Ремерон - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РЕМЕРОН^®

(REMERON^®)

Склад:

діюча   речовина: міртазапін;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 30  мг міртазапіну;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гідроксипропіл целюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, лактоза моногідрат;

склад оболонки: гіпромелоза, полі етиленгліколь 8000, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код ATC N06A X11.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування станів глибокої депресії.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Супутнє застосування міртазапіну з інгібіторами моноамін оксидази (MAO).

Спосіб застосування та дози.

Ремерон^®   застосовують 1 раз на добу. Бажано застосовувати препарат одноразово на ніч перед сном. Ремерон^® можна також ділити на дві дози (один раз уранці та один раз увечері, більшу дозу необхідно приймати на ніч).

Таблетки застосовувати внутрішньо, ковтати не розжовуючи, при необхідності – запивати водою.

Пацієнтів з депресією слід лікувати протягом достатнього часу, щонайменше 6 місяців, до повного зникнення симптомів.

Рекомендується припиняти лікування міртазапіном поступово, щоб уникнути симптомів відміни.

Дорослі

Ефективна добова доза зазвичай становить від 15 до 45  мг; початкова доза − 15 або 30  мг.   Якщо початкова доза становить 15 мг, а добова – 15 або 45 мг, застосовують таблетки відповідної сили дії − 15 або 45 мг. Міртазапін починає проявляти ефект загалом після 1-2 тижнів лікування. Лікування адекватною дозою має викликати позитивну відповідь протягом          2‑4 тижнів. При недостатній відповіді дозу можна збільшити. Якщо протягом наступних        2-4 тижнів ефекту не спостерігається, препарат необхідно відмінити. При необхідності застосовувати препарат в дозі  15 мг та 45 мг слід застосовувати іншу лікарську форму із відповідним дозуванням.

Люди літнього віку

Рекомендована доза така ж сама, як і для дорослих. З метою досягнення задовільного та безпечного результату збільшення дози для літніх людей здійснюють під суворим наглядом лікаря.

Ниркова недостатність

Кліренс міртазапіну може зменшуватись у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (кліренс креатині ну < 40  мл/хв). Призначаючи Ремерон^® цій категорії пацієнтів, слід   контролю вати   кліренс креатині ну.

Печінкова недостатність

Кліренс міртазапіну може зменшуватись у пацієнтів з печінковою недостатністю. Цей факт слід брати до уваги, призначаючи Ремерон^® цій категорії пацієнтів, особливо з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки такі пацієнти не досліджувались. Призначають Ремерон®, починаючи з найменшої дози та контролюючи кліренс міртазапіну, особливо у разі підвищення дози.

Побічні реакції.

У пацієнтів, які страждають на депресію, було виявлено симптоми, які можуть бути пов’язані з самою хворобою. Однак інколи важко визначити, які саме симптоми є проявом хвороби, а які – результатом лікування препаратом Ремерон^®.

Най поширенішими побічними реакціями, що виникають у більш ніж 5 % пацієнтів, яких лікують препаратом Ремерон^® у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях (див. нижче) є сонливість, седатація, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту, запаморочення та втома.

У всіх рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях пацієнтів (включаючи показання, окрім важких депресивних розладів) оцінювали побічні реакції препаратом Ремерон^®. Мета-аналіз включив 20 досліджень із запланованою тривалістю лікування до       12 тижнів із 1501 пацієнтом (134 пацієнто-років), які отримували дози міртазапіну до 60  мг, та 850 пацієнтів (79 пацієнто-років), які отримували плацебо. Розширені фази цих досліджень були виключені, щоб підтримати порівнюваність лікування плацебо.

Таблиця 1 показує частоту виникнення побічних реакцій, які з’являлися у клінічних дослідженнях. Часто побічні реакції були більш статистично значимими упродовж лікування препаратом Ремерон^®, ніж плацебо,   враховуючи побічні реакції від спонтанних звітів.

Спонтанні побічні реакції, зафіксовані внаслідок звітування у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях пацієнтів, у яких не спостерігалося жодних випадків, пов’язаних з застосуванням мітразапіну, класифікувались як «невідомі».

Таблиця 1. Побічні реакції препарату Ремерон^®.

¹ Ці побічні реакції виникали з більшою частотою протягом лікування препаратом Ремерон^®, ніж плацебо в клінічних дослідженнях.

² Ці побічні реакції виникали з більшою частотою протягом лікування плацебо, ніж препаратом Ремерон^® у клінічних дослідженнях, але статистично це не було значимо.

³ Ці побічні реакції виникали з більшою частотою протягом лікування плацебо, ніж препаратом Ремерон^® у клінічних дослідженнях.

⁴N.B. Зниження дози зазвичай не призводить до зменшення сонливості/седатації, але може загрожувати ефективності антидепресанта.

