Сандостатин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

САНДОСТАТИН^® ЛАР

(SANDOSTATIN^® LAR^®)

Склад:

діюча речовина: октреотид у вигляді октреатиду ацетату;

1 флакон з мікро сферами 10 мг містить октреотиду ацетату 11,2 мг, що відповідає 10 мг октреотиду;

1 флакон з мікро сферами 20 мг містить октреотиду ацетату 22,4 мг, що відповідає 20 мг октреотиду;

1 флакон з мікро сферами 30 мг містить октреотиду ацетату 33,6 мг, що відповідає 30 мг октреотиду;

допоміжні речовини: полі (DL-лактид-ко-гліколід), стерильний маніт (Е 421);

розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій:

1 попередньо заповнений шприц об’ємом 2,5 мл містить натрію карбоксиметилцелюлозу, маніт (Е 421), воду для ін’єкцій.

Лікарська форма. Мікро сфери та розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гіпоталамічні гормони. Гормони, що гальмують ріст.

Код   АТС H01C B02.

Клінічні характеристики.

Показання.

1. Акромегалія (у пацієнтів з досвідом застосування препарату Сандостатин^®):

  - лікування основних проявів захворювання у тих випадках, коли відсутній достатній ефект від хірургічного лікування або променевої терапії;

  -   лікування хворих у проміжках між курсами променевої терапії, доки вона повністю не стане ефективною.

2. Лікування хворих із симптомами функціональних ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози (у пацієнтів з досвідом застосування препарату Сандостатин^®):

 -   карциноїдні пухлини з наявним карциноїдним синдромом;

 -   ВІПоми;

 -   глюкагономи;

 -   гас триноми (cиндром Золлінгера-Еллісона);

 - інсулін оми, для контролю гіпоглікемії у передопераційний період, а також для підтримуючої терапії;

 - соматоліберинoми (пухлини, що синтезують рилізинг-фактор гормона росту).

  Сандостатин^® ЛАР не є протипухлинним препаратом, і його застосування не може призвести до вилікування даної категорії хворих.

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до октреотиду або будь-якого з допоміжних компонентів препарату (у тому числі розчинника).

Спосіб застосування та дози.

Сандостатин^® ЛАР призначений виключно для внутрішньом’язового введення у сідничний м’яз. Місце повторних внутрішньом’язових ін’єкцій слід чергувати шляхом введення   у правий та лівий сідничний м’яз.

Акромегалія

У хворих, стан яких   контролюється підшкірним введенням Сандостатину^®, терапію Сандостатином^® ЛАР рекомендується розпочинати із введення 20 мг   упродовж 3 місяців з інтервалами між ін’єкціями у 4 тижні. Лікування   можна розпочинати наступного дня після останньої підшкірної ін’єкції Сандостатину^®. Наступне коригування дози проводять   залежно від рівнів гормона росту (Gh) у сироватці крові, концентрацій інсуліноподібного фактора росту 1 (соматомедину C, IGF 1), а також клінічних ознак хвороби.

Хворим, в яких у межах цього 3-місячного періоду клінічні прояви та біохімічні параметри (GH; IGF 1) контролюються не повною мірою (концентрації  Gh залишаються вище 2,5 мкг/л), дозу можна збільшити до 30 мг кожні 4 тижні.

Хворим, у яких через 3 місяці застосування 20 мг препарату концентрації  Gh стали суттєво нижче за 1 мкг/л, нормалізувались концентрації IGF 1 у сироватці крові і зникли найбільш оборотні   симптоми акромегалії, можна вводити 10 мг Сандостатину^® ЛАР кожні 4 тижні. Однак у таких хворих при введенні цієї низької дози Сандостатину^® ЛАР рекомендується посилити контроль концентрацій Gh та IGF1, а також клінічних ознак.

Оцінку рівня Gh та IGF 1 у хворих, які отримують стабільну дозу Сандостатину^® ЛАР, слід проводити кожні 6 місяців.

Хворим, у яких хірургічне лікування або променева терапія є недостатніми або

неефективними, або у проміжок часу між курсами променевої терапії, доки не розвинеться її ефект, до початку лікування Сандостатином^® ЛАР, як зазначено вище, рекомендується підшкірне введення тестової дози Сандостатину^® коротким курсом з метою оцінки відповіді та системної переносимості октреотиду.

Ендокринні пухлини шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози

У хворих, стан яких   контролюється підшкірним введенням Сандостатину, терапію рекомендується розпочинати із введення 20 мг Сандостатину^® ЛАР з інтервалами часу між ін’єкціями у 4 тижні. Після першої ін’єкції Сандостатину^® ЛАР протягом 2 тижнів необхідно   продовжувати підшкірне введення Сандостатину^® у попередній ефективній дозі.

