Синджарди - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СІНДЖАРДІ®

(SYNJARDY®)

Склад:

діюча речовина: емпагліфлозин, метформіну гідрохлорид;

1 таблетка містить 5 мг емпагліфлозину та 850 мг метформіну гідрохлориду або

5 мг емпагліфлозину та 1000 мг метформіну гідрохлориду, або

12,5 мг емпагліфлозину та 850 мг метформіну гідрохлориду, або

12,5 мг емпагліфлозину та 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини:

таблетки 5 мг/850 мг: крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкова оболонка Opadry®Yellow 02B220010;

склад плівкової оболонки Opadry® Yellow 02B220010: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172); тальк.

таблетки 5 мг/1000 мг: крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкова оболонка Opadry® Yellow 02B220012;

склад плівкової оболонки Opadry® Yellow 02B220012: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), тальк;

таблетки 12,5 мг/850 мг: крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкова оболонка Opadry® Pink 02B240006;

склад плівкової оболонки Opadry® Pink 02B240006: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк;

таблетки 12,5 мг/1000 мг: крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкова оболонка Opadry® Purple 02B200006;

склад плівкової оболонки Opadry® Purple 02B200006: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/850 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору, з гравіюванням символу компанії «Берінгер Інгельхайм» та «S5» з одного боку та гравіюванням «850» з іншого боку;

таблетки 5 мг/1000 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, коричнювато-жовтого кольору, з гравіюванням символу компанії «Берінгер Інгельхайм» та «S5» з одного боку та гравіюванням «1000» з іншого боку;

таблетки 12,5 мг/850 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, з гравіюванням символу компанії «Берінгер Інгельхайм» та «S12» з одного боку та гравіюванням «850» з іншого боку;

таблетки 12,5 мг/1000 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, фіолетово-коричневого кольору, з гравіюванням символу компанії «Берінгер Інгельхайм» та «S12» з одного боку та гравіюванням «1000» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовують при цукровому діабеті. Комбінація пероральних гіпоглікемічних препаратів.

Код ATХ A10B D20.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

У препараті СІНДЖАРДІ об’єднано два гіпоглікемічні лікарські засоби, призначені для покращення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, механізм дії яких доповнює один одного: емпагліфлозин, інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2-го (SGLT2), та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.

Емпагліфлозин

Емпагліфлозин є оборотним сильнодіючим (IC50 1,3 нмоль) і селективним конкурентним інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Емпагліфлозин не інгібує інші транспортери глюкози, які відіграють важливу роль у доставці глюкози у периферичні тканини, і є в 5000 разів більш селективним відносно SGLT2 порівняно з SGLT1, основним транспортером, відповідальним за поглинання глюкози в кишечнику. SGLT2 експресується на високому рівні в нирках, тоді як експресія в інших тканинах відсутня або дуже низька. Він відповідає, як основний транспортер, за реабсорбцію глюкози з просвіту канальців назад до кровотоку. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та гіперглікемією фільтрується і поглинається більша кількість глюкози.

Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу за рахунок зниження реабсорбції глюкози нирками. Кількість глюкози, що виводиться нирками шляхом цього глюкуретичного механізму, залежить від концентрації глюкози в крові і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Інгібування SGLT2 у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та гіперглікемією призводить до надлишкової екскреції глюкози з сечею.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу екскреція глюкози збільшувалась одразу після першої дози емпагліфлозину і зберігалась протягом 24-годинного інтервалу дозування. Збільшення екскреції глюкози з сечею зберігалось в кінці 4-тижневого періоду лікування і в середньому становило близько 78 г/добу на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг. Збільшення екскреції глюкози з сечею призводило до негайного зниження рівнів глюкози в плазмі крові у пацієнтів з діабетом 2-го типу.

Емпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції бета-клітин та шляху дії інсуліну, що сприяє зниженню ризику гіпоглікемії. Було відзначено покращення маркерів функції бета-клітин, в тому числі гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (HOMA-β). Крім того, виділення глюкози з сечею спричиняє втрату калорій, пов’язану зі зниженням жирів і зменшенням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігалась при застосуванні емпагліфлозину, супроводжується помірним діурезом, що може сприяти довготривалому і помірному зниженню артеріального тиску.

