Ревацио - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РЕВАЦИО

(REVATIO)

Склад.

Діюча речовина: 1 таблетка містить 20 мг силденафілу у вигляді цитрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, оболонка: Opadry білий (OY-LS-28914), Opadry прозорий (YS-2-19114-A), вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засіб, що застосовується при еректильній дисфункції.    Код АТС G 04В Е 03.

Клінічні характеристики.

Показання.

У рекомендованій дозі - легенева артеріальна гіпертензія.

Протипоказання. Одночасне застосування з   донорами окису азоту або нітратами в будь-якій формі. Гіпер чутливість до активної речовини або до будь-якого з наповнювачів.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Застосування у дорослих

Рекомендована доза силденафілу цитрату становить 20 мг тричі на добу. Силденафілу цитрат слід приймати приблизно з інтервалом 6-8 год під час або після їди.

Застосування   у людей літнього віку

Для людей літнього віку в корекції дози немає необхідності.

Застосування у людей з порушенням функції нирок

Для людей з порушенням функції нирок у корекції дози немає необхідності.

Застосування у людей з порушенням функції печінки

Для людей з порушенням функції печінки від легкого до середнього ступеня (клас А і В за Чайлдом-П’ю) в корекції дози немає необхідності. Застосування Ревацио   не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю).

Побічні реакції. Побічні ефекти вивчені при застосуванні препарату Ревацио у   пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, які застосовували Ревацио в добових дозах у діапазоні від 20 до 80 мг тричі на добу, у період до 12   тижнів та щонайменше протягом 1 року.

Загальна частота припинення лікування у пацієнтів, які застосовували силденафіл у рекомендованій дозі 20 мг тричі на добу була низькою (2,9 %) та подібною   у порівнянні з пацієнтами, котрі застосовували плацебо (2,9 %). У ході 16-тижневого контрольованого плацебо-дослідження застосування Ревацио   пацієнтам у добових дозах від 20 мг до 80 мг додатково до внутрішньо венного введення епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії було порівняно з лікуванням пацієнтів, яким застосовували плацебо та епопростенол. Загальна частота припинення лікування через виникнення побічних ефектів становила в групі силденафіл/епопростенол 5,2 % порівняно з 10,7 % в групі плацебо/епопростенол.

Найчастішими ми небажаними реакціями, які виникали (більше значення, що дорівнює 10 %) при застосуванні препарату Ревацио, порівняно з плацебо були головний біль, припливи крові, диспепсія, біль у спині, діарея і біль у кінцівках.

Побічні реакції, що виникли під час дослідження в ≥ 3 % пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, котрі застосовували Ревацио, і були частішими (>1 % різниці) для Ревацио  в дозах 20, 40 або 80 мг тричі на добу, наведені в таблиці.

Таблиця. Побічні реакції були частішими (>1 % різниці) та спостерігалися у ≥ 3 % пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, котрі застосовували Ревацио в дозах 20, 40 або 80 мг тричі на добу.

Передозування. У ході дослідження зі здоровими добровольцями при застосуванні окремих доз до 800 мг побічні ефекти були подібні до тих, що спостерігались при нижчих дозах, але більш вираженіші.

У випадках передозування повинна проводитись стандартна симптоматична терапія. Гемодіаліз, як очікується, не прискорить кліренс, оскільки силденафіл зв’язаний з білками плазми і не виділяється в сечу.

Застосування у період вагітності або годування груддю. На сьогодні не проведено відповідних і достатньо контрольованих досліджень застосування силденафілу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали прямих чи непрямих шкідливих впливів на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток.  

Не відомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко. Оскільки велика кількість лікарських засобів виділяється з грудним молоком, потрібно з обережністю призначати силденафілу цитрат жінкам у період годування груддю.

Діти. Безпека та ефективність силденафілу для дітей не вивчалась.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або працювати зі складними механізмами. Вплив силденафілу на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами не був вивчений.

Особливості застосування.

Внаслідок застосування Ревацио покращується толерантність до фізичних навантажень і   знижується середній легеневий артеріальний тиск.

Силденафіл виявляє судинорозширювальні властивості і як наслідок - спричиняє незначне і транзиторне зниження артеріального тиску. Перед тим, як призначити силденафілу цитрат, лікар повинен ретельно зважити, чи може така судинорозширювальна дія препарату несприятливо вплинути на пацієнтів з деякими супутніми станами, наприклад, на пацієнтів з артеріальною гіпотензією у стані спокою (АТ < 90/50) або із зневодненням, тяжким порушенням відтоку крові з лівого шлуночка та дисфункцією вегетативної нервової системи.

У період після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігаються з прийомом силденафілу: інфаркт міокарда, раптову серцеву смерть,   вентрикулярну аритмію, геморагічний інсульт та транзиторну ішемічну атаку. У більшості пацієнтів мали місце попередні серцево-судинні фактори ризику. Такі випадки спостерігалася переважно протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після застосування силденафілу та сексуальної активності. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальною активністю, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами.

В усіх випадках застосування інгібіторів ФДЕ 5, до яких відноситься і   силденафіл, у період після впровадження препарату у широку лікарську практику було повідомлено про поодинокі випадки неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії (НПІОН), що є причиною погіршення зору або його втрати. Більшість пацієнтів мали такі фактори ризику, як низьке значення співвідношення площини екскавації до площини диска зорового нерва (“стиснутий диск”), вік більше 50 років, діабет, артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, гіперліпідемія і   тютюнопаління. Жодного причинного зв’язку не було виявлено між застосуванням інгібіторів ФДЕ 5 і НПІОН. Лікарі повинні обговорити наявність підвищеного ризику виникнення НПІОН з особами, в яких вже були зареєстровані симптоми НПІОН. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі раптового погіршення зору.

Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, які застосовують альфа-блокатори, в окремих схильних осіб може спричинити симптоматичну гіпотензію.   Для того щоб мінімізувати   можливість розвитку ортостатичної артеріальної гіпотензії, пацієнти повинні мати стабільну гемодинаміку під час терапії альфа-блокаторами перед початком застосування силденафілу. Лікарі повинні порадити пацієнтам, як діяти у випадку виникнення симптомів ортостатичної артеріальної гіпотензії.

Легеневі вазодилататори можуть значно погіршувати стан серцево-судинної системи пацієнтів, котрі мають оклюзивне ураження легеневих вен. Через те що нині немає клінічних даних щодо застосування Ревацио   у пацієнтів з оклюзивним ураженням легеневих вен, призначати препарат цим пацієнтам не рекомендується.

Безпека силденафілу не була досліджена у пацієнтів з виявленими спадковими дегенеративними вадами сітківки, наприклад, пігментним ретинітом (незначна частина пацієнтів мала генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому цим пацієнтам Ревацио   слід призначати з обережністю.

Дослідження in vitro на тромбоцитах людини виявили, що силденафіл підсилює антиагрегаційний ефект нітропрусиду натрію. Немає жодної інформації про безпеку при застосуванні силденафілу у пацієнтів з геморагічними діатезами або гострою пептичною виразкою. Таким чином, для цієї групи пацієнтів силденафіл слід застосовувати з обережністю.

Силденафілу цитрат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з анатомічною деформацією статевого члена (викривлення статевого члена, кавернозний фіброз, хвороба Пейроні) або у пацієнтів, схильних до пріапізму (з наявними серповидно-клітинною анемією, мієломною хворобою або лейкемією).