Хворим, які раніше не отримували підшкірно Сандостатин^®, перед початком терапії Сандостатином^® ЛАР, як описано вище, спочатку рекомендується підшкірне введення Сандостатину^® у дозуванні 0,1 мг три рази на день упродовж короткого терміну (приблизно 2 тижні) з метою оцінки відповіді та системної переносимості   окреотиду.

Хворим, у яких симптоми і біологічні маркери через 3 місяці лікування належним чином контролюються, дозу можна   зменшити   до 10 мг Сандостатину^® ЛАР кожні 4 тижні.

Хворим, у яких симптоми лише частково контролюються через 3 місяці лікування, дозу можна збільшити до 30 мг Сандостатину^® кожні 4 тижні.

У дні, коли під час лікування Сандостатином^® ЛАР посилюються симптоми, пов’язані з пухлинами шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози, рекомендується додаткове підшкірне введення Сандостатину^® в дозі, яка застосовувалась до початку терапії Сандостатином^® ЛАР. Це   може відбуватись, головним чином, у перші 2 місяці лікування,   доки не буде досягнуто терапевтичної концентрації октреотиду.

Застосування у пацієнтів з порушеною функцією нирок

Немає необхідності у коригуванні дози Сандостатину^® ЛАР.

Застосування у пацієнтів з порушеною функцією печінки

За результатом дослідження, в якому застосовували Сандостатин^®, який вводили підшкірно або внутрішньо венно, встановлено, що у хворих з цирозом печінки може знижуватися здатність до елімінації, що не відбувається у хворих з жировою інфільтрацією печінки. У зв’язку з наявністю у октреотиду широкого терапевтичного „вікна”, відсутня необхідність у коригуванні дози Сандостатину^® ЛАР у хворих з цирозом печінки.

Застосування у пацієнтів літнього віку

Відсутня необхідність у коригуванні дози Сандостатину^® ЛАР у такій групі пацієнтів.

Побічні реакції.

До найчастіших побічних реакцій при лікуванні октреотидом відносять порушення з боку шлунково-кишкового тракту, нервової системи, печінки та жовчного міхура, метаболізму і трофіки.

Хоча виведення жиру з калом може збільшуватися, відсутні дані про те, що тривале лікування Сандостатином^® може призводити до розвитку дефіциту трофіки внаслідок порушень всмоктування (мальабсорбція).

Як у пацієнтів з акромегалією, так із карциноїдним синдромом спостерігали такі зміни на ЕКГ, як подовження інтервалу QT, зсуви осі, рання ре поляризація, низький вольтаж, R/S перехід, раннє збільшення хвилі R, неспецифічні зміни хвилі ST-T. Взаємозв’язок між цими явищами та октреотиду ацетатом не встановлено, оскільки багато з цих пацієнтів мають основне кардіологічне захворювання .

Побічні реакції, наведені нижче, були отримані при клінічних випробуваннях октреотиду.

Побічні реакції на препарат розміщені за частотою із застосуванням такої градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1,000 ) дуже рідко (< 1/10,000), включаючи окремі повідомлення. В кожній частотній групі побічні реакції розташовані у порядку зниження серйозності.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто - діарея, біль у животі, нудота, запор, метеоризм; часто - диспепсія, блювання, здуття живота, стеаторея, часті рідкі випорожнення, знебарвлення калових мас.

Порушення з боку нервової системи. Дуже часто - головний біль; часто - запаморочення. Порушення з боку ендокринної системи. Часто - гіпотиреоз, дисфункція щитоподібної залози (наприклад, знижений рівень TSH, знижений рівень загального T4, знижений рівень вільного T4).

Порушення з боку гепатобіліарної системи. Дуже часто – холелітіаз; часто - холецистит, жовчні конкременти, гіпербілірубінемія.

Порушення з боку метаболізму і трофіки. Дуже   часто – гіперглікемія; часто - гіпоглікемія, порушена переносимість глюкози, анорексія; нечасто - дегідратація.

Загальні порушення і порушення в місці введення. Дуже часто - біль у місці ін’єкції. Лабораторні показники. Часто - підвищення рівнів трансаміназ.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини. Часто - свербіж, висипання,   алопеція. Порушення з боку дихальної системи. Часто - диспное.

Порушення з боку серця. Часто – брадикардія; нечасто - тахікардія.

Пост маркетингові дослідження.

Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли добровільно, при цьому не завжди можливо достовірно встановити частоту або причинно-наслідковий зв’язок з експозицією препарату.