Метформін

Метформін належить до групи бігуанідів, що мають гіпоглікемічну властивість та сприяють зниженню рівня глюкози у крові як натщесерце, так і після прийому їжі. Він не стимулює вироблення інсуліну, тому не викликає гіперглікемію.

Дія метформіну зумовлена трьома механізмами:

• скорочення продукції глюкози у печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;
• підвищення чутливості м’язів до інсуліну, покращення захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;
• сповільнення всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на глікогенсинтетазу. Метформін покращує функціональну активність усіх відомих на сьогоднішній день видів транспортерів глюкози.

Незалежно від його впливу на глікемію, метформін чинить сприятливу дію на обмін жирів у людини. Це було продемонстровано в ході контрольованих середньострокових та довгострокових клінічних досліджень при застосуванні метформіну у терапевтичних дозах: метформін знижує рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів.

Фармакокінетика.

Препарат СІНДЖАРДІ

Результати досліджень біоеквівалентності за участі здорових добровольців свідчать про те, що таблетки комбінованого препарату СІНДЖАРДІ (емпагліфлозин/метформіну гідрохлорид) в дозі 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг та 12,5 мг/1000 мг є біоеквівалентними до відповідних доз емпагліфлозину та метформіну у вигляді окремих таблеток, які приймають одночасно.

Застосування емпагліфлозину/метформіну в дозі 12,5 мг/1000 мг після прийому їжі призводило до зниження AUC на 9 % та зниження Сmax на 28 % в групі прийому емпагліфлозину порівняно з прийомом натщесерце. В групі прийому метформіну AUC зменшувалась на 12 %, Cmax зменшувалось на 26 % порівняно з прийомом натщесерце. Спостережуваний вплив їжі на емпагліфлозин та метформін не вважається клінічно значущим. Однак, оскільки метформін рекомендовано застосовувати разом з їжею, препарат СІНДЖАРДІ також пропонується приймати разом з їжею.

Емпагліфлозин

Абсорбція

Фармакокінетика емпагліфлозину докладно описана у здорових добровольців та пацієнтів з діабетом 2-го типу. Після прийому перорально емпагліфлозин швидко поглинався, пікові концентрації в плазмі крові відзначались при середньому tmax 1,5 години після прийому дози. Після цього концентрації в плазмі знижувались двофазно, із швидкою фазою розподілу та відносно повільною кінцевою фазою. Середні AUC та Cmax в плазмі крові у стані спокою становили 1870 нмоль/год та 259 нмоль/л у разі застосування емпагліфлозину 10 мг і 4740 нмоль/год та 687 нмоль/л у разі застосування емпагліфлозину 25 мг один раз на добу. Системна дія емпагліфлозину збільшувалась пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри емпагліфлозину у стані спокою після введення одноразової дози були подібними, що вказує на лінійну фармакокінетику щодо часу. Клінічно достовірної різниці у фармакокінетиці емпагліфлозину між здоровими добровольцями та пацієнтами з діабетом 2-го типу не було.

Фармакокінетика емпагліфлозину в дозі 5 мг двічі на добу та емпагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу порівнювалась з такою у здорових добровольців. Загальна експозиція (AUCSS) емпагліфлозину протягом 24 годин при прийомі емпагліфлозину в дозі 5 мг двічі на добу була подібною до загальної експозиції при введенні емпагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу. Як і очікувалося, прийом емпагліфлозину в дозі 5 мг двічі на добу порівняно із прийомом емпагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу призводив до низького Cmax та високих мінімальних концентрацій емпагліфлозину в плазмі крові (Cmin).

Введення емпагліфлозину 25 мг після прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів обумовило деяке зниження його впливу; AUC знизилась приблизно на 16%, а Cmax − приблизно на 37% порівняно з прийомом натщесерце. Цей вплив прийому їжі на фармакокінетику емпагліфлозину не вважається клінічно значущим. Емпагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі. Аналогічні результати були отримані при прийомі комбінованих таблеток препарату СІНДЖАРДІ (емпагліфлозину/метформіну) з висококалорійною їжею та їжею з високим вмістом жиру.

Розподіл

Очевидний об’єм розподілу у стані спокою становить 73,8 л, виходячи з аналізу фармакокінетики у суб’єктів. Після введення перорального розчину [14C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям розділення еритроцитів становило приблизно 37%, а зв’язування з білками плазми − 86%.