Частота виникнення носової кровотечі була вищою у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, спричиненою захворюваннями сполучної тканини (силденафіл 12,9 %, плацебо 0 %), ніж у пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією (силденафіл 3,0 %, плацебо 2,4 %), і була вищою в пацієнтів, котрі застосовували силденафіл одночасно з антагоністом вітаміну К (перорально) (8,8 % проти 1,7 %, які не застосовували одночасно антагоніст вітаміну К).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на силденафілу цитрат  

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу переважно опосередкований ізоформами цитохрому Р₄₅₀ – CYP3A4 (головний шлях) і CYP2C9 (другорядний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшувати кліренс силденафілу, а індуктори - збільшувати.

Дослідження in vivo. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу клінічних випробувань виявили зменшення рівня кліренсу силденафілу і/або збільшення його засвоєння при пероральному застосуванні, коли він застосовується одночасно з субстратами CYP3A4 і в комплексі: субстрати CYP3A4 з бета-блокаторами. Вони були єдиними чинниками, що статистично достовірно впливали на фармакокінетику силденафілу при легеневій артеріальній гіпертензії. Тривалість дії силденафілу в пацієнтів, які застосовували субстрати CYP3A4 і комбінацію субстратів CYP3A4 з бета-блокаторами, була вищою відповідно на 43 % і 66 % порівняно з пацієнтами, котрі не приймали препарати цієї групи. Тривалість дії силденафілу, що застосовується як моно терапія у дозі 80 мг тричі на добу, була у 5 разів довша, порівняно з даними при прийомі 20 мг тричі на добу. Цей діапазон концентрацій охоплює подібне збільшення тривалості дії силденафілу, що спостерігалось у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії з лікарськими засобами, а саме: з інгібіторами CYP3A4, такими як саквінавір та еритроміцин (за винятком потужних інгібіторів типу кетоконазол, ітраконазол і ритонавір). Сумісне застосування потужніших інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, ритона віру) та силденафілу цитрату не рекомендується. У дослідженні на здорових особах одночасне призначення босентану (антагоніста ендотеліну), який є помірним індуктором  CYP3A4, CYP2C9 і CYP2C19 у сталому режимі (125 мг двічі на добу) із силденафілом у сталому режимі (80 мг тричі на добу), спричинило зниження AUC (площа під кривою концентрація/час) на 62,6 % (площа під кривою концентрація/час) силденафілу і на 55,4 % C_max (максимальна концентрація)   силденафілу. Комбінація двох препаратів не призводила до клінічно значимих змін артеріального тиску (в положенні лежачи на спині та в положенні стоячи) і добре переносилась здоровими особами. Корекція дози може знадобитися при одночасному застосуванні босентану або інших індукторів CYP3A4.

В іншому дослідженні у здорових добровольців супутнє введення інгібітора протеази ВІЛ ритона віру, потужного інгібітора CYP3A4, у постійному режимі (500 мг двічі на добу) з силденафілом (100 мг одноразове застосування) спричинило збільшення (в 4 рази)   на    300 % C_max силденафілу і 1000 % (в 11 разів) збільшення AUC силденафілу в плазмі. Через 24 год рівні силденафілу в плазмі все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл, порівняно з   5 нг/мл, коли застосовувався лише силденафіл. Наведене вище зумовлено тим, що ритонавір діє на широкий діапазон субстратів P₄₅₀. На підставі цих результатів фармакокінетики   одночасне призначення силденафілу з ритонавіром не рекомендується.

У ході дослідження супутнє введення інгібітора протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітора CYP3A4, у постійному режимі (1200 мг тричі на добу) з силденафілом (100 мг одноразове застосування) спричинило збільшення C_max на 140 % силденафілу і на 210 % збільшення AUC силденафілу. Силденафіл не має впливу на фармакокінетику саквінавіру. При одночасному призначенні силденафілу із саквінавіром корекція дози не потрібна. Очікується, що сильніші інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть виявляти більш значний ефект.

При одноразовому застосуванні силденафілу 100 мг одночасно з еритроміцином, інгібітором CYP3A4 у постійному режимі (500 мг двічі на добу протягом 5 днів), спостерігали 182 % збільшення системної експозиції силденафілу (AUC). При одночасному призначенні силденафілу з еритроміцином корекція дози не потрібна.

У здорових осіб не було жодного підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на  AUC, C_max, T_max, константу швидкості виведення або наступний період напів виведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Циметидин (800 мг), неспецифічний інгібітор CYP3A4, на 56 % збільшував концентрації силденафілу у плазмі, коли він застосовувався одночасно з силденафілом (50 мг) у здорових добровольців.

Одноразове застосування дози антацидних препаратів (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливало на засвоєння   силденафілу.

Супутнє застосування пероральних контрацептивів (етиніл естрадіол 30 мкг і   левоноргестрол 150 мкг) не мало впливу на фармакокінетику силденафілу.

Вплив силденафілу цитрату   на інші лікарські засоби.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ цитохрому P₄₅₀ 1A2, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1 і 3A4 (IC₅₀ (половинна інгібуюча концентрація)> 150 мкМ).

Відповідно до відомого впливу на шляхи метаболізму окису азоту/циклічного гуанозину моно фосфату (цГМФ), силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасне призначення з донорами окису азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказане.

У трьох специфічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів вивчена взаємодія альфа-блокатора доксазозину (4 мг і 8 мг) та силденафілу (25 мг, 50 мг чи 100 мг), що застосовувались одночасно пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), які приймали доксазозин. У ході цього дослідження спостерігали додаткові зменшення значень систолічного і діастолічного артеріального тиску лежачи на спині 7/7 мм. рт. ст., 9/5 мм. рт. ст., і 8/4 мм. рт. ст., у положенні стоячи – 6/6 мм. рт. ст., 11/4 мм. рт. ст., і 4/5 мм. рт. ст. відповідно. При одночасному призначенні силденафілу і доксазозину у поодиноких випадках повідомлялося про симптоматичну ортостатичну гіпотензію, а також запаморочення (легкого та помірного ступеня) без випадків непритомності.   Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, які застосовують альфа-блокатори, може спричинити симптоматичну гіпотензію у схильних до цього осіб.

У ході спеціального дослідження взаємодії, коли силденафіл у дозі 100 мг призначався одночасно з амлодипіном пацієнтам з артеріальною гіпертензією, спостерігалося додаткове середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині - 8 мм. рт. ст. та діастолічного артеріального тиску - 7 мм. рт. ст. Дані додаткового зниження артеріального тиску були подібні до аналогічних, коли силденафіл призначався здоровим добровольцям як моно терапія.

Не було продемонстровано істотної взаємодії силденафілу (у дозі 50 мг) з тол бутамідом (у дозі 250 мг) чи варфарином (у дозі 40 мг), які метаболізуються за участю цитохрому CYP2C9.

Силденафіл (у дозі 50 мг) не підсилював кровоточивість, спричинену ацетил саліциловою кислотою (у дозі 150 мг).

Силденафіл (у дозі 50 мг) не підсилював гіпотензивний вплив алкоголю у здорових добровольців із значеннями максимальних рівнів алкоголю у крові 80 мг/дл.