Порушення з боку імунної системи - анафілаксія, алергія/реакції гіпер чутливості. Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини - кропив’янка.

Гепатобіліарні порушення - гострий панкреатит, гострий гепатит без холестазу, холестатичний гепатит, холестаз, жовтуха, холестатична жовтяниця.

Порушення з боку серця - аритмія.

Порушення лабораторних показників - підвищений рівень лужної фосфатази, підвищений рівень гаммаглутамілтрансфер ази.

Передозування.

Повідомляли про обмежену кількість випадкових передозувань Сандостатином^® ЛАР. Дози знаходились у діапазоні від 100   до 163 мг/місяць Сандостатину^® ЛАР. Єдиним побічним явищем були припливи.

Повідомляли про   пацієнтів, хворих на рак,   які отримували дози Сандостатину^® ЛАР до                  60 мг/місяць і до 90 мг/2 тижні. Ці дози загалом добре переносились. Однак зафіксовано   такі побічні явища, як часте сечовипускання, втомлюваність, депресія, тривога, втрата концентрації уваги.

Лікування: симптоматичне.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні і належним чином контрольовані дослідження за участю вагітних жінок. У пост маркетингових дослідженнях повідомляли про обмежену кількість вагітних пацієнток з акромегалією, які піддалися впливу препарату, однак у половині випадків кінець вагітності невідомий. Більшість жінок піддались впливу октреотиду в перший триместр вагітності у дозах в діапазоні від 100 до 300 мкг/добу Сандостатину^® підшкірно або від 20 до 30 мг/місяць Сандостатину^® ЛАР. Приблизно у 2/3 випадків з відомим кінцем жінки обрали продовження лікування октретидом під час вагітності. У більшості відомих випадків народилися здорові немовлята, є повідомлення про декілька спонтанних абортів у першому триместрі вагітності, декілька жінок зробили штучний аборт.

У відомих випадках вагітності відсутні випадки вроджених вад або аномалій розвитку, обумовлених застосуванням октреотиду.

У дослідженнях на тваринах не було виявлено прямого або опосередкованого ушкоджую чого впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, перебіг пологів або постнатальний розвиток, не враховуючи деякої тимчасової затримки у фізіологічному рості.

Сандостатин^® ЛАР слід призначати вагітним жінкам виключно за абсолютними показаннями.

Годування груддю

Не відомо, чи проникає октреотид у грудне молоко людей. У дослідженнях на тваринах показана екскреція октреотиду в грудне молоко. Пацієнткам під час лікування Сандостатином^® ЛАР слід відмовитись від годування груддю.

Діти.

Досвід застосування   Сандостатину^® ЛАР у дітей недостатній, тому препарат не слід застосовувати   цій категорії пацієнтів.

Особливості застосування. Сандостатин^® ЛАР не є протипухлинним препаратом, і його застосування не може призвести до вилікування даної категорії хворих.

Загальні

Оскільки іноді пухлини гіпофіза, що секретують гормон росту, можуть збільшуватися, спричиняючи серйозні ускладнення (наприклад, звуження поля зору), суттєвим є ретельний моніторинг стану всіх пацієнтів. У випадку появи ознак збільшення пухлини слід розглянути необхідність застосування альтернативних видів лікування.

Терапевтична користь зниження рівня гормона росту (GH) і нормалізація концентрації інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1) у жінок з акромегалією може потенційно відновити фертильність. Під час лікування октреотидом жінкам дітородного віку слід рекомендувати застосування адекватних методів контрацепції.

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію октреотидом, слід контролю вати функцію щитоподібної залози.

Явища, пов’язані з серцево-судинною системою

Нечасто повідомляли про випадки брадикардії. Може знадобитися коригування дози таких препаратів, як бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, препарати, що контролюють баланс рідини або електролітний баланс.

Явища, пов’язані із жовчним міхуром

У 15-30% пацієнтів, які отримують Сандостатин^® підшкірно протягом тривалого часу, спостерігається утворення каменів у жовчному міхурі. Розповсюдженість цієї патології у загальній   групі населення (віком від 40 до 60 років) становить приблизно 5-20%. Довгострокова експозиція Сандостатину^® ЛАР пацієнтів з акромегалією або гастро-ентеро-панкреатичними пухлинами передбачає, що лікування Сандостатином^® ЛАР не збільшує частоту утворення жовчних каменів   порівняно з підшкірним введенням. Однак рекомендується проведення ультразвукового обстеження жовчного міхура перед початком терапії Сандостатином^® ЛАР і кожні 6 місяців під час лікування. У випадку виникнення жовчних каменів   перебіг цього процесу є безсимптомним; при клінічних проявах жовчокам’яну хворобу слід лікувати або шляхом застосування препаратів, що розчиняють камені, або хірургічними методами.