⁵ Збудження та безсоння (які можуть бути симптомами депресії) можуть розвинутись або погіршитись внаслідок лікування антидепресантами. При лікуванні міртазапіном були повідомлення про розвиток або погіршення збудження та безсоння.

⁶ Були повідомлення про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки протягом терапії міртазапіном або одразу після припинення лікування.

За оцінкою даних, які були отримані протягом клінічних досліджень, спостерігалось тимчасове збільшення рівня трансамінази та гама-глютамілтрансфер ази (однак не повідомлялось про побічні реакції, пов’язані з препаратом Ремерон^®, які виникали з більшою частотою протягом лікування препаратаом Ремерон^®, ніж плацебо).

Передозування.

Наявний досвід стосовно передозування одного тільки препарату Ремерон^® свідчить, що спостерігались симптоми зазвичай легкого ступеня тяжкості. Повідомлялось про пригнічення центральної нервової системи з дезорієнтацією та тривалою седатацією, що супроводжувалось тахікардією та незначною гіпо- або гіпертензією. Однак є можливість серйозніших наслідків (включаючи летальні) при застосуванні дози, набагато більшої від терапевтичної, особливо при змішаних передозуваннях.

У випадках передозування пацієнти мають отримувати відповідну симптоматичну терапію та підтримку життєвих функцій. Можна застосовувати активоване вугілля або зробити промивання шлунка.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Обмежені дані в плані застосування міртазапіну вагітними жіноами не вказують на збільшений ризик розвитку вроджених вад. Дослідження у тварин не показали будь-яких тератогенних ефектів, що проявлялися клінічними симптомами, однак спостерігався несприятливий вплив на внутрішньоутробний розвиток. Необхідно з особливою обережністю, враховуючи співвідношення користь/потенціальний ризик для плода, призначати препарат вагітним жінкам. Якщо Ремерон^® застосовується до народження дитини або безпосередньо перед пологами, рекомендується проводити постнатальне спостереження новонародженого, щоб врахувати можливі ефекти відміни.

Дослідження на тваринах та наявні обмежені дані досліджень на людині показали виділення міртазапіну в грудне молоко в дуже малій кількості. Рішення щодо того, продовжувати/припинити годування груддю або продовжувати/припинити терапію препаратом Ремерон^® приймається з урахуванням переваг для дитини та переваги терапії пер апаратом Ремерон^® для жінки.

Діти.

Ремерон^® не застосовують для лікування дітей та підлітків до 18 років. Поведінка, пов’язана з суїцидом (спроби самогубства та суїцид альні думки), та ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) найчастіше спостерігались у клінічних дослідженнях серед дітей та підлітків, яких лікували антидепрессантами, у порівнянні з дітьми та підлітками, яких лікували плацебо. Якщо, ґрунтуючись на клінічній необхідності, вирішили лікувати все ж таки, за пацієнтом необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення суїцидальних симптомів. Окрім того, дані з довго тривалої безпеки у дітей та підлітків стосовно росту, дозрівання, когнітивного та поведінкового розвитку відсутні.

Особливості застосування.

Суїцид/суїцид альні думки або клінічне погіршення.

Депресія, пов’язана з підвищеним ризиком суїцидальних думок, завдавання собі шкоди та суїциду (випадки, пов’язані з суїцидом). Цей ризик триває до виникнення вираженої ремісії. Оскільки покращання може не настати протягом перших кількох тижнів лікування або більше, пацієнти мають перпбувати під ретельним спостереженням до настання такого покращання. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може підвищуватись на ранніх стадіях одужання.

Відомо, що пацієнти з суїцидальними випадками в анамнезі, або пацієнти, які проявляють виражений ступінь суїцидального мислення ще до початку лікування, мають вищий ризик виникнення суїцидальних думок або спроб самогубства та мають перебувати під ретельним контролем протягом усього лікування. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів, що застосовуються у дорослих із психічними розладами, показав підвищений ризик розвитку суїцидальної поведінки при прийомі антидепресантів у порівнянні з пацієнтами віком до 25 років, які отримували плацебо.

Ретельне спостереження за пацієнтами, особливо з високим ризиком до суїцидальної поведінки, має супроводжуватися терапією антидепресантами, особливо при початковій терапії та після зміни дозування. Пацієнтів (та доглядачів пацієнтів) необхідно попереджати про необхідність звертати увагу на будь-які клінічні прояви, суїцидальну поведінку або думки та незвичайні зміни в поведінці, та звертатися по медичні рекомендації негайно, якщо такі симптоми присутні.

Беручи до уваги можливість самогубства, особливо на початку лікування, пацієнту необхідно давати мінімально необхідну кількість таблеток Ремерон^®.

Пригнічення діяльності кісткового мозку.