У дослідженні на здорових особах силденафіл у постійному режимі (80 мг тричі на день) спричинив збільшення AUC на 49,8 % і збільшення C_max бозентану (125 мг двічі на день) на 42 %.

У дослідженні на здорових особах силденафіл (у дозі 100 мг) не впливав на рівноважний стан фармакокінетики інгібітора протеази ВIЛ саквінавіру і ритона віру, які є субстратами цитохрому CYP3A4.

Силденафіл не впливав на рівні в плазмі пероральних контрацептивів (етиніл естрадіол          30 мкг і   левоноргестрол 150 мкг).

Фармакологічні властивості.  

Фармакодинаміка.

Силденафіл є ефективним і селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5) циклічного гуанозин-моно фосфату (цГМФ), ферменту, який відповідає за розщеплення цГМФ. Крім присутності ферменту в печеристому тілі статевого члена, ФДЕ 5 також знаходиться в легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує рівень цГМФ всередині клітин гладких м’язів легеневих судин, у результаті чого знижується тонус останніх. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією таке явище може спричинити вазодилатацію легеневого судинного русла і   меншою мірою –розширення судин системного кровообігу.

Дослідження in vitro засвідчили, що силденафіл є селективним щодо ФДЕ 5. Його вплив значно потужніший на ФДЕ 5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Його селективність в 10 разів вища, ніж для ФДЕ 6, яка залучена у фото перетворювальний шлях метаболізму в сітківці, також є в 80 разів вищою, ніж для ФДЕ 1, і в 700 разів вищою, ніж для ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема силденафіл має більш ніж у 4000 разів вищу селективність до ФДЕ 5, ніж до ФДЕ 3, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка залучена у регулювання серцевої скоротливості.

Силденафіл спричинює незначні і транзиторні зниження системного артеріального тиску, у більшості випадків без клінічних проявів. Середнє максимальне зниження значення систолічного артеріального тиску   лежачи на спині після прийому 100 мг препарату внутрішньо становило 8,3 мм. рт. ст. Відповідна зміна значення діастолічного тиску у положенні лежачи на спині становила 5,3 мм. рт. ст. Після тривалого застосування в режимі 80 мг тричі на добу здоровим добровольцям-чоловікам максимальною середньою зміною від основного рівня значення систолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині було зниження на 9,0 мм. рт. ст. Відповідна зміна в бік зниження значення діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині становила           8,4 мм. рт. ст.

Після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнтами із системною артеріальною гіпертензією, середньою величиною зменшення значення початкового систолічного і діастолічного тиску було 9,4 мм. рт. ст. і 9,1 мм. рт. ст. відповідно.

Після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнтами із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження значення систолічного і діастолічного артеріального тиску, ніж вищезгадане (зменшення в обох випадках на 2 мм. рт. ст.). Це може бути пов’язано з покращанням хвилинного серцевого викиду, що є вторинним ефектом силденафілу, пов’язаним із впливом на резистентність судин бронхів та легень.

Одноразове пероральне застосування силденафілу у дозі 100 мг здоровими добровольцями не мало   клінічно значимого впливу на показники ЕКГ. Не повідомлялося про клінічно значимий вплив на показники ЕКГ після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією.

При дослідженні гемодинамічних ефектів разової пероральної дози 100 мг силденафілу у           14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (>70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії), значення середнього систолічного і діастолічного артеріального тиску у стані спокою знижувалось на 7 % і 6 % відповідно у порівнянні з початковим (основним) рівнем. Середнє   значення легеневого систолічного артеріального тиску знижувалось на   9 %. Силденафіл не виявив жодного впливу на хвилинний об’єм серця і не знижував рух крові по стенозованих коронарних артеріях.

В осіб, котрі виконували   відтінковий тест (Farnsworth-Munsell 100) через 1 год після прийому 100 мг силденафілу, були виявлені незначні і транзиторні відмінності в розпізнаванні кольору (синій/зелений), ці ефекти зникали через 2 год після прийому препарату. Можливий механізм такої зміни в розпізнаванні кольору пов’язаний з інгібуванням ФДЕ 6, яка залучена в фото перетворювальний каскад реакцій у сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастну чутливість, показники електроретинограми, внутрішньо очний тиск або пупілометрію. У ході плацебо-контрольованого дослідження у пацієнтів із документально підтвердженою ранньою, пов’язаною з віком макулярною дегенерацією (n=9), силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значимих змін у проведеному дослідженні зору, а саме: гостроти зору, сітки Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметру Хамфрі і фото стресу (світлового удару).  

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) Рандомізоване, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено в 278 пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією, ЛАГ, пов’язаною з дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і ЛАГ, що виникла   після хірургічного лікування вроджених уражень серця. Пацієнти були рандомізовані в одну з чотирьох груп лікування: плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг або силденафіл 80 мг, тричі на добу. 277 з 278 рандомізованих пацієнтів   отримували щонайменше         1 дозу досліджуваного препарату. Досліджувана популяція складалася з 68 (25 %) чоловіків і 209 (75 %) жінок віком у середньому 49 років  (діапазон: 18-81 рік) і вихідним (основним) значенням тесту 6-хвилинної дистанції ходьби від 100 до            450 м (у середньому – 344 м). У 175 пацієнтів (63 %), залучених до дослідження, була діагностована первинна легенева гіпертензія, у 84 (30 %)  – ЛАГ, пов’язана із дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і у 18 (7 %) пацієнтів – ЛАГ після хірургічного лікування вроджених уражень серця. Більшість пацієнтів відносилось до функціонального класу ІІ за ВООЗ (107,39 %) або за МС (HI (health insurance)) (160,58%); менше пацієнтів відносились до класу І (1, 0,4 %) або ІV (9,3 %) на початковому (вихідному) рівні. Пацієнти з величиною фракції викиду лівого   шлуночка <45 % або величиною фракції скорочення лівого шлуночка <0,2 не досліджувались.

Силденафіл (або плацебо) додавались до вже існуючої терапії пацієнтів, до якої могла бути включена комбінація антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Використання проста цикліну, його аналогів і антагоністів рецепторів ендотеліну, так само як і додавання аргініну, не допускалось. Пацієнти, у котрих раніше проводилося невдале лікування босентаном, були виключені з дослідження.

Кінцевою точкою первинної ефективності була зміна значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби від вихідного рівня на 12-му тижні дослідження. Статистично достовірне збільшення значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби спостерігалось в усіх 3 групах пацієнтів, котрі застосовувати силденафіл у порівнянні зі значенням у групі плацебо. Зростання величини значень теста «6-хвилинної дистанції ходьби» для пацієнтів, які застосовували силденафіл 20 мг, 40 мг і 80 мг становили 45 м (p<0,0001), 46 м (p<0,0001) і 50 м (p<0,0001) відповідно. Достовірних відмінностей ефекту залежно від величини дози силденафілу не було виявлено.

Збільшення дистанції ходьби було очевидним після 4 тижнів лікування, і цей ефект утримувався на 8-й і 12-й тижні. В середньому результати лікування послідовно показали збільшення показників тесту 6-хвилинної дистанції ходьби в усіх групах лікування силденафілом в порівнянні з плацебо в усіх визначених субпопуляціях на основі демографічних показників, географічних територій, особливостей захворювання (зокрема результати були подібними між групами та етіологією функціональних класів ВООЗ) і вихідних параметрів (прогулянковий тест і гемодинаміка).