Метаболізм глюкози

Зважаючи на пригнічення рівня гормона росту та вивільнення глюкагону та інсуліну, Сандостатин^® ЛАР може порушити регуляцію рівня глюкози. Може порушуватися переносимість глюкози після прийому їжі. В деяких випадках внаслідок хронічного введення може виникнути персистуюча гіперглікемія, як це спостерігали у хворих при підшкірному введенні Сандостатину^®.

У пацієнтів із супутнім цукровим діабетом I типу Сандостатин^® ЛАР може впливати на регуляцію глюкози, знижуючи потребу в інсуліні. У пацієнтів не хворих на діабет   та хворих на діабет II типу з частково порушеним запасом інсуліну підшкірне введення Сандостатину^® може призвести до посилення глікемії після прийому їжі. У зв’язку з цим рекомендується моніторинг переносимості   глюкози і протидіабетичне лікування.

Оскільки октреотид порівняно з інсуліном має відносно більший пригнічу вальний вплив на гормон росту і глюкагону, а також через   меншу тривалість інгібуючої дії на секрецію інсуліну, у пацієнтів з інсуліномою октреотид може збільшити глибину і тривалість гіпоглікемії. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролю вати.

Трофіка

Октреотид може порушувати у деяких хворих всмоктування дієтичних жирів.

У деяких пацієнтів, які отримують лікування октреотидом, спостерігали знижені рівні вітаміну B₁₂ і аномальні результати тесту Шиллінга. У пацієнтів з авітамінозом вітаміну B₁₂ в анамнезі слід контролю вати рівень цього вітаміну під час терапії Сандостатином^® ЛАР.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами.

Дані відсутні, але слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій з боку ЦНС, які можуть впливати на швидкість психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Встановлено, що октреотид знижує всмоктування циклоспорину в кишечнику і уповільнює всмоктування циметидину.

Одночасне введення октреотиду і бромокриптину збільшує біодоступність бромокриптину.

Обмежені опубліковані дані свідчать про те, що аналоги соматостатину можуть знижувати метаболічний кліренс речовин, які метаболізуються за участю ферментів цитохрому

P_450, що може бути обумовлено пригніченням гормона росту. Оскільки не можна виключити наявність такого ефекту   октреотиду, слід з обережністю застосовувати інші препарати, які метаболізуються, головним чином, за участі CYP 3A4, а також із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, хінідин, терфенадин).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.  

Октреотид - синтетичний октапептид, похідне природного гормона соматостатину з подібними фармакологічними ефектами і значно тривалішим терміном дії. Пептид пригнічує патологічно підвищену секрецію гормона росту (GH), а також пептидів і серотоніну, що продукуються у гастро-ентеро-панкреатичній (GEP) ендокринній системі.

У дослідах на тваринах   октреотид є   сильнішим за соматостатин інгібітором гормона росту, глюкагону і вивільнення інсуліну з більшою селективністю щодо пригнічення гормона росту і глюкагону.

У  здорових добровольців октреотид, подібно до соматостатину, пригнічує

• вивільнення гормона росту, стимульоване аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією;

• вивільнення інсуліну, глюкагону, гастрину, інших пептидів гастро-ентеро-панкреатичної (GEP) ендокринної системи, спричинене прийомом їжі, а також вивільнення інсуліну і глюкагону, стимульовані аргініном;

• вивільнення тиреотропного гормона (TSH), стимулювання рилізинг-фактором тиреотропного   гормона (TRH).

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує переважно гормон росту, ніж інсулін, його введення не супроводжується рикошетною гіперсекрецією гормонів (тобто гормона росту у хворих з акромегалією).

У хворих з акромегалією Сандостатин^® ЛАР, галеновий пропис октреотиду, придатний для повторних уведень з інтервалами у 4 тижні, забезпечує постійні терапевтичні рівні октреотиду в сироватці крові, послідовно знижуючи рівень гормона росту і нормалізуючи концентрацію інсуліноподібного фактора росту 1 у сироватці крові більшості пацієнтів. У більшості пацієнтів Сандостатин^® ЛАР виражено зменшує клінічні прояви хвороби, такі як головний біль, підвищене потовиділення, парестезію, втомлюваність, остеоартралгію   та   зап× ястний сухожильний синдром. У значної частини (50%) хворих з акромегалією, які раніше не лікувалися і мають аденому гіпофіза, що секретує гормон росту, лікування Сандостатином^® ЛАР призвело до зменшення об’єму пухлини на > 20%.