Протягом лікування препаратом Ремерон^® повідомлялось про пригнічення діяльності кісткового мозку, що зазвичай проявляється гранулоцит опенією або агранулоцит озом. Про оборотний агранулоцит оз повідомлялось як про випадок, що рідко трапляється у клінічних дослідженнях препарату Ремерон^®.

У пост маркетинговий період повідомлялось про поодинокі випадки агранулоцит озу, в більшості випадків оборотні, але в деяких випадках із летальним наслідком. Летальні наслідки переважно спостерігалися у пацієнтів старше 65 років. Лікар має звертати увагу на такі симптоми, як гарячка, біль у горлі, стоматит або інші ознаки інфекції. Коли виникають такі симптоми, лікування необхідно припинити та зробити аналіз крові.

Жовтяниця.

Лікування необхідно припинити, якщо виникне жовтяниця.

Стани, які потребують лікарського нагляду.

Обережне дозування, а також регулярне та ретельне спостереження необхідні пацієнтам з наступними станами:

–     епілепсія та органічні ураження головного мозку: хоча клінічний досвід показує, що епілептичні напади виникають рідко при лікуванні міртазапіном, як і при лікуванні іншими антидепресантами, Ремерон^® необхідно застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі. Лікування необхідно припинити пацієнтам, у яких розвиваються епілептичні напади, або коли спостерігається збільшення частоти епілептичних нападів;

–     печінкова недостатність: після застосування перорально 15 мг міртазапіну кліренс   міртазапіну зменшився приблизно на 35 % у хворих з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середня плазмова концентрація міртазапіну збільшилась приблизно на 55 %. Призначаючи 30 мг мітразапіну, слід   враховувати співвідношення користь/потенціальний ризик для пацієнта;

–     ниркова недостатність: після одноразового перорального застосування 15 мг міртазапіну у пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (10 мл/хв ≤ кліренс креатині ну < 40 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатині ну <  10 мл/хв) кліренс міртазапіну знизився приблизно на 30 % та 50 % відповідно порівняно зі здоровими людьми. Середня концентрація міртазапіну в плазмі крові підвищилась на 55 % та 115 % відповідно. Не було жодних значних випадків відмінностей у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня важкості (40 мл/хв ≤ кліренс креатині ну < 80 мл/хв) порівняно з контрольною группою. Призначаючи 30 мг мітразапіну, слід   враховувати співвідношення користь/потенціальний ризик для пацієнта та контролю вати   кліренс креатині ну;

–     захворювання серця, такі як порушення провідності, стенокардія та нещодавно перенесений інфаркт міокарда. Такі випадки потребують звичайних застережних заходів та призначення супутньої терапії з обережністю;

–     артеріальна гіпотензія;

–     цукровий діабет: у пацієнтів, хворих на діабет, антидепресанти можуть впливати на рівень глюкози в крові. Може виникнути необхідність корекції дози інсуліну та/або дози пероральних гіпоглікемічних препаратів та рекомендується ретельне спостереження.

Як при застосуванні інших антидепресантів, необхідно взяти до уваги наступне:

–     при застосуванні антидепресантів пацієнтами, хворими на шизофренію або інші психічні розлади, можуть загострюватися психотичні симптоми; можуть стати інтенсивнішими параної дальні думки;

–     при лікуванні депресивної фази біполярного розладу, вона може перейти в маніакальну фазу. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами з маніакальними або гіпоманіакальними проявами в анамнезі. Застосування міртазапіну необхідно припинити, якщо пацієнт входить у маніакальну фазу;

–     хоча звикання до препарату Ремерон^® не виникає, пост маркетинговий досвід застосування показує, що раптове припинення лікування після тривалого застосування може інколи призводити до симптомів відміни. Більшість реакцій відміни проявляються незначними клінічними симптомами та проходять самі по собі. Серед різноманітних симптомів відміни, про які повідомлялося, найчастішими були запаморочення, збудження, неспокій, головний біль та нудота. Хоча про них повідомлялось як про симптоми відміни, необхідно розуміти, що ці симптоми можуть бути пов’язані з перебігом основного захворювання. Рекомендується поступово припиняти лікування міртазапіном;

–     необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з розладами сечовиділення, в т. ч. як наслідок гіпертрофії передміхурової залози, пацієнтів з гострою закрито кутовою глаукомою та підвищеним внутрішньо очним тиском (однак вплив препарату Ремерон^® малоймовірний внаслідок його дуже низької антихолінергічної активності );

–     акатизія/психомоторне збудження: застосування антидепресантів пов’язане з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним або тривожним збудженням та необхідністю часто рухатися разом з неможливістю спокійно сидіти або стояти. Найбільш імовірно, що ці симптоми можуть виникнути протягом перших кількох тижнів лікування, тому збільшення дози може бути шкідливим для здоров’я.