Всі пацієнти, які застосовували різні дози силденафілу цитрату, мали статистично достовірне зниження значення середнього легеневого артеріального тиску (сЛАТ), порівняно з тими, хто застосовував плацебо. В осіб, які приймали дози 20 мг, 40 мг і 80 мг, виявлено плацебо-скориговане зменшення сЛАТ – 2,7 мм. рт. ст., – 3,0 мм. рт. ст., і –            5,1 мм. рт. ст. відповідно. Не виявлено будь-яких відмінностей ефекту між різними дозами силденафілу. Покращання також спостерігалося в значеннях легеневого судинного опору (ЛСО), тиску правого передсердя (ТПП) і   хвилинного об’єму серця. Зміни частоти серцевих скорочень і системного артеріального тиску були незначними. Зниження величини ЛСО було пропорційно більшим порівняно зі   зниженням величини системного судинного опору (ССО). Частота виникнення випадків клінічного погіршення стану (зокрема госпіталізації через легеневу артеріальну гіпертензію) підтвердила сприятливу тенденцію в групах лікування силденафілом. Протягом 12-тижневого періоду відсоток пацієнтів, які застосовували дози 20 мг, 40 мг і 80 мг силденафілу і у яких відзначалося покращання принаймні в І функціональному класі за ВООЗ (28 %, 36 % і 42 % осіб відповідно), був більший порівнянно з плацебо (7 %). У пацієнтів, які лікувалися силденафілом, в порівнянні з плацебо також спостерігалось покращання показників якості життя, особливо фізичного функціонування,   сприятлива тенденція щодо показника шкали диспное Борга. Кількість осіб, які повинні були застосовувати додатково інші класи лікарських засобів для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, була вищою у групі плацебо (20 %) порівнянно з пацієнтами, котрі застосовували силденафіл (13 % у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 20 мг, 16 % у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 40 мг і 10 % у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 80 мг).

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) при використанні в комбінації з епопростенолом

Дослідження було проведено в 267 пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, яка стабілізувалася внутрішньо венним введенням епопростенолу. Були включені пацієнти з первинною ЛАГ, з ЛАГ, пов’язаною з дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і ЛАГ, що виникла   після хірургічного лікування вроджених уражень серця. Пацієнти були поділені на чотири групи: плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг та силденафіл 80 мг тричі на добу в комбінації з епопростенолом. Кінцевою точкою первинної ефективності була зміна значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби від вихідного рівня на 16-му тижні дослідження. Статистично достовірне збільшення значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби спостерігалось в групах пацієнтів, котрі отримували силденафіл, порівнянно зі значенням у групі, що застосовувала плацебо. Середні зміни на 16-му тижні порівняно з вихідними даними становили 30,1 м для групи силденафілу, порівняно з 4,1 м для групи, що застосовувала плацебо, таким чином, різниця складала 26,0 м (95 % ДІ: 10,8, 41,2) (р=0,0009). Пацієнти в групі, що застосовували силденафіл, досягали статистично значимого зменшення середніх показників легеневого артеріального тиску порівняно з групою, що застосовувала плацебо. Середній плацебо-коригований лікувальний ефект - 3,9 мм. рт. ст. відмічений на користь групи, що застосовувала силденафіл (95 % ДІ: -5,7, -2,1) (р=0,00003). Час до погіршення стану (зокрема смерть, трансплантація легенів, госпіталізація через легеневу артеріальну гіпертензію, початок терапії босентаном або зміна доз епопростенолу внаслідок клінічного погіршення стану), оцінений для всіх 265 пацієнтів, був статистично значимо довший для пацієнтів, котрі приймали силденафіл, порівняно з плацебо (р=0,0074).

Фармакокінетика.

Всмоктування:

Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі спостерігається в межах від 30 до 120 хв (медіана 60 хв) після перорального застосування дози препарату натщесерце. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу тричі на добу  AUC і C_max зростають пропорційно до дози у діапазоні доз 20-40 мг. Після пероральних доз 80 мг тричі на добу було виявлено більше ніж пропорційне до дози   зростання концентрацій силденафілу в плазмі крові.

Коли силденафілу цитрат приймається з їжею, швидкість всмоктування зменшується. При вживанні їжі з високою жирністю середня затримка T_max – до 60 хв і середнє скорочення C_max  –   до 29 %, однак ступінь абсорбції не порушується (AUC знижувалась на 11 %).

Розподіл.

Середній рівноважний об^’єм розподілу (Vр) для силденафілу – 105 л вказує на розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг тричі на добу величина середньої   максимальної загальної концентрації в плазмі крові у постійному режимі становила приблизно 113 нг/мл. Силденафіл і його головний циркулюючий метаболіт N-десметил – обидва приблизно на 96 % зв’язані з білками плазми; в результаті чого значення середньої максимальної концентрації вільного силденафілу в плазмі крові становить 4,52 нг/мл (9,5 нмоль). Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

При дослідженні здорових добровольців через 90 хв після введення препарату менш ніж 0,0002 % (в середньому 188 нг) введеної дози знаходиться у спермі пацієнтів.

Метаболізм.

Силденафіл метаболізується, головним чином, мікросомальними ізоферментами печінки CYP3A4 (головний шлях) і CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є продуктом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має вибірковість дії до фосфодіестерази, його активність in vitro щодо ФДЕ 5 дорівнює приблизно 50 % активності вихідного лікарського засобу. Концентрація в плазмі крові здорових добровольців цього метаболіту становить приблизно 40 % концентрації для силденафілу. Метаболіт N-десметил   у подальшому метаболізується   з термінальним періодом напів виведення приблизно 4 год. Однак у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією співвідношення метаболіту UK–103,320 до силденафілу є вищим. Концентрація N-десметил метаболіту в плазмі крові становить приблизно 72 % концентрації силденафілу після застосування 20 мг тричі на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % від дії силденафілу).   Подальший вплив на ефективність не відомий.

Виведення.

Загальний кліренс силденафілу з організму становить 41 л/год з кінцевим періодом напів виведення 3-5 год. Після як перорального, так і внутрішньо венного застосування силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 % призначеної пероральної дози) і в меншій кількості – з сечею  (приблизно 13 % призначеної перорально дози).

Фармакокінетика у спеціальних популяціях

Люди літнього віку: здорові добровольці віком 65 років і старше мали знижений кліренс силденафілу, що призводить до підвищення на 90 % концентрації у плазмі крові силденафілу й активного метаболіту N-десметилу в порівнянні з аналогічними показниками у здорових добровольців віком 18-45 років. Відповідно до різниць за віком у зв’язуванні з білками плазми, відповідне зростання концентрації вільного силденафілу в плазмі   складало приблизно 40 %.

Ниркова недостатність: у добровольців з легким та середнім ступенем порушення функції нирок (при кліренсі креатині ну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу не змінювалась після одноразового перорального застосування 50 мг препарату. У добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатині ну <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищень AUC і C_max в середньому на 100 % і 88 % відповідно, порівняно з пацієнтами того ж віку, без порушення функції нирок. Крім того, значення  AUC і C_max метаболіту N-десметилу були достовірно підвищеними на 200 % і 79 % відповідно в осіб з тяжким ураженням функції нирок, порівняно з особами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність: у добровольців із цирозом печінки (Чайлд-Пью клас А і B) кліренс силденафілу був зменшений, що виражалось у збільшенні AUC (85 %) і C_max

(47 %) порівняно з особами відповідного віку, які не мали печінкової недостатності. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (Чайлд-Пью клас C) досліджена не була.