У хворих з функціональними ендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози лікування Сандостатином^® ЛАР забезпечує постійний контроль симптомів, пов’язаних з основним захворюванням. Дія октреотиду на різні типи пухлин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози описана нижче.

Карциноїдні пухлини.

Уведення октреотиду може призвести до полегшення симптомів, зокрема припливів і діареї. У багатьох випадках це супроводжується зниженням концентрації серотоніну в плазмі крові і зменшенням виведення 5-гідроксиіндол оцтової кислоти з сечею.

ВІПпоми.

Біохімічною характеристикою даних пухлин є надлишковий синтез вазо активного інтестинального пептиду (ВІП). У більшості випадків введення призводить до послаблення тяжкої секреторної діареї, типової для даної патології. Це супроводжується покращанням зв’язаних порушень в електролітному балансі, наприклад, гіпокаліємії, що дозволяє відмінити ентеральне і парентеральне введення рідини і електролітів. У деяких хворих, за даними комп’ютерної томографії, відбувається уповільнення або припинення прогресу вання пухлини і навіть зменшення її розмірів, особливо метастазів у печінку. Клінічне покращання зазвичай супроводжується зниженням (аж до нормальних значень) концентрації ВІП у плазмі крові.

Глюкагономи.

Уведення октреотиду призводить у більшості випадків до суттєвого зменшення некротизуючих мігруючих висипань, які є характерними для даного стану. Октреотид не має жодного суттєвого впливу на вираженість цукрового діабету, що часто спостерігається при глюкагономах, і зазвичай не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних цукрознижуючих препаратах. У хворих з діареєю октреотид спричиняє зниження її тяжкості, що супроводжується збільшенням маси тіла.

При застосуванні октреотиду часто відмічається швидке зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, однак при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. В той же час симптоматичне покращання залишається стабільним   тривалий час.

Гас триноми/синдром Золлінгера-Еллісона.

Хоча терапія інгібіторами протонного насоса або селективними блокаторами гіста мінових Н₂-рецепторів дозволяє запобігати повторному утворенню пептичних виразок внаслідок хронічної гастринстимульованої гіперсекреції соляної кислоти, однак це лікування може виявитися недостатньо ефективним. Діарея може стати суттєвим симптомом, який не зменшується у всіх пацієнтів при застосуванні даної терапії. Октреотид, який застосовується в режимі моно терапії або у комбінації з інгібіторами протонного насоса або блокаторами Н₂-гіста мінових рецепторів, може знизити продукцію соляної кислоти у шлунку і призвести до клінічного поліпшення, включаючи діарею. Можливе також зменшення вираженості   інших симптомів, ймовірно, обумовлених синтезом пептидів пухлиною, в тому числі припливів. У деяких пацієнтів відмічається зниження концентрації гастрину в плазмі крові.

Інсулін оми.

Введення октреотиду знижує рівень імунореактивного інсуліну в крові. У пацієнтів з операбельною пухлиною октреотид може забезпечити відновлення і підтримання нормо глікемії у передопераційний період. У пацієнтів з неоперабельними доброякісними і злоякісними пухлинами контроль глікемії може покращитися і без одночасного тривалого зниження рівня інсуліну в крові.

Соматолібериноми.

Ці рідкісні пухлини характеризуються продукцією одного соматоліберину (рилізинг-фактора гормона росту) або у комплексі з іншими активними пептидами. Октреотид зменшує вираженість симптомів акромегалії. Це, ймовірно, обумовлено інгібуванням секреції соматоліберину (GRF) і гормона росту, а також зменшенням гіпертрофії гіпофіза.

Фармакокінетика.

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Сандостатину^® ЛАР тимчасовий первинний пік концентрації октреотиду в сироватці крові досягається в межах 1 години після введення з наступним зниженням до низького рівня октреотиду, що не визначається, в межах 24 годин. Після цього первинного піка за день 1-й, у більшості пацієнтів протягом наступних 7 днів концентрація октреотиду залишається на субтерапевтичному рівні. Після цього концентрація октреотиду знову зростає, досягаючи плато приблизно 14-го дня і залишаючись на такому рівні впродовж наступних 3-4 тижнів. Пікова концентрація за день   нижче концентрацій у фазі плато і не більше 0,5% загального вивільнення препарату за день 1. Приблизно через 42 дні концентрація октреотиду повільно знижується, супроводжуючи фазу термінальної деградації полімерної матриці лікарської форми.