Гіпонатріємія.

Дуже рідко були повідомлення про гіпонатріємію, що пов’язано з неадекватною секрецію антидіуретичного гормона (АДГ), при застосуванні міртазапіну. Пацієнти літнього віку або пацієнти, що застосовують супутню терапію, що може спричинити гіпонатріємію, потребують застосування застережних заходів.

Серотонін овий синдром.

Взаємодія з серотонінергічними активними речовинами: серотонін овий синдром може виникнути, коли селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну застосовуються супутньо з іншими серотонінергічними активними речовинами. Симптомами серотонін ового синдрому можуть бути гіпертермія, ригідність м’язів, міоклонія, автономна нестабільність із можливими швидкими коливаннями життєво важливих показників. Зміни психічного стану включають сплутаність свідомості, роздратованість та крайнє збудження, що прогресує до деліріуму та коми. З пост маркетингового досвіду відомо, що серотонін овий синдром виникає дуже рідко у пацієнтів, яких лікують тільки препаратом Ремерон^®.

Пацієнти літнього віку.

Призначаючи Ремерон® пацієнтам літнього віку, необхідно брати до уваги небажані ефекти від вживання антидепресантів. Під час клінічних досліджень препарату Ремерон^® виникнення побічних реакцій у літніх людей спостерігалося не частіше, ніж у пацієнтів інших вікових категорій.

Лактоза.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, Lapp-лактазною недостатністю або порушенням всмоктування глюкози-галактози не можна приймати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Ремерон^® має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Ремерон^® може погіршувати концентрацію та увагу (особливо в початковій стадії лікування). Пацієнти, які застосовують Ремерон^®, мають уникати виконання потенційно небезпечних видів діяльності, які вимагають уваги і доброї концентрації, таких як керування авто транспортом або іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

−     Міртазапін не слід приймати одночасно з інгібіторами МАО або протягом двох тижнів після закінчення терапії. І навпаки, приблизно два тижні має пройти перед тим, як пацієнти, які лікуються міртазапіном, будуть застосовувати інгібітори МАО.
Окрім того, як і з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, супутній прийом з іншими серотонінергічними активними речовинами (L-триптофан, триптан, трамадол, лінезолід, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, венлафаксин, літій та препарати зі звіробоєм (Hypericum perforatum) може призвести до виникнення ефектів, зумовлених серотонін ом. При комбінованому застосуванні цих активних речовин з міртазапіном рекомендується бутия обережними та перебувати під ретельним клінічним спостереженням;

−     міртазапін може підсилювати седативні властивості бензодіазепінів та інших седативних препаратів (зокрема більшість антипсихотиків, антигістамінних антагоністів H1, опіоїдів). Необхідно бути обережним, призначаючи ці медичні препарати разом з міртазапіном;

−     Ремерон^® може посилювати депресивну дію алкоголю на центральну нервову систему, тому пацієнтам необхідно порадити не вживати алкоголь при лікуванні міртазапіном;

−     міртазапін у дозі 30 мг один раз на день спричиняв невелике, але статистично значиме збільшення МНІ (міжнародний нормалізований індекс, INR) у пацієнтів, яких лікували варфарином. Рекомендується контролю вати МНІ у разі супутнього лікування варфарином з міртазапіном через можливість збільшення МНІ.

Фармакокінетичні взаємодії

−     Карбамазепін та фенітоїн, індуктори CYP3A4 збільшують кліренс міртазапіну приблизно в два рази і, як наслідок, середня концентрація міртазапіну в плазмі крові зменшується на 60 % та 45 % відповідно. Коли карбамазепін або будь-який інший індуктор печінкового метаболізму (такий як рифампіцин) додається до терапії міртазапіном, дозу міртазапіну треба збільшити. Якщо лікування таким лікарським препаратом припиняється, може виникнути необхідність у зменшенні дози міртазапіну;

−     супутнє застосування потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу підвищувало пікові рівні в плазмі та AUC (площі під кривою «концентрація/час») міртазапіну приблизно на        40 % та 50 % відповідно;

−     коли циметидин (слабкий інгібітор CYP1A2, CYP2D6 та CYP3A4) вводиться з міртазапіном, середні плазмові концентрації міртазапіну можуть підвищитись більше ніж на 50 %. Треба вживати застережних заходів та зменшувати дозу, коли міртазапін вводиться з потужними інгібіторами CYP3A4, інгібіторами ВІЛ-протеази, азольними протигрибковими засобами, еритроміцином, циметидином або нефазодоном;

−     дослідження взаємодії не виявили будь-яких релевантних фармакокінетичних ефектів на одночасне лікування міртазапіном з пароксетином, амітриптиліном, рисперидоном або літієм.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Міртазапін є антагоністом пресинаптичних α2-рецепторів, що посилює центральну норадренергічну та серотонінергічну передачу нервових імпульсів. Посилення серотонінергічної передачі відбувається виключно через 5-HT1-рецептори, оскільки міртазапін блокує 5-HT2 та 5-HT3-рецептори. Обидва енантіомери міртазапіну мають антидепресивну активність, причому енантіомер S(+) блокує α2- та 5-HT2-рецептори, а енантіомер R(-) блокує 5-HT3-рецептори.