Фармакокінетика в популяціях.

Вік, стать, раса, функція нирок і печінки були факторами фармакокінетичної популяційної моделі для оцінки фармакокінетики силденафілу у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією. Представлені дані, придатні для оцінки популяційної фармакокінетики, містили широкий діапазон демографічних даних і лабораторних параметрів, пов’язаних з оцінкою функції печінки і нирок.

У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією жоден із факторів, залежних від демографічних показників, печінкової або ниркової функції, не виявляв статистично достовірного впливу на фармакокінетику силденафілу.

У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату тричі на добу (діапазон досліджуваної дози – 20-80 мг) середні рівноважні концентрації були на 20-50 % вищими, порівняно зі здоровими добровольцями. Спостерігали також зростання вдвічі рівнів C_min, порівняно з такими у здорових осіб. Таким чином, у пацієнтів з легеневою гіпертензією більш низький рівень кліренсу та/або більший ступінь абсорбції силденафілу при пероральному застосуванні, порівняно зі здоровими особами.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

білі, круглої форми, випуклі з двох боків таблетки, вкриті плівковою оболонкою,   діаметром 6,5 мм з гравіюванням “RVT 20” з одного боку і “PFIZER” –   з іншого.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °C.

Упаковка. 15 таблеток у блістері з полівінілхлориду і алюмінієвої фольги.

6 блістерів по 15 таблеток у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  Пфайзер Пі. Джі. Ем., Франція /Pfizer PGM, France.

Місцезнаходження. Zone Industrielle, 29 Route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France (Франція).

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

РЕВАЦИО

(REVATIO)

Состав.

Действующее вещество:1 таблетка содержит 20 мг силденафила в виде цитрата;

Вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидро фосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, оболочка: Opadry®белый (OY-LS-28914), Opadry®прозрачный (YS-2-19114-A), вода очищенная.

Лекарственная форма.Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группаСредство, применяемое при эректильной дисфункции.Код АТС G 04В Е 03.

Клинические характеристики.

Показания.

В рекомендуемой дозе - легочная артериальная гипертензия.

ПротивопоказанияОдновременное применение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме.Гипер чувствительность к активному веществу или к любому из наполнителей.

ПРИМЕНЕНИЕ.

Для перорального применения.

Применение у взрослых

Рекомендуемая доза силденафила цитрата составляет 20 мг трижды в сутки.Силденафила цитрат следует принимать примерно с интервалом 6-8 ч. во время или после еды.

Применение у пожилых людей

Для людей пожилого возраста в коррекции дозы нет необходимости.

Применение у людей с нарушением функции почек

Для людей с нарушением функции почек коррекции дозы нет необходимости.

Применение у людей с нарушением функции печени

Для людей с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) в коррекции дозы нет необходимости.Применение Ревацио ™ не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Побочные реакции.Побочные эффекты изученыпри применении препарата Ревацио™у пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших Ревацио™в суточных дозах в диапазоне от 20 до 80 мг трижды в сутки, в период до 12 недель и минимум в течении 1 года.

Общая частота прекращения лечения у пациентов, получавших силденафил в рекомендуемой дозе 20 мг трижды в сутки была низкой (2,9%) и подобной по сравнению с пациентами, применявшие плацебо (2,9%).В ходе 16-недельного контролируемого плацебо-исследования применения Ревацио™  пациентам в суточных дозах от 20 мг до 80 мг дополнительно к внутренне венного введения епопростенолу при легочной артериальной гипертензии было сравнимо с лечением пациентов, которым применяли плацебо и епопростенол.Общая частота прекращения лечения из-за возникновения побочных эффектов составила в группе силденафил / епопростенол 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо / епопростенол.

Частыми мы нежелательными реакциями, которые возникали (большее значение, равное 10%) при применении препарата Ревацио™по сравнению с плацебо были головная боль, приливы крови, диспепсия, боль в спине, диарея и боль в конечностях.

ПередозировкаВ ходе исследования со здоровыми добровольцами при применении отдельных доз до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые наблюдались при низких дозах, но более выраженная.

В случаях передозировки следует проводить стандартная терапия.Гемодиализ, как ожидается, не ускорит клиренс, поскольку силденафил связан с белками плазмы и не выделяется в мочу.

Применение в период беременности или кормления грудью.На сегодня не проведены соответствующие и достаточно контролируемых исследований применения силденафила у беременных женщин.Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие.  

Неизвестно, проникает силденафил в грудное молоко.Поскольку большое количество лекарственных средств выделяется с грудным молоком, нужно с осторожностью силденафила цитрат женщинам в период кормления грудью.

ДетиБезопасность и эффективность силденафила для детей не изучалась.

Способность влиять на скорость реакции при управлении авто транспортом или работать с механизмами.Влияние силденафила на скорость реакции при управлении авто транспортом или другими механизмами не был изучен.

Особенности применения.

Вследствие применения Ревацио улучшается толерантность к физическим нагрузкам и снижается средний легочный артериальное давление.

Силденафил проявляет сосудорасширяющие свойства и как следствие - вызывает незначительное и транзиторное снижение артериального давления.Перед тем, как назначить силденафила цитрат, врач должен тщательно взвесить, может ли такая сосудорасширяющее действие препарата неблагоприятно повлиять на пациентов с некоторыми сопутствующими состояниями, например, на пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя (АД <90/50) или с обезвоживанием, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка и дисфункцией вегетативной нервной системы.

В период после внедрения препарата в широкую медицинскую практику сообщалось о серьезных сердечно-сосудистые осложнения, которые по времени совпадают с приемом силденафила: инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт и транзиторную ишемическую атаку.У большинства пациентов имели место предыдущие сердечно-сосудистые факторы риска.Такие случаи наблюдалась преимущественно в течение или сразу после сексуального нагрузки, незначительная часть - через короткий период после приема силденафила без сексуальной активности.Другие случаи были за часы или дни после применения силденафила и сексуальной активности.Таким образом, невозможно установить прямую зависимость таких случаев с применением силденафила, сексуальной активностью, с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, комбинацией этих факторов или другими факторами.

Во всех случаях применение ингибиторов ФДЭ-5, к которым относится и силденафил, в период после внедрения препарата в широкую врачебную практику было сообщено о единичных случаях неартериальнои передней ишемической оптической невропатии (НПИОН), что является причиной ухудшения зрения или его потери.Большинство пациентов имели такие факторы риска, как низкое значение соотношения плоскости экскавации к плоскости диска зрительного нерва ("сжатый диск"), возраст более 50 лет, диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение.Ни причинной связи не было обнаружено между применением ингибиторов ФДЭ-5 и НПИОН.Врачи должны обсудить наличие повышенного риска возникновения НПИОН с лицами, у которых уже были зарегистрированы симптомы НПИОН.Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае внезапного ухудшения зрения.

Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа-блокаторы, в отдельных предрасположенных лиц может вызвать симптоматическую гипотензию.Для того чтобы минимизировать возможность развития ортостатической артериальной гипотензии, пациенты должны иметь стабильную гемодинамику во время терапии альфа-блокаторами перед началом применения силденафила.Врачи должны посоветовать пациентам, как действовать в случае возникновения симптомов ортостатической артериальной гипотензии.

