблюдения, учитывая потенциальную серьезность подобных побочных эффектов. При сохранении или росте симптомов или при появлении суицидальных мыслей или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, получающих терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии необходимо также учитывать особенности взаимодействия каждого из препаратов, входящих в состав комбинации.
У коинфицированных больных с циррозом печени, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может возрастать риск возникновения печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает степень такого риска у данной категории больных.
Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Cухость во рту также может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.
Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и далее по необходимости) рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (содержание электролитов, сывороточного креатинина, печеночных проб, уровня мочевой кислоты), исследование функции щитовидной железы. До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей гемограммы:
гемоглобин взрослые: ≥120 г/л у женщин и ≥130 г/л у мужчин;
дети: ≥110 г/л у девочек и ≥120 г/л у мальчиков;
тромбоциты ≥100•10⁹/л;
нейтрофилы ≥1,5•10⁹/л;
уровень ТТГ в пределах нормы.
Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины — половые партнерши мужчин, получающие лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и в течение 6 мес после его окончания проводить тесты на беременность.
Дополнительные специальные наблюдения за детьми и подростками
Рост и развитие. Была выявлена линейная задержка роста и задержка увеличения массы тела у некоторых детей, получающих лечение на протяжении года. В связи с этим рекомендуется наблюдать за физическим развитием детей во время терапии и на протяжении 6 мес после окончания лечения. Катамнестических данных о влиянии терапии на физическое и половое развитие нет.
Контроль функции щитовидной железы. Приблизительно у 12% детей, которые получали терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b, наблюдалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей определялось транзиторное снижение ТТГ. До начала терапии интерфероном альфа-2b необходимо определять уровень ТТГ. Любые выявленные отклонения функции щитовидной железы должны быть скорректированы традиционной терапией. Если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы посредством применения медикаментозной терапии, можно начинать лечение интерфероном альфа-2b. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить функцию щитовидной железы и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (например определять уровень ТТГ).
Применение для лечения пациентов с редкими наследственными нарушениями. Каждая капсула Ребетола содержит 40 мг лактозы. Не следует применять Ребетол пациентам с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозогалактозной мальабсорбции.
Эмбриотоксическое и тератогенное действие. В исследованиях на животных рибавирин проявлял значительную эмбриотоксичность и/или тератогенное действие в дозах значительно ниже, чем рекомендованные для клинического применения (1:10, 1:20). Были зарегистрированы мальформация черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и ЖКТ. Количество случаев и тяжесть тератогенного влияния усиливалась при повышении дозы препарата.
Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин приводил к изменениям в составе спермы в дозах ниже рекомендованных для клинического применения. Неизвестно, может ли рибавирин, накапливающийся в сперме, оказать тератогенное или генотоксическое действие на человеческий эмбрион/плод.
Период беременности и кормления грудью. Ребетол нельзя назначать в период беременности. Терапию не следует начинать до тех пор, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.
Неизвестно, выделяется ли какой-либо компонент Ребетола или пегинтерферона альфа-2b/интерферона альфа-2b в молоко. В связи с вероятностью неблагоприятного воздействия на ребенка, кормление грудью следует прекратить до начала применения терапии.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и на протяжении 6 мес после лечения (период, который равняется 15 периодам полувыведения Ребетола); ежемесячно на протяжении всего этого периода следует проводить тесты для выявления беременности. Если беременность наступает во время лечения или на протяжении 6-месячного периода после его окончания, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного действия Ребетола.
Пациенты — мужчины и их половые партнерши. Следует придерживаться эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые получают Ребетол. Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и на протяжении 6–7 мес после окончания лечения. Ежемесячно на протяжении всего этого времени женщины половые партнерши пациентов, получающих терапию Ребетолом должны проводить тесты на беременность.
Мужчины, получающие терапию Ребетолом, должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна.
Способность управлять транспортными средствами и работать со сложной техникой. Пациентам, у которых отмечается утомляемость, сонливость или дезориентация в период лечения препарата, следует отказаться от управления транспортными средствами или работы с потенциально опасными механизмами.

по результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крыс, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.
Не проводились исследования взаимодействия Ребетола с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b и антацидов.
Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. По данным фармакокинетического исследования при многократном применении не было выявлено признаков взаимодействия между Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC снизился на 14%. Вероятно, снижение биодоступности в этом исследовании было обусловленно задержкой транспорта Ребетола или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.
Аналоги нуклеозидов. Рибавирин in vitro угнетал фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этого до конца не известна. Однако этот факт дает основание предположить, что конкурентное применение Ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендовано тщательное мониторирование уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови больных, получающих лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови применение Ребетола сочетанно с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.
Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактатацидоза, который вызван пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином или абакавиром).
У пациентов, инфицированных ВИЧ и получающих ВААРТ, повышается риск возникновения лактоацидоза. Поэтому необходимо с осторожностью применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.
Возможность взаимодействия с Ребетолом сохраняется на протяжении 2 мес (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения его применения (вследствие продолжительного периода полувыведения).
Данных о взаимодействии Ребетола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

известный максимальный уровень передозировки Ребетола во время проведения клинических испытаний составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде р-ра для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн МЕ). Это количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных эффектов, связанных с передозировкой, отмечено не было.

при температуре 2–30 °С.