Міртазапін блокує H1-рецептори, що зумовлює його седативні властивості. У терапевтичних дозах міртазапін практично не має антихолінергічної активності і не впливає на серцево-судинну систему.

Фармакокінетика.

Після внутрішнього застосування Ремерон^® швидко і добре всмоктується (біологічна доступність становить приблизно 50 %), досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові приблизно через дві години. Майже 85 % міртазапіну зв’язується з білками плазми. Середній період напів виведення − 20-40 годин; зареєстровані випадки, коли період напів виведення становив 65 годин, і коротший період напів виведення зазвичай спостерігається у молодих людей. Тривалий період напів виведення дозволяє приймати препарат один раз на добу. Стабільна концентрація досягається через 3-4 дні, після чого акумуляція зникає. У межах рекомендованої дози фармакокінетичні показники міртазапіну мають лінійну залежність від введеної дози препарату. Прийом їжі не впливає на фармакокінетику міртазапіну.

Міртазапін активно метаболізується та виводиться з організму із сечею та калом протягом кількох днів. Основними шляхами біо трансформації є диметилювання та окислення з подальшою кон’югацією. Дані іn vitro з мікросом печінки людини   вказують, що ферменти CYP2D6 та CYP1A2 цитохрому P₄₅₀ залучені до формування 8-гідрокси метаболіту міртазапіну, де CYP3A4 вважається відповідальним за формування N-диметил та N-оксид метаболітів. Диметил метаболіт фармакологічно активний і, напевно, виявляє таку ж саму фармакологічну дію, як і вихідна речовина.

Кліренс міртазапіну може зменшуватись при нирковій або печінковій недостатності.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

овальні двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою червоно-коричневого кольору, з написом «TZ/5» з одного боку та «Organon» – з другого боку.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла та вологи місці при температурі від + 2^°С до +30^°С.

Зберігати у недоступному для дітей

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері з захистом від дітей, по 1 або 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробники. Н. В. Органон.

Місцезнаходження.

5349 AB Occ, Клоостерштраат 6, Нідерланди; Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, the Netherlands

Фармакодинамика. Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-рецепторов в ЦНС и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. Усиление серотонинергической передачи происходит исключительно через 5-HT₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует 5-HT₂- и 5-HT₃-рецепторы. Оба пространственных энантиомера миртазапина проявляют антидепрессивную активность, причем энантиомер S(+) блокирует α₂- и 5-HT₂-рецепторы, а энантиомер R(-) блокирует 5-HT₃-рецепторы. Кроме того, миртазапин блокирует Н₁-рецепторы, что обусловливает его седативные свойства. В терапевтических дозах миртазапин практически не проявляет антихолинергической активности и не влияет на сердечно-сосудистую систему.
Фармакокинетика. После перорального приема миртазапин быстро всасывается. Биодоступность составляет приблизительно 50%. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается приблизительно через 2 ч. Примерно 85% миртазапина связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения в среднем составляет 20–40 ч; в отдельных случаях — до 65 ч. Обычно у людей молодого возраста период полувыведения меньше, чем у лиц пожилого возраста. Продолжительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Равновесная концентрация активного вещества в плазме крови достигается через 3–4 дня, в дальнейшем она не изменяется. В диапазоне рекомендуемых доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от дозы. Миртазапин активно метаболизируется и выводится из организма с мочой и калом на протяжении нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме является деметилирование и окисление с дальнейшей конъюгацией. Деметилмиртазапин также фармакологически активен. Клиренс миртазапина может снижаться при почечной или печеночной недостаточности.

депрессивные состояния всех степеней тяжести и разного происхождения.