Біотрансформація

Істотні метаболіти емпагліфлозину у плазмі крові людини не виявлялись. Найбільш поширеними метаболітами бути три кон’югати глюкуроніду (2-, 3- та 6-O-глюкуронід). Системна дія кожного метаболіту складала менш ніж 10 % від всього матеріалу, пов’язаного з препаратом. Дослідження іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин 5’-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 та UGT1A9.

Виведення

Виходячи з аналізу фармакокінетики у суб’єктів, очевидний термінальний період напіввиведення емпагліфлозину становить 12,4 години, а очевидний пероральний кліренс – 10,6 л/год. Варіації між суб’єктами та остаточні зміни перорального кліренсу емпагліфлозину складали 39,1 % та 35,8 % відповідно. При застосуванні один раз на добу концентрації емпагліфлозину в плазмі крові у стані спокою досягались до 5-ї дози. Відповідно до періоду напіввиведення, до 22 % накопичення (щодо AUC у плазмі крові) спостерігалось у стані спокою. Після введення перорального розчину [14C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям приблизно 96 % радіоактивності, пов’язаної з препаратом, виводилося з калом (41 %) або сечею (54 %). Вихідний препарат у незміненій формі становив більшу частину пов’язаної з препаратом радіоактивності, виведеної з калом. Вихідний препарат у незміненій формі становив приблизно половину пов’язаної з препаратом радіоактивності, виведеної з сечею.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 – <90 мл/хв) та пацієнтів з нирковою недостатністю / термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 18 %, 20 %, 66 % та 48 % відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були подібними у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок та нирковою недостатністю /ТСНН, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були приблизно на 20 % вище у пацієнтів з легким та тяжким розладом функції нирок, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Виходячи з аналізу фармакокінетики у суб’єктів, очевидний пероральний кліренс емпагліфлозину зменшувався зі зниженням кліренсу креатиніну, обумовлюючи підсилення дії препарату.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого, помірного та тяжкого ступеня відповідно до класифікації Чайльда–П’ю AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 23 %, 47 % та 75 %, а Cmax − приблизно на 4 %, 23 % та 48 % відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.

Індекс маси тіла

Індекс маси тіла (ІМТ) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. AUC була на 5,82 %, 10,4 % та 17,3 % меншою у пацієнтів з ІМТ 30, 35 та 45 кг/м2 відповідно, порівняно з пацієнтами з індексом маси тіла 25 кг/м2.

Стать

Стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Раса

AUC була на 13,5 % більшою у пацієнтів монголоїдної раси з індексом маси тіла 25 кг/м2 порівняно з пацієнтами інших рас з індексом маси тіла 25 кг/м2.

Пацієнти літнього віку

Вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.

Діти

Дослідження фармакокінетики емпагліфлозину у дітей не проводились.

Метформін

Абсорбція

Після перорального прийому дози метформіну максимальна концентрація (Tmax) досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну гідрохлориду по 500 мг або 850 мг у здорових добровольців становить приблизно 50–60%. Після перорального прийому неабсорбована частка, що вийшла з калом, становила 20–30%. Після перорального прийому абсорбція метформіну гідрохлориду є насичуваною та неповною. Фармакокінетика абсорбції метформіну гідрохлориду вважається нелінійною. При дотриманні рекомендованих доз та режиму прийому метформіну концентрації в плазмі крові у стані спокою досягаються протягом 24–48 годин і в цілому становлять менш ніж 1 мкг/мл. За даними контрольованих клінічних досліджень максимальні рівні метформіну в плазмі крові (Cmax) не перевищували 5 мкг/мл, навіть при прийомі максимальних доз.

Їжа зменшує ступінь та дещо затримує абсорбцію метформіну. Після прийому дози 850 мг метформіну гідрохлориду спостерігалося зменшення пікової концентрації в плазмі крові на 40 %, зменшення AUC (площі під кривою) на 25 % та затримка у часі досягнення пікової концентрації в плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значущість цих зменшень невідома.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові є незначним. Метформін переходить в еритроцити. Пік в крові є меншим за пік у плазмі, та досягається приблизно за однаковий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють собою вторинний відділ розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) варіювався від 63 до 276 літрів.

Біотрансформація

Метформін виводиться з сечею у незміненому вигляді. Метаболіти у людей виявлені не були.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози явний кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.