У хворих з акромегалією концентрація октреотиду у фазі плато після одноразового введення Сандостатину^® ЛАР у дозі 10 , 20   або 30 мг становила 358 , 926   і 1710 нг/л відповідно. Концентрації октреотиду у сироватці крові у стаціонарній фазі, які досягаються після 3 ін’єкцій з 4-тижневими інтервалами, є   вищими, з коефіцієнтом від 1,6 до 1,8 і кількістю до 1557 нг/л і 2384 нг/л після багаторазових уведень 20   і 30 мг Сандостатину^® ЛАР відповідно.

У пацієнтів з карциноїдними пухлинами середнє арифметичне (і медіана) концентрації октреотиду в сироватці крові у стаціонарній фазі після багаторазових ін’єкцій 10, 20 і        30 мг Сандостатину^® ЛАР з 4-тижневими інтервалами також лінійно зростала з дозою і досягла 1231 (894) , 2620 (2270)   і 3928 (3010) гн/л   відповідно.

Відсутня кумуляція октреотиду, яку очікували при накладанні профілів вивільнення протягом 28-місячних ін’єкцій Сандостатину^® ЛАР.

Фармакокінетичний профіль октреотиду після ін’єкції Сандостатину^® ЛАР відображає профіль вивільнення з полімерної матриці і його деградацію. Одразу після вивільнення у системне русло октреотид розподіляється згідно з своїми фармакокінетичними властивостями, описаними для підшкірного введення. Об’єм розподілу октреотиду в стаціонарній фазі становить 0,27 л/кг, загальний кліренс - 160 мл/хв. Зв’язування з білками плазми крові досягає 65%, зв’язування з форменими елементами крові дуже незначне.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Мікро сфери препарату: порошок від білого до майже білого кольору.

Розчинник для приготування суспензії для ін’єкцій: прозорий безбарвний розчин.

Несумісність.

Сандостатин^® ЛАР, мікро сфери для ін’єкцій призначений для застосування за допомогою однодозового контейнера, без будь-якого розведення іншими препаратами. У зв’язку з цим відсутні дані щодо сумісності з іншими препаратами.

Термін придатності. 3 роки.

Не   застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в   недоступному для дітей місці при температурі від 2°C до 8°C. Зберігати флакон в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Сандостатин^® ЛАР у день ін’єкції може знаходитися при температурі нижче 25 °C.

Суспензію слід готувати виключно безпосередньо перед внутрішньом’язовою ін’єкцією.

Упаковка.

Мікро сфери упаковані в скляний флакон місткістю 5 мл , закритий резиновою пробкою з тефлоновим покриттям і укупорений алюмінієвим ковпачком flip-off.

Розчинник упакований у попередньо заповнений скляний шприц, закритий двома резиновими заглушками (фронтальна заглушка і заглушка поршня).

Дві голки.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження.                    

Шаффхаусерштрассе, СН-4332 Штейн, Швейцарія.

САНДОСТАТИН®
р-р д/ин. 0,05 мг амп. 1 мл, № 5       

Октреотид    0,05 мг
Прочие ингредиенты: кислота молочная, маннитол, натрия гидрокарбонат, вода для инъекций.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: синтетический октапептид, производное естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.

У здоровых лиц Сандостатин подавляет секрецию гормона роста, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, обусловленную приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.
У больных с акромегалией (включая тех, у которых оперативное вмешательство, лучевая терапия и лечение антагонистами допамина неэффективны) Сандостатин снижает концентрацию гормона роста и/или соматомедина С в плазме крови. Клинически значимое снижение концентрации гормона роста (на 50% и более) отмечают почти у всех пациентов, нормализация уровня гормона роста в плазме крови (менее 5 нг/мл) достигается примерно у 50% больных. У большинства больных с акромегалией Сандостатин заметно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, отечность кожи и мягких тканей, гипергидроз, боль в суставах и парестезии. У пациентов с большой аденомой гипофиза лечение Сандостатином может привести к уменьшению размеров опухоли.
При карциномных опухолях применение Сандостатина может уменьшать выраженность таких симптомов, как приливы и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и уменьшением выведения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой. Если желаемый эффект лечения не достигнут, то длительность применения Сандостатина не должна превышать 1 нед.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение Сандостатина у большинства больных приводит к уменьшению тяжести секреторной диареи. Одновременно происходит уменьшение количества сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых пациентов по данным компьютерной томографии происходит замедление или прекращение прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается снижением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме крови.
При глюкагономах применение Сандостатина в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению выраженности некротизирующей мигрирующей сыпи, характерной для данного состояния. Сандостатин не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, который часто отмечают при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных с диареей Сандостатин вызывает уменьшение ее тяжести, что сопровождается увеличением массы тела. При применении Сандостатина часто отмечают быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным в течение длительного времени.
При гастриномах/синдроме Золлингера — Эллисона Сандостатин, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2 -рецепторов, может снизить секрецию соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно, обусловленных синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов. В некоторых случаях отмечают снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами Сандостатин снижает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект, однако, может быть кратковременным — около 2 ч). У пациентов с операбельной опухолью Сандостатин может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационный период. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У пациентов с опухолью, продуцирующей РФ гормона роста (соматолибериномы), Сандостатин уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции РФ гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
Лечение Сандостатином приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 б ольных СПИДом с сопутствующей диареей, не контролируемой адекватной терапией противомикробными и/или противодиарейными средствами.
У пациентов, которым проводят операции на поджелудочной железе, применение Сандостатина во время операции и после нее снижает частоту развития типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение Сандостатина в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) обусловило более эффективную остановку кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и повышение уровня 5-дневной выживаемости. Хотя механизм действия Сандостатина точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток посредством подавления таких вазоактивных гормонов, как ВИП и глюкагон.
После п/к инъекции Сандостатин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание Сандостатина с форменными элементами крови крайне незначительно. Объем распределения составляет 0,27 л/кг, общий клиренс — 160 мл/мин. Период полувыведения препарата после п/к инъекции — 100 мин. После в/в введения препарат выводится в две фазы с полупериодами 10 и 90 мин соответственно.