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы, имеющие окклюзионную поражения легочных вен.Так как сейчас нет клинических данных по применению Ревацио ™ у пациентов с окклюзивный поражением легочных вен, назначать препарат этим пациентам не рекомендуется.

Безопасность силденафила не была исследована у пациентов с выявленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, например, пигментный ретинит (незначительная часть пациентов имела генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому этим пациентам Ревацио ™ следует назначать с осторожностью.

Исследованияin vitroна тромбоцитах человека обнаружили, что силденафил усиливает антиагрегационное эффект нитропруссида натрия.Нет никакой информации о безопасности при применении силденафила у пациентов с геморрагическим диатезом или острой пептической язвой.Таким образом, для этой группы пациентов силденафил следует применять с осторожностью.

Силденафила цитрат следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов, склонных к приапизма (с имеющимися серповидно-клеточной анемией, миеломной болезнью или лейкемией).

Частота возникновения носового кровотечения была выше у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вызванной заболеваниями соединительной ткани (силденафил 12,9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0%, плацебо 2,4%) , и была выше у пациентов, применявшие силденафил одновременно с антагонистом витамина К перорально (8,8% против 1,7% не применяли одновременно антагонист витамина К).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафила цитрат  

Исследования in vitro.Метаболизм силденафила преимущественно косвенное изоформами цитохрома450- CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь).Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы - увеличивать.

Исследования in vivo.Данные популяционного фармакокинетического анализа клинических испытаний было выявлено уменьшение уровня клиренса силденафила и / или увеличения его усвоения при пероральном применении, когда он применяется одновременно с субстратами CYP3A4 и в комплексе: субстраты CYP3A4 с бета-блокаторами.Они были единственными факторами, статистически достоверно влияли на фармакокинетику силденафила при легочной артериальной гипертензии.Продолжительность действия силденафила у пациентов, которые применяли субстраты CYP3A4 и комбинацию субстратов CYP3A4 с бета-блокаторами, была выше соответственно на 43% и 66% по сравнению с пациентами, которые не принимали препараты этой группы.Продолжительность действия силденафила, который применяется как моно терапия в дозе 80 мг трижды в сутки, была в 5 раз длиннее по сравнению с данными при приеме 20 мг трижды в сутки.Этот диапазон концентраций охватывает подобное увеличение продолжительности действия силденафила, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия с лекарственными средствами, а именно: с ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (за исключением мощных ингибиторов типа кетоконазол, итраконазол и ритонавир).Совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритона веру) и силденафила цитратане рекомендуется.В исследовании на здоровых лицах одновременное назначение босентану (антагониста эндотелина), который является умеренным индуктором CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 в установившемся режиме (125 мг дважды в сутки) с силденафилом в установившемся режиме (80 мг трижды в сутки), повлекло снижение AUC (площадь под кривой концентрация / время) на 62,6% (площадь под кривой концентрация / время) силденафила и на 55,4% CMax(максимальная концентрация)  силденафила.Комбинация двух препаратов не приводило к клинически значимых изменений АД (в положении лежа на спине и в положении стоя) и хорошо переносилась здоровыми лицами.Коррекция дозы может потребоваться при одновременном применении босентану или других индукторов CYP3A4.

В другом исследовании у здоровых добровольцев сопутствующее введение ингибитора протеазы ВИЧ ритона веру, мощного ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение (в 4 раза) на 300% CMaxсилденафила и 1000% (в 11 раз) увеличению AUC силденафила в плазме.Через 24 ч уровне силденафила в плазме все еще ??составляли примерно 200 нг / мл, по сравнению с 5 нг / мл, когда применялся только силденафил.Приведенное выше обусловлено тем, что ритонавир действует на широкий диапазон субстратов P450.На основании этих результатов фармакокинетики одновременное назначение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

В ходе исследования сопутствующее введение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в постоянном режиме (1200 мг трижды в сутки) с силденафилом (100 мг однократное применение) повлекло увеличение CMaxна 140% силденафила и на 210% увеличение AUC силденафила.Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.При одновременном назначении силденафила с саквинавиром коррекция дозы не требуется.Ожидается, что сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут проявлять больший эффект.

При однократном применении силденафила 100 мг одновременно с эритромицином, ингибитором CYP3A4 в постоянном режиме (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней), наблюдали 182% увеличение системной экспозиции силденафила (AUC).При одновременном назначении силденафила с эритромицином коррекция дозы не требуется.

У здоровых лиц не было ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, CMax, TMax, константу скорости выведения или последующий период полу выведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор CYP3A4, на 56% увеличивал концентрации силденафила в плазме, когда он применялся одновременно с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев.

Однократное применение дозы антацидных препаратов (гидроксид магния / гидроксид алюминия) не влияло на усвоение силденафила.

Сопутствующее применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрол 150 мкг) не имело влияния на фармакокинетику силденафила.

Влияние силденафила цитрата на другие лекарственные средства.

Силденафил - слабый ингибитор изоформ цитохрома P4501A2, 2C9,

2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50(половинная ингибирующая концентрация)> 150 мкм).

Согласно известному влиянию на пути метаболизма окиси азота / циклического гуанозин моно фосфата (цГМФ), силденафил потенциював гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное назначение с донорами окиси азота или нитратами в любой форме противопоказано.

В трех специфических исследованиях взаимодействия лекарственных средств изучено взаимодействие альфа-блокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг), которые применялись одновременно пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), принимавших доксазозин.В ходе этого исследования наблюдали дополнительные уменьшение значений систолического и диастолического артериального давления лежа на спине 7 / 7 мм.рт.века, 9 / 5 мм.рт.века, и 8 / 4 мм.рт.века, в положении стоя - 6 / 6 мм.рт.века, 11 / 4 мм.рт.века, и 4 / 5 мм.рт.ст.соответственно.При одновременном назначении силденафила и доксазозина в единичных случаях - симптоматическую ортостатическую гипотензию, а также головокружение (легкой и умеренной степени) без случаев потери сознания.Одновременное назначение силденафила пациентам, которые применяют альфа-блокаторы, может повлечь симптоматическую гипотензию у предрасположенных лиц.

В ходе специального исследования взаимодействия, когда силденафил в дозе 100 мг назначался одновременно с амлодипином пациентам с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине - 8 мм.рт.ст.и диастолического артериального давления - 7 мм.рт.ст.Данные дополнительного снижения артериального давления были подобны аналогичных, когда силденафил назначался здоровым добровольцам как моно терапия.

Не было продемонстрировано существенного взаимодействия силденафила (в дозе 50 мг) с тол бутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг), которые метаболизируются при участии цитохрома CYP2C9.

Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал кровоточивость, вызванную ацетил салициловой кислотой (в дозе 150 мг).

Силденафил (в дозе 50 мг) не усиливал гипотензивное влияние алкоголя у здоровых добровольцев со значениями максимальных уровней алкоголя в крови 80 мг / дл.

В исследовании на здоровых лицах силденафил в постоянном режиме (80 мг трижды в день) способствовал увеличению AUC на 49,8% и увеличение CMaxбозентан (125 мг дважды в день) на 42%.