Ремерон применяют 1 раз в сутки, желательно на ночь перед сном. Ремерон можно также делить на 2 дозы (1 раз утром и 1 раз вечером, большую дозу необходимо принимать на ночь).
Таблетки следует принимать внутрь, глотать, не разжевывая, при необходимости — запивать водой.
Пациентов с депрессией следует лечить в течение длительного времени по меньшей мере 6 мес до полного исчезновения симптомов.
Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно, во избежание симптомов отмены.
Взрослые
Эффективная суточная доза обычно составляет 15–45 мг; начальная доза 15 или 30 мг. Если начальная доза составляет 15 мг, а суточная — 15 или 45 мг, применяют таблетки соответствующей дозировки — 15 или 45 мг. Миртазапин начинает проявлять эффект после 1–2 нед лечения. Лечение адекватной дозой вызвает положительный ответ в течение 2–4 нед. При недостаточном ответе дозу можно увеличить. Если в течение следующих 2–4 нед ответа нет, препарат необходимо отменить. При необходимости применения в дозе 15 мг и 45 мг следует применять другую лекарственную форму с соответствующим дозированием.
Пациенты пожилого возраста
Рекомендованная доза такая же, как и для взрослых. С целью достижения удовлетворительного и безопасного результата увеличение дозы для пациентов пожилого возраста осуществляется под строгим контролем врача.
Почечная недостаточность
Клиренс миртазапина может снижаться у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤40 мл/мин). Назначая Ремерон этой категории пациентов, необходимо контролировать клиренс креатинина.
Печеночная недостаточность
Клиренс миртазапина может уменьшаться у пациентов при печеночной недостаточности. Этот факт следует принимать во внимание, назначая Ремерон этой категории пациентов, особенно с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку такие пациенты не исследовались. Назначают Ремерон, начиная с минимальной дозы и контролируя клиренс миртазапина, особенно в случае повышения дозы.

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Одновременное применение миртазапина с ингибиторами MAO.

у пациентов с депрессией проявлялись симптомы, которые могут быть связаны с самим заболеванием. Однако трудно определить, какие именно симптомы являются результатом болезни, а какие — результатом лечения препаратом Ремерон.
Наиболее распространенными побочными реакциями, которые возникают у более чем 5% пациентов, которых лечат препаратом Ремерон в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (см. ниже), проявляются в виде сонливости, седатации, сухости во рту, увеличении массы тела, повышении аппетита, головокружения и повышенной утомляемости.
Во всех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях пациентов (включая показания, кроме глубоких депрессивных расстройств) оценивали побочные действия препарата Ремерон. Мета-анализ включил 20 исследований с запланированной продолжительностью лечения до 12 нед с 1501 пациентами (134 пациенто–лет), которые получают дозы миртазапина до 60 мг, и 850 пациентов (79 пациенто–лет), которые получают плацебо. Расширенные фазы этих исследований были исключены, чтобы поддержать сравнимость с лечением плацебо.
Таблица 1 показывает частоту возникновения побочных реакций, которые возникали в клинических исследованиях. Часто побочные реакции были больше статистически значимыми на протяжении лечения препаратом Ремерон, чем плацебо, учитывая побочные реакции от спонтанных отчетов. Спонтанные побочные реакции, которые зафиксированы вследствие отчетности в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях пациентов, у которых не наблюдалось никаких случаев, связанных с приемом миртазапина, классифицировались как неизвестные.
Таблица 1
Побочные реакции препарата Ремерон.

¹ Эти побочные реакции возникали с большей частотой во время лечения препаратом Ремерон, чем плацебо в клинических исследованиях.
² Эти побочные реакции возникали с большей частотой во время лечения плацебо, чем препаратом Ремерон в клинических исследованиях, но статистически это не было значимым.
³ Эти побочные реакции возникали с большей частотой во время лечения плацебо, чем препаратом Ремерон в клинических исследованиях.
⁴ N.B. Снижение дозы обычно не ведет к уменьшению сонливости/седатации, но может угрожать эффективности антидепрессанта.
⁵ Возбуждение и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться вследствие лечения антидепрессантами. При лечении миртазапином были сообщения о развитии или ухудшении возбуждения и бессонницы.
⁶ Были сообщения о случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии миртазапином или сразу после прекращения лечения.
При оценке данных, которые были получены во время клинических исследований, наблюдалось временное увеличение трансаминазы и гамма–глютамилтрансферазы (однако не сообщалось о побочных реакциях связанных с препаратом Ремерон, которые возникали с большей частотой во время лечения препаратом Ремерон, чем плацебо).