При погіршенні ниркової функції нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, і таким чином кінцевий елімінаційний період напіввиведення продовжується, що призводить до збільшення рівнів метформіну в плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дослідження разових доз: після прийому разових доз метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у дітей був порівнянним із тим, що спостерігався у здорових дорослих пацієнтів.

Дослідження багаторазових доз: після прийому повторних доз по 500 мг двічі на добу протягом 7 днів пікова концентрація в плазмі крові (Cmax) та системний вплив (AUC0-t) у дітей зменшувались приблизно на 33 % та 40 % відповідно порівняно з дорослими хворими на діабет, що отримували повторні дози 500 мг двічі на добу протягом 14 днів. Оскільки доза визначається індивідуально на основі глікемічного контролю, клінічна значущість цих даних вважається обмеженою.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування цукрового діабету 2-го типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень. Препарат застосовують для покращення глікемічного контролю:

• якщо застосування максимально переносимої дози одного лише метформіну недостатньо;
• якщо застосування метформіну у комбінації з іншими гіпоглікемічними лікарськими засобами, включаючи інсулін, недостатньо (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» щодо наявних даних про різні комбінації);
• якщо пацієнти вже отримують терапію із застосуванням комбінації емпагліфлозину і метформіну у вигляді окремих препаратів.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;
• діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома;
• ниркова недостатність або ниркова дисфункція (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• гострі стани, що можуть змінювати ниркову функцію, такі як зневоднення, тяжка інфекція, шок;
• гострі або хронічні захворювання, що можуть спричиняти тканинну гіпоксію: серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
• печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування багаторазових доз емпагліфлозину та метформіну значно не змінює як фармакокінетику емпагліфлозину, так і фармакокінетику метформіну у здорових добровольців.

Дослідження взаємодії препарату СІНДЖАРДІ з іншими препаратами не проводились. Наведені дані відображають відому інформацію про кожну активну діючу речовину окремо.

Емпагліфлозин

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики

Оскільки препарат СІНДЖАРДІ містить емпагліфлозин, він може посилювати сечогінний ефект тіазидних та петльових діуретиків і збільшує ризик дегідратації і артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, збільшують ризик гіпоглікемії. Таким чином, може потребуватися зниження дози інсуліну або стимуляторів секреції інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії при застосуванні в поєднанні з емпагліфлозином (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на емпагліфлозин

Дані іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфоглюкуроносилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 і UGT2B7. Емпагліфлозин є субстратом транспортерів поглинання людини OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, але не OAT1 і OCT2. Емпагліфлозин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози.

Супутнє застосування емпагліфлозину з пробенецидом, інгібітором ферментів уридин-дифосфатглюкороносилтрансферази (UGT) і OAT3, призвело до підвищення піка концентрації емпагліфлозину в плазмі (Cmax) на 26 % і збільшення площі під кривою концентрація–час (AUC) на 53 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.

Вплив індукції UGT на емпагліфлозин не вивчався. Супутнє застосування з відомими індукторами ферментів UGT не рекомендується через потенційний ризик зменшення ефективності.

Дослідження взаємодії з гемфіброзилом, інгібітором транспортерів OAT3 та OATP1B1/1B3 in vitro, показало, що після супутнього застосування Cmax емпагліфлозину підвищувався на 15 %, а AUC зменшувалась на 59 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.

Інгібування транспортерів OATP1B1/1B3 при супутньому застосуванні з рифампіцином обумовило підвищення Cmax на 75 % та збільшення AUC емпагліфлозину на 35 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.

Вплив емпагліфлозину при супутньому застосуванні з верапамілом, інгібітором P-gp, та окремо був подібним. Це вказує на те, що інгібування P-gp не має клінічно значущого впливу на емпагліфлозин.

Дослідження взаємодії, проведені у здорових добровольців, вказують на те, що на фармакокінетику емпагліфлозину не впливає супутнє введення метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарину, верапамілу, раміприлу, симвастатину, торасеміду і гідрохлоротіазиду.

Вплив емпагліфлозину на інші лікарські засоби

За даними досліджень in vitro, емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоформи CYP450. Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 або UGT2B7. Міжлікарські взаємодії за участю основних ізоформ CYP450 або UGT з емпагліфлозином і супутньо введеними субстратами цих ферментів вважаються малоймовірними.