В исследовании на здоровых лицах силденафил (в дозе 100 мг) не влиял на равновесное состояние фармакокинетики ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира и ритона веру, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4.

Силденафил не влиял на уровни в плазме пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрол 150 мкг).

Фармакологические свойства.  

Фармакодинамика.

Силденафил является эффективным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) циклического гуанозин-моно фосфата (цГМФ), фермента, отвечающего за расщепление цГМФ.Кроме присутствии фермента в кавернозном теле полового члена, ФДЭ-5 также находится в легочной сосудистой системе.Таким образом, силденафил повышает уровень цГМФ внутри клеток гладких мышц легочных сосудов, в результате чего снижается тонус последних.У пациентов с легочной артериальной гипертензией такое явление может вызвать вазодилатацию легочного сосудистого русла и в меньшей степени-расширение сосудов системного кровообращения.

Исследованияin vitroпоказали, что силденафил - селективный относительно ФДЭ 5.Его влияние значительно мощнее на ФДЭ 5, чем на другие известные фосфодиэстеразы.Его селективность в 10 раз выше, чем для ФДЭ 6, которая вовлечена в фото преобразующее путь метаболизма в сетчатке, также есть в 80 раз выше, чем для ФДЭ 1, и в 700 раз выше, чем для ФДЭ 2, 3, 4, 7 , 8, 9, 10 и 11.В частности силденафил обладает более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ5, чем к ФДЭ-3, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая вовлечена в регулирование сердечной сократимости.

Силденафил вызывает незначительные и транзиторные снижения системного артериального давления, в большинстве случаев без клинических проявлений.Среднее максимальное снижение значения систолического АД лежа на спине после приема 100 мг препарата внутрь составил 8,3 мм.рт.ст.Соответствующее изменение значения диастолического давления в положении лежа на спине составляла 5,3 мм.рт.ст.После длительного применения в режиме 80 мг трижды в сутки здоровым добровольцам-мужчинам максимальной средней изменением от основного уровня значения систолического артериального давления в положении лежа на спине было снижение на 9,0 мм.рт.ст.Соответствующее изменение в сторону снижения значения диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляла 8,4 мм.рт.ст.

После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с системной артериальной гипертензией, средней величиной уменьшение значения начального систолического и диастолического давления было 9,4 мм.рт.ст.и 9,1 мм.рт.ст.соответственно.

После длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение значения систолического и диастолического артериального давления, чем вышеупомянутое (уменьшение в обоих случаях на 2 мм рт.ст.).Это может быть связано с улучшением минутного сердечного выброса, что является вторичным эффектом силденафила, связанным с влиянием на резистентность сосудов бронхов и легких.

Однократное пероральное применение силденафила в дозе 100 мг здоровыми добровольцами не оказывает клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.Не сообщалось о клинически значимое влияние на показатели ЭКГ после длительного применения 80 мг силденафила трижды в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией.

При исследовании гемодинамических эффектов разовой пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (> 70% стеноза мере одной коронарной артерии), значение среднего систолического и диастолического артериального давления в покое снижалось на 7% и 6% соответственно по сравнению с первоначальным (основным) уровнем.Среднее значение легочного систолического АД снижалось на 9%.Силденафил не обнаружил никакого влияния на минутный объем сердца и не снижал движение крови по стенозированным коронарных артериях.

У лиц, которые выполняли градаций тест (Farnsworth-Munsell 100) через 1 ч после приема 100 мг силденафила, были обнаружены незначительные и транзиторные различия в распознавании цвета (синий / зеленый), эти эффекты исчезали через 2 ч после приема препарата.Возможный механизм такого изменения в распознавании цвета связан с ингибированием ФДЭ 6, которая вовлечена в фото преобразовательный каскад реакций в сетчатке.Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастную чувствительность, показатели ЭКГ, внутренне глазное давление или пупилометрию.В ходе плацебо-контролируемого исследования у пациентов с документально подтвержденной ранней, связанной с возрастом макулярной дегенерацией (n = 9), силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в проведенном исследовании зрения, а именно: остроты зрения, сетки Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметра Хамфри и фото стресса (светового удара).  

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)Рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в 278 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, что возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца.Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг трижды в сутки.277 из 278 рандомизированных пациентов получали менее 1 дозу исследуемого препарата.Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин в возрасте в среднем 49 лет (диапазон: 18-81 год) и выходным (основным) значением теста 6-минутной дистанции ходьбы от 100 до 450 м (в среднем - 344 м).В 175 пациентов (63%), привлеченных к исследованию, была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) - ЛАГ, связанная с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и в 18 (7%) пациентов - ЛАГ после хирургического лечения врожденных поражений сердца.Большинство пациентов относилось к функциональному классу II по ВОЗ (107,39%) или по МС (HI (health insurance)) (160,58%); меньше пациентов относились к классу И (1, 0,4%) или IV (9 , 3%) на начальном (исходном) уровне.Пациенты с величиной фракции выброса левого желудочка <45% или величине фракции сокращения левого желудочка <0,2 не исследовались.

Силденафил (или плацебо) добавлялись к уже существующей терапии пациентов, к которой могла быть включена комбинация антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода.Использование простая циклину, его аналогов и антагонистов рецепторов эндотелина, равно как и обучение аргинина, не допускалось.Пациенты, у которых ранее проводилось неудачное лечение босентаном, были исключены из исследования.

Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 12-й неделе исследования.Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось во всех 3 группах пациентов, применять силденафил по сравнению со значением в группе плацебо.Рост величины значений теста «6-минутной дистанции ходьбы» для пациентов, которые применяли силденафил 20 мг, 40 мг и 80 мг составляли 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) соответственно.Достоверных различий эффекта в зависимости от величины дозы силденафила не было обнаружено.

Увеличение дистанции ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й недели.В среднем результаты лечения последовательно показали увеличение показателей теста 6-минутной дистанции ходьбы во всех группах лечения силденафилом по сравнению с плацебо во всех определенных субпопуляция на основе демографических показателей, географических территорий, особенностей заболевания (в частности результаты были сходными между группами и этиологии функциональных классов ВОЗ) и выходных параметров (прогулочный тест и гемодинамика).

Все пациенты, которые применяли разные дозы силденафила цитрата, имели статистически достоверное снижение значения среднего легочного артериального давления (СЛАТ) по сравнению с теми, кто применял плацебо.У лиц, принимавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг выявлено плацебо-скорректированное уменьшение СЛАТ - 2,7 мм.рт.века, - 3,0 мм.рт.века, и - 5,1 мм.рт.ст.соответственно.Не выявлено каких-либо различий эффекта между различными дозами силденафила.Улучшение также наблюдалось в значениях легочного сосудистого сопротивления (ЛСО), давления правого предсердия (ТПП) и минутного объема сердца.Изменения ЧСС и системного артериального давления были незначительными.Снижение величины ЛСО было пропорционально большим по сравнению со снижением величины системного сосудистого сопротивления (ССО).Частота возникновения случаев клинического ухудшения состояния (в частности госпитализации через легочную артериальную гипертензию) подтвердила благоприятную тенденцию в группах лечения силденафилом.В течение 12-недельного периода процент пациентов, получавших дозы 20 мг, 40 мг и 80 мг силденафила и у которых отмечалось улучшение по крайней мере в I функциональном классе по ВОЗ (28%, 36% и 42% лиц соответственно), был больше по сравнению с плацебо (7%).У пациентов, лечившихся силденафилом, по сравнению с плацебо также наблюдалось улучшение показателей качества жизни, особенно физического функционирования, благоприятная тенденция показателя шкалы диспноэ Борга.Количество лиц, которые должны были применять дополнительно другие классы лекарственных средств для лечения легочной артериальной гипертензии, была выше в группе плацебо (20%) по сравнению с пациентами, применявшие силденафил (13% у пациентов, применявших силденафил в дозе 20 мг, 16% у пациентов, применявших силденафил в дозе 40 мг и 10% у пациентов, применявших силденафил в дозе 80 мг).