ПОКАЗАНИЯ:
• акромегалия: для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня гормона роста и соматомедина С в плазме крови в тех случаях, когда эффект хирургического лечения, лучевой терапии и лечения агонистами допамина недостаточен. Сандостатин показан также для лечения больных с акромегалией, отказавшихся от операции или с противопоказаниями к ней, а также для краткосрочного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не проявится ее эффект;
• облегчение симптомов эндокринных опухолей пищеварительного тракта и поджелудочной железы: карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома; ВИПомы; глюкагономы; гастриномы/синдром Золлингера — Эллисона — обычно в комбинации с блокаторами Н2 -гистаминовых рецепторов и антацидами или без антацидов; инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии); соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией РФ гормона роста). Сандостатин не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории пациентов;
• рефрактерная диарея у больных СПИДом;
• профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе;
• остановка кровотечения и профилактика повторного кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени. Сандостатин применяют в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например с эндоскопической склерозирующей терапией.

ПРИМЕНЕНИЕ: при акромегалии первоначально препарат вводят по 0,05–0,1 мг п/к с интервалами 8 или 12 ч. В дальнейшем дозу устанавливают на основании ежемесячных определений концентрации гормона роста в крови, анализа клинических симптомов и переносимости препарата. У большинства больных оптимальная суточная доза составляет 0,2–0,3 мг. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 1,5 мг/сут. Если после 3 мес лечения Сандостатином не отмечают достаточного снижения уровня гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных onухолях пищеварительного тракта и поджелудочной железы препарат вводят п/к в начальной дозе 0,05 мг 1–2 раза в сутки. В дальнейшем в зависимости от достигнутого клинического эффекта, влияния на уровни гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидных опухолей — на выведение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости дозу препарата можно постепенно повысить до 0,1–0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях может потребоваться применение препарата в более высоких дозах. Поддерживающие дозы препарата следует устанавливать индивидуально.
При рефрактерной диарее у больных СПИДом препарат вводят п/к в начальной дозе 0,1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 нед лечения симптомы диареи не исчезают, дозу препарата следует повысить индивидуально вплоть до 0,25 мг 3 раза в сутки. Коррекцию дозы проводят с учетом динамики дефекаций и переносимости препарата. Если в течение 1 нед лечения Сандостатином в дозе 0,25 мг 3 раза в сутки улучшения не наступает, терапию следует прекратить.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе вводят п/к по 0,1 мг 3 раза в сутки на протяжении 7 дней подряд, начиная со дня операции (не менее чем за 1 ч до лапаротомии).
При кровотечении из варикознорасширенных вен пищевода вводят препарат в дозе 25 мкг/ч путем непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней. Сандостатин можно разводить изотоническим р-ром натрия хлорида.
Перед введением р-р должен быть комнатной температуры, что способствует уменьшению выраженности неприятных ощущений в месте введения. Не следует вводить препарат в одно и то же место с короткими интервалами. В настоящее время нет данных, свидетельствующих о сниженной переносимости Сандостатина у лиц пожилого возраста и изменении режима дозирования. Опыт применения Сандостатина у детей очень ограничен. У больных циррозом печени отмечена хорошая переносимость Сандостатина, применявшегося в течение 5 дней до 50 мкг/ч в виде непрерывной в/в инфузии в связи с кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: местные реакции и реакции со стороны пищеварительного тракта.
Местные реакции — возможны боль, ощущение зуда или жжения, гиперемия и припухлость (обычно проходят в течение 15 мин) в месте инъекции. Выраженность местных реакций можно уменьшить, если использовать р-р комнатной температуры или вводить более концентрированный р-р в меньшем объеме.