Емпагліфлозин не інгібує P-gp у терапевтичних дозах. За даними досліджень in vitro, малоймовірно, що емпагліфлозин спричинить взаємодію з препаратами, що є субстратами P-gp. Супутнє застосування дигоксину, субстрату P-gp, і емпагліфлозину обумовило до 6 % збільшення AUC та 14 % збільшення Cmax дигоксину. Ці зміни не вважалися клінічно значущими.

Емпагліфлозин не інгібує транспортери поглинання людини, такі як OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, in vitro у клінічно значущих концентраціях, тобто міжлікарська взаємодія з субстратами цих транспортерів поглинання вважається малоймовірною.

Результати досліджень взаємодії, проведених за участю здорових добровольців, вказують на те, що емпагліфлозин не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, симвастатину, варфарину, раміприлу, дигоксину, діуретиків та пероральних контрацептивів.

Метформін

Комбінації, що не рекомендується застосовувати

Оскільки діючою речовиною препарату є метформін, при гострій алкогольній інтоксикації виникає підвищений ризик лактоацидозу (особливо у випадках голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності) (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати вживання алкоголю та застосування лікарських засобів, що містять спирт.

Катіонні речовини, що виводяться з організму шляхом канальцевої секреції (наприклад, циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном, конкуруючи за спільні системи канальцевого транспорту.

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин при рентгенологічних дослідженнях може викликати ниркову недостатність, що призводить до накопичення метформіну та ризику лактоацидозу. Тому лікування цим лікарським засобом слід припинити до початку або на період досліджень. Його можна починати знову не раніше ніж через 48 годин після досліджень і лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю

Глюкокортикоїди (що вводились системно та місцево), бета-2-агоністи та діуретики мають власні гіперглікемічні властивості. Пацієнта слід повідомити про це та частіше перевіряти рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. За потреби, дозу антигіперглікемічного лікарського засобу слід скоригувати під час терапії іншим препаратом, а також при його відміні.

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, збільшують ризик гіпоглікемії. Таким чином, може потребуватися зниження дози інсуліну або стимуляторів секреції інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії при застосуванні одночасно з метформіном (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Особливості застосування.

Препарат СІНДЖАРДІ не слід застосовувати пацієнтам з діабетом 1-го типу.

Діабетичний кетоацидоз

Під час клінічних досліджень та постмаркетингового застосування інгібіторів SGLT2 (включаючи емпагліфлозин) повідомляли про рідкісні випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), в тому числі із загрозою для життя. У кількох випадках ДКА проявлявся атипово, з лише помірним збільшенням рівня глюкози в крові [нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл)]. Невідомо, чи підвищення дози емпагліфлозину впливає на імовірність виникнення ДКА.

Необхідно враховувати ризик ДКА у разі появи таких неспецифічних симптомів, як нудота, блювання, відсутність апетиту, біль у животі, надмірна спрага, ускладнення дихання, сплутаність свідомості, незвичайна втома або сонливість. При виникненні цих симптомів пацієнтів потрібно негайно перевірити на предмет кетоацидозу незалежно від рівня глюкози в крові.

Застосування емпагліфлозину пацієнтам з підозрою або діагностованим ДКА слід негайно припинити.

У разі госпіталізації пацієнта для значних хірургічних процедур або у разі серйозних гострих хвороб лікування потрібно перервати. В обох випадках лікування емпагліфлозином можна відновити після стабілізації стану пацієнта.

Перед початком застосування емпагліфлозину слід розглянути в анамнезі пацієнта наявність чинників, які можуть свідчити про схильність до кетоацидозу.

Високий ризик кетоацидозу мають пацієнти з низькою функцією бета-клітин (наприклад, у випадку цукрового діабету 2-го типу з низьким рівнем С-пептиду, латентного аутоімунного діабету у дорослих або панкреатиту в анамнезі); пацієнти зі станами, які призводять до обмеження прийому їжі або сильного зневоднення; пацієнти, яким дозу інсуліну знижують, та пацієнти з підвищеною потребою інсуліну у зв’язку з гострою хворобою, хірургічним втручанням або зловживанням алкоголем. Цим пацієнтам інгібітори SGLT2 слід застосовувати з обережністю.