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) при использовании в комбинации с епопростенолом

Исследование было проведено в 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, которая стабилизировалась внутренне венным введением епопростенолу.Были включены пациенты с первичной ЛАГ, с ЛАГ, связанной с диффузным заболеванием соединительной ткани (ДЗСТ), и ЛАГ, возникшей после хирургического лечения врожденных поражений сердца.Пациенты были разделены на четыре группы: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг и силденафил 80 мг трижды в сутки в комбинации с епопростенолом.Конечной точкой первичной эффективности было изменение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы от исходного уровня на 16-й неделе исследования.Статистически достоверное увеличение значения теста 6-минутной дистанции ходьбы наблюдалось в группах пациентов, получавших силденафил, сравнимо со значением в группе, применяла плацебо.Средние изменения на 16-й неделе по сравнению с исходными данными составили 30,1 м для группы силденафила по сравнению с 4,1 м для группы, применяла плацебо, таким образом, разница составляла 26,0 м (95% ДИ: 10,8 , 41,2) (р = 0,0009).Пациенты в группе, применяли силденафил, достигали статистически значимого уменьшения средних показателей легочного артериального давления по сравнению с группой, применяла плацебо.Средний плацебо-корректируемой лечебный эффект - 3,9 мм.рт.ст.отмечен в пользу группы, применяла силденафил (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003).Время до ухудшения состояния (в частности смерть, трансплантация легких, госпитализация через легочную артериальную гипертензию, начало терапии босентаном или изменение доз епопростенолу результате клинического ухудшения состояния), оцененный для всех 265 пациентов, был статистически значимо длиннее для пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с плацебо (р = 0,0074).

Фармакокинетика

Всасывание:

Силденафил быстро всасывается.Максимальная концентрация в плазме наблюдается в пределах от 30 до 120 мин (медиана 60 мин) после перорального применения дозы препарата натощак.Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 41% (диапазон 25-63%).После перорального применения силденафила трижды в сутки AUC и CMaxрастут пропорционально дозе в диапазоне доз 20-40 мг.После пероральных доз 80 мг трижды в сутки было выявлено более чем пропорционально дозы рост концентраций силденафила в плазме крови.

Когда силденафила цитрат принимается с пищей, скорость всасывания уменьшается.При употреблении пищи с высокой жирностью средняя задержка TMax- до 60 мин и среднее сокращение CMax  - до 29%, однако степень абсорбции не нарушается (AUC снижалась на 11%).

Распределение

Средний равновесный'V d (Vр) для силденафила - 105 л указывает на распределение в тканях.После перорального применения силденафила в дозе 20 мг трижды в сутки величина средней максимальной общей концентрации в плазме крови в постоянном режиме составляла приблизительно 113 нг / мл.Силденафил и его главный циркулирующий метаболит N-десметил - оба примерно на 96% связаны с белками плазмы; в результате чего значение средней максимальной концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет 4,52 нг / мл (9,5 нмоль).Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

При исследовании здоровых добровольцев через 90 минут после введения препарата меньше 0,0002% (в среднем 188 НГ) введенной дозы находится в сперме пациентов.

Метаболизм.

Силденафил метаболизируется, главным образом, микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь).Основной циркулирующий метаболит является продуктом N-деметилирования силденафила.Этот метаболит, подобно силденафила, имеет избирательность действия до фосфодиэстеразы, его активностьin vitroв отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% активности исходного лекарственного средства.Концентрация в плазме крови здоровых добровольцев этого метаболита составляет приблизительно 40% концентрации для силденафила.Метаболит N-десметил в дальнейшем метаболизируется с терминальным периодом полу вывода примерно 4 часаОднако у пациентов с легочной артериальной гипертензией соотношение метаболита UK-103, 320 до силденафила является высшим.Концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72% концентрации силденафила после применения 20 мг трижды в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% от действия силденафила.Дальнейшее влияние на эффективность не известен.

Вывод.

Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л / ч с конечным периодом полу вывода 3-5 ч.После как перорального, так и внутренне венного применения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (примерно 80% назначенной пероральной дозы) и в меньшем количестве - с мочой (примерно 13% назначенной перорально дозы).

Фармакокинетика в специальных популяциях

Люди пожилого возраста:здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели сниженный клиренс силденафила, что приводит к повышению на 90% концентрации в плазме крови силденафила и активного метаболита N-десметил по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев в возрасте 18-45 лет.Согласно разниц по возрасту в связке с белками плазмы, соответствующий рост концентрации свободного силденафила в плазме составляло примерно 40%.

Почечная недостаточность: у добровольцев с легкой и средней степенью нарушения функции почек (при клиренсе креатинина 30-80 мл / мин) фармакокинетика силденафила не изменялась после однократного приема внутрь 50 мг препарата.У добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышениям AUC и CMaxв среднем на 100% и 88% соответственно по сравнению с пациентами того же возраста, без нарушения функции почек .Кроме того, значение AUC и CMaxметаболита N-десметил были достоверно повышенными на 200% и 79% соответственно у лиц с тяжелым поражением почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность:у добровольцев с циррозом печени (Чайлд-Пью класс А и B) клиренс силденафила был уменьшен, что выражалось в увеличении AUC (85%) и CMax

(47%) по сравнению с лицами соответствующего возраста, не имевших печеночной недостаточности.Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (Чайлд-Пью класс C) исследована не была.

Фармакокинетика в популяциях.

Возраст, пол, раса, функция почек и печени были факторами фармакокинетического популяционной модели для оценки фармакокинетики силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией.Представленные данные, пригодные для оценки популяционной фармакокинетики, содержали широкий диапазон демографических данных и лабораторных параметров, связанных с оценкой функции печени и почек.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией ни один из факторов, зависящих от демографических показателей, печеночной или почечной функции, не проявлял статистически достоверного влияния на фармакокинетику силденафила.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата трижды в сутки (диапазон исследуемой дозы - 20-80 мг) средние равновесные концентрации были на 20-50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.Наблюдали также рост вдвое уровней CMIN, по сравнению с таковыми у здоровых лиц.Таким образом, у пациентов с легочной гипертензией более низкий уровень клиренса и / или большую степень абсорбции силденафила при пероральном применении, по сравнению со здоровыми лицами.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства:

белые, круглой формы, выпуклые с двух сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 6,5 мм с гравировкой "RVT 20" с одной стороны и "PFIZER" - с другой.

Срок годности.5 лет.

Условия храненияХранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° C.

Упаковка.15 таблеток в блистере из поливинилхлорида и алюминиевой фольги.

6 блистеров по 15 таблеток в картонной коробке.

Категория отпускаПо рецепту.

Местонахождение.Zone Industrielle, 29 Route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France (Франция).