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов.
Депрессия, связанная с повышенным риском проявлений суицидальных мыслей, нанесению себе вреда или суицида. Риск может длится до возникновения выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или больше, пациенты должны находиться под строгим контролем до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.
Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, или пациенты, которые проявляют значительную степень суицидального мышления еще до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства, и должны находится под тщательным наблюдением в течение лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов, которые используются у взрослых с психическими расстройствами, показал повышенный риск развития суицидального поведения при приеме антидепрессантов в сравнении с пациентами ≤25 лет, которые получали плацебо.
Тщательное наблюдение за пациентами, особенно с высоким риском к суицидальному поведению, должен сопровождаться терапией антидепрессантами, особенно при начальной терапии и после изменения дозировки. Пациентов (и сиделок пациентов) необходимо предупреждать о необходимости обращать внимание на любые клинические проявления, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении, и обращаться за медицинскими рекомендациями немедленно, если такие симптомы присутствуют.
Принимая во внимание возможность самоубийства, особенно в начале лечения, пациенту необходимо давать только минимально необходимое количество таблеток Ремерона.
Угнетение функции костного мозга.
В течение лечения препаратом Ремерон сообщалось об угнетении функции костного мозга, которое обычно проявляется гранулоцитопенией или агранулоцитозом. Об обратимом агранулоцитозе сообщалось как о случае, который редко случался в клинических исследованиях препарата Ремерон.
В постмаркетинговый период сообщалось об очень редких случаях агранулоцитоза, в большинстве случаев обратимого, но в некоторых случаях со смертельным исходом. Смертельный исход наблюдался у пациентов старше 65 лет. Врач должен обращать внимание на такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, стоматит или другие признаки инфекции. Когда возникают такие симптомы, лечение необходимо прекратить и провести клинический анализ крови.
Желтуха
Лечение необходимо прекратить, если возникнет желтуха.
Состояния, которые требуют наблюдения врача.
Осторожное дозирование, а также регулярное и тщательное наблюдение необходимо пациентам со следующими состояниями:
эпилепсия и органические поражения головного мозга: хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко при лечении миртазапином, как и при лечении другими антидепрессантами, Ремерон необходимо применять с особой осторожностью пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе. Пациентам, у которых развиваются эпилептические приступы, или когда наблюдается увеличение частоты эпилептических приступов, лечение необходимо прекратить;
печеночная недостаточность: после 15 мг пероральной дозы миртазапина клиренс миртазапина уменьшается приблизительно на 35% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивается приблизительно на 55%. Назначая 30 мг миртазапина, необходимо учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента;
почечная недостаточность: после одноразовой 15 мг пероральной дозы миртазапина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≤40 мл/мин — 10 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшился приблизительно на 30 и 50% соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличилась на 55 и 115% соответственно. Не наблюдалось никаких значительных отличий у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина ≤80 мл/мин — 40 мл/мин) по сравнению с контрольной группой. При назначение 30 мг миртазапина, необходимо учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента и контролировать клиренс креатинина;
заболевания сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда, требуют обычных мер предосторожности и назначения сопутствующей терапии с осторожностью;
артериальная гипотензия;
сахарный диабет: у пациентов, больных диабетом, антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов, рекомендуется тщательное наблюдение.
Как и при применении других антидепрессантов, необходимо принять во внимание следующее:
при приеме антидепрессантов у пациентов больных шизофренией или другими психическими расстройствами, могут обостряться психотические симптомы; могут стать интенсивнее параноидальные мысли;
при лечении депрессивной фазы биполярного нарушения она может трансформироваться в маниакальную фазу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с маниакальными или гипоманиакальными проявлениями в анамнезе. Прием миртазапина необходимо прекратить, если пациент входит в маниакальную фазу;
хотя привыкания к препарату Ремерон не возникает, постмаркетинговый опыт применения показывает, что внезапное прекращение лечения после продолжительного применения может иногда приводить к симптомам отмены. Большинство реакций отмены клинически выражены незначительно и проходят сами по себе. Среди разнообразных симптомов отмены, о которых сообщалось, наиболее частыми были головокружение, возбуждение, беспокойство, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, необходимо понимать, что эти симптомы могут быть связаны с течением основного заболевания. Рекомендуется постепенно прекращать лечение миртазапином;
необходима осторожность при лечении пациентов с расстройствами функции мочеиспускания, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы, пациентов с острой закрытоугольной глаукомой и увеличенным внутриглазным давлением (однако влияние препарата Ремерон маловероятно из-за очень слабой антихолинергической активности);
акатизия/психомоторное возбуждение: применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно, что эти симптомы могут возникнуть в течение первых нескольких недель лечения, поэтому увеличение дозы может быть вредным для здоровья.
Гипонатриемия
Очень редко сообщалось о гипонатриемии, которая связана с неадекватной секрецией антидиуретического гормона (АДГ), при применении миртазапина. Пациенты пожилого возраста или пациенты, которые принимают сопутствующую терапию, вызывающую гипонатриемию, требуют использования мер предосторожности.
Серотониновый синдром
Взаимодействие с серотонинергичными активными веществами: серотониновый синдром может возникнуть, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина применяются вместе с другими серотонинергичными активными веществами. Симптомами серотонинового синдрома могут быть гипертермия, ригидность, миоклония, автономная нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей. Изменение психического состояния включает спутанность сознания, раздраженность и крайнее возбуждение, которое прогрессирует до делирия и комы. С постмаркетингового опыта известно, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, которые применяют только Ремерон.
Пациенты пожилого возраста
Назначая Ремерон пациентам пожилого возраста, необходимо брать во внимание нежелательные эффекты при применения антидепрессантов. В клинических исследованиях препарата Ремерон возникновение побочные реакции у пожилых пациентов наблюдалось не чаще, чем у пациентов других возрастных групп.
Лактоза
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, Lapp–лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы–галактозы противопоказано принимать препарат.
Применение препарата в период беременности и кормления грудью. Ограниченные данные в плане применения миртазапина у беременных не указывают на увеличенный риск врожденных пороков. Исследования на животных не показали каких–либо тератогенных эффектов, которые проявлялись клиническими симптомами, однако наблюдалось неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие. Необходимо с осторожностью, учитывая соотношение польза/потенциальный риск для плода, при назначение препарата беременным. Если Ремерон применяется до рождения ребенка или непосредственно перед родами, рекомендуется проводить постнатальное наблюдение новорожденного, чтобы учесть возможные эффекты отмены.
Исследования на животных и имеющиеся ограниченные данные исследований на человеке показали проникновение миртазапина в грудное молоко в очень малом количестве. Решение относительно того, продолжать/прекратить кормление грудью или продолжать/прекратить терапию препаратом Ремерон должно приниматься с учетом преимуществ для ребенка и преимущества терапии препаратом Ремерон для женщины.
Дети
Ремерон не применяют для лечении пациентов до 18 лет. Поведение, связанное с суицидом (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и агрессивностью (преимущественно агрессия, негативизм и гнев) наиболее часто наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, которых лечили антидепрессантами, по сравнению с детьми и подростками, которых лечили плацебо. Если, основываясь на клинической необходимости, решение лечить все-таки принято, за пациентом необходимо тщательное наблюдение на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, данные по долговременной безопасности у детей и подростков касательно роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития отсутствуют.
Влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами Ремерон влияет на концентрацию внимания. Пациентам, принимающим антидепрессанты не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности — в том числе управлением автомобилем или другими механизмами.