Со стороны пищеварительного тракта, поджелудочной железы, печени и желчного пузыря — анорексия, тошнота, рвота, спастическая боль в животе, вздутие живота, метеоризм, жидкий стул, диарея и стеаторея. Хотя выведение жира с калом может повышаться, нет указаний, что длительное лечение Сандостатином может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция). В редких случаях могут отмечать явления, напоминающие острую кишечную непроходимость, — прогрессирующее вздутие живота, выраженную боль в эпигастральной области, мышечную «защиту». Частоту возникновения побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта можно снизить, увеличивая время между приемами пищи и введением Сандостатина. Длительное использование Сандостатина может приводить к образованию камней в желчном пузыре.
В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечают в первые часы или дни лечения Сандостатином и исчезает после отмены препарата. У больных, длительно получавших Сандостатин и у которых появились камни в желчном пузыре, также возможно развитие панкреатита.
Есть отдельные сообщения о развитии следующих нарушений функции печени, обусловленных применением Сандостатина:
• острый гепатит без холестаза, когда после отмены Сандостатина нормализовались показатели печеночных трансаминаз;
• медленное развитие гипербилирубинемии, сопровождающееся повышением показателей ЩФ, γ-глютамилтрансферазы и в меньшей степени — трансаминаз.
Со стороны углеводного обмена: поскольку Сандостатин оказывает подавляющее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, он может влиять на уровень глюкозы в крови. Возможно снижение толерантности к глюкозе после приема пищи. В некоторых случаях при длительном применении препарата может развиться стойкая гипергликемия. Отмечали также случаи развития гипогликемии.
Прочие: есть сообщения о редких случаях выпадения волос.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: при опухоли гипофиза, секретирующей гормон роста, необходимо строгое врачебное наблюдение больных, получающих Сандостатин, поскольку с увеличением размера опухоли возможно  развитие такого серьезного осложнения, как сужение поля зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения. У 10–20% пациентов, получающих Сандостатин в течение длительного времени, возможно появление камней в желчном пузыре. Поэтому перед началом лечения, а также в процессе лечения Сандостатином (каждые 6–12 мес) рекомендуют проводить УЗИ желчного пузыря. Если камни выявлены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии Сандостатином по сравнению с возможным риском, связанным с наличием конкрементов. Данных о каком-либо негативном влиянии Сандостатина на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни нет.
Если камни в желчном пузыре появляются в процессе лечения Сандостатином, применение препарата можно прекратить или продолжить — в соответствии с оценкой соотношения польза/риск.
Бессимптомные камни желчного пузыря. Нет необходимости предпринимать что-либо, кроме продолжения наблюдения, при необходимости сделав его более частым.
Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой. Больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например хенодезоксихолевая кислота в дозе 7,5 мг/кг/сут в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под контролем УЗИ — до полного исчезновения камней.
При лечении эндокринных опухолей пищеварительного тракта и поджелудочной железы Сандостатином в редких случаях может наступить внезапный рецидив заболевания.
У больных с инсулиномой на фоне лечения Сандостатином могут отмечать увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию гормона роста и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Таких пациентов следует тщательно обследовать в начале лечения Сандостатином, а также при каждом изменении дозы препарата. Существенные колебания уровня глюкозы в крови можно попытаться снизить путем более частого введения Сандостатина.
Во время кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени повышен риск развития инсулинзависимого сахарного диабета, а также возможны изменения потребности в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, поэтому необходим систематический контроль уровня глюкозы в крови.
Опыт применения Сандостатина в период беременности и кормления грудью отсутствует, в этот период препарат можно назначать только по абсолютным показаниям.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Сандостатин снижает всасывание циклоспорина и замедляет всасывание циметидина.
У больных сахарным диабетом, получающих инсулин, Сандостатин может снижать потребность в инсулине.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: при острой передозировке не отмечено каких-либо опасных для жизни реакций. Возможны следующие симптомы: снижение ЧСС, приливы крови к лицу, спастическая боль в животе, диарея, тошнота, ощущение пустоты в желудке.
Лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C. В процессе использования ампулы можно хранить при комнатной температуре до 2 нед.