Фармакодинамические взаимодействия
Миртазапин не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 нед после окончания терапии. И наоборот, приблизительно 2 нед должно пройти, прежде чем пациенты, которые лечатся миртазапином, будут принимать ингибиторы МАО.
Одновременное применение с другими серотонинергичными активными веществами (L–триптофан, триптан, трамадол, линезолид, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин, литий и препараты с зверобоем (Hypericum perforatum) может привести к возникновению эффектов, связанных с серотонином, что требует особой осторожности при назначении;
Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных препаратов (в частности, большинство антипсихотиков, антигистаминных антагонистов H₁, опиоидов). Необходимо соблюдать осторожность, назначая эти препараты вместе с миртазапином;
Ремерон может усиливать депрессивное действие алкоголя на ЦНС. Поэтому пациентов необходимо предупреждать не употреблять алкогольных напитков во время приема миртазапина;
Миртазапин в дозах 30 мг 1 раз в сутки вызвал небольшое, но статистически значимое увеличение МНИ (международный нормализованный индекс, INR) у пациентов, которые применяли варфарин. Рекомендуется контролировать МНИ в случае сопутствующего лечения варфарином с миртазапином вследствие возможного повышения МНИ.
Фармакокинетические взаимодействия
Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP 3A4 увеличивают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, и, как следствие, средняя концентрация миртазапина в плазме крови уменьшаются на 60% и 45% соответственно. Когда карбамазепин или любой другой индуктор печеночного метаболизма (такой как рифампицин) добавляется к терапии миртазапином, то дозу миртазапина необходимо увеличить. Если лечение таким лекарственным препаратом прекращается, может потребоваться уменьшение дозы миртазапина;
сопутствующее введение мощного ингибитора CYP 3A4 кетоконазола увеличило пиковые плазменные уровни и AUC миртазапина приблизительно на 40% и 50% соответственно;
когда циметидин (слабый ингибитор CYP 1A2, CYP 2D6 и CYP 3A4) вводится с миртазапином, средние плазменные концентрации миртазапина могут повыситься больше чем на 50%. Необходимо принимать меры предосторожности и уменьшать дозу, когда миртазапин вводится с мощными ингибиторами CYP 3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольными противогрибковыми средствами, эритромицином, циметидином или нефазодоном;
исследования взаимодействия не выявили любых релевантных фармакокинетических эффектов при одновременном лечение миртазапином с пароксетином, амитриптилином, рисперидоном или литием.

в случаях передозировки Ремерона сообщалось об угнетении ЦНС с дезориентацией и продолжительной седацией, что сопровождалось тахикардией и слабой гипо- или гипертензией. В случае передозировки больному необходимо провести промывание желудка и соответствующее симптоматическое лечение для поддержки функций жизненно важных органов и систем.

в сухом, защищенном от света месте при температуре 2–30 °С.