Відновлення терапії інгібіторами SGLT2 для пацієнтів з ДКА під час попереднього лікування інгібіторами SGLT2 не рекомендується, якщо точно не встановлено та не усунено інший фактор, що провокує ДКА.

Безпека і ефективність застосування емпагліфлозину для пацієнтів з діабетом 1-го типу не були встановлені. Емпагліфлозин не слід застосовувати для лікування пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу. Деякі дані клінічних досліджень дозволяють припустити, що ДКА часто виникає при лікуванні інгібіторами SGLT2 пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – це дуже рідкісне, але серйозне (з високим рівнем смертності за відсутності швидкого лікування) ускладнення розладу обміну речовин, що може виникати через накопичення метформіну. Лактоацидоз у пацієнтів, що приймали метформіну гідрохлорид, виникав перш за все у хворих на діабет з нирковою недостатністю або гострим погіршенням функції нирок. Слід з обережністю ставитися до ситуацій, які призводять до порушень функцій нирок, наприклад у разі зневоднення (тяжкої діареї або блювання), у разі необхідності застосування антигіпертензивних препаратів, діуретиків або нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). У разі розвитку перерахованих гострих станів метформін слід тимчасово відмінити.

Слід враховувати додаткові фактори ризику лактоацидозу, такі як неналежний контроль діабету, кетоз, тривале голодування, надмірне споживання алкоголю, порушення функції печінки та будь-який стан, пов’язаний з гіпоксією (такі як декомпенсована серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда) (див. розділ «Протипоказання»).

Імовірність лактоацидозу слід розглядати у випадку неспецифічних ознак, таких як м’язові судоми з розладами травлення, наприклад болем у животі та серйозною астенією. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти лікарю про появу таких ознак, особливо якщо пацієнти мали добру переносимість препарату СІНДЖАРДІ раніше. Прийом препарату СІНДЖАРДІ слід припинити, щонайменше тимчасово, до прояснення ситуації. Згодом слід зважити можливість відновлення прийому препарату СІНДЖАРДІ, враховуючи співвідношення користь/ризик в кожному конкретному випадку, а також враховуючи функцію нирок.

Діагностування

Лактоацидоз характеризується ацидозним диспное, болем у животі та гіпотермією, наслідком яких є кома. Діагностичні лабораторні ознаки включають зниження рівня pH, рівні лактату в плазмі крові вище 5 ммоль/л, а також підвищений аніонний інтервал та співвідношення лактат/піруват. У разі розвитку лактоацидозу пацієнта слід негайно госпіталізувати (див. розділ «Передозування»).

Лікарі мають повідомити пацієнтів про ризик розвитку та симптоми лактоацидозу.

Порушення функції нирок

Зважаючи на механізм дії, ефективність емпагліфлозину залежить від функцій нирок. Метформін виводиться нирками. Таким чином, до початку лікування, а також регулярно після цього слід визначати рівні креатиніну в сироватці крові:

• щонайменше 1 раз на рік пацієнтам з нормальною функцією нирок;
• щонайменше 2–4 рази на рік пацієнтам з рівнями креатиніну в сироватці крові у верхньому пороговому значенні норми та пацієнтам літнього віку.

Порушення функції нирок є частим та безсимптомним явищем у пацієнтів літнього віку. Слід дотримуватись особливої обережності, якщо можливо порушення функцій нирок, наприклад у разі зневоднення або у разі необхідності застосування антигіпертензивних препаратів, діуретиків або нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ).

В цих випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед тим, як розпочати терапію препаратом СІНДЖАРДІ.

Серцева функція

Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю препарат СІНДЖАРДІ можна застосовувати при моніторингу функцій серця та нирок. Препарат СІНДЖАРДІ протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю через вміст метформіну (див. розділ «Протипоказання»).

Ураження печінки

Під час клінічних досліджень були повідомлення про ураження печінки при застосуванні емпагліфлозину. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням емпагліфлозину і ураженням печінки не встановлений.

Застосування йодовмісних контрастних речовин

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин при рентгенологічних дослідженнях може викликати ниркову недостатність. Це може спричинити акумуляцію метформіну та підвищити ризик розвитку лактоацидозу. Таким чином, лікування цим лікарським засобом слід припинити до початку або на період проведення досліджень. Його можна відновити не раніше ніж через 48 годин після досліджень і лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Операції

Оскільки цей лікарський засіб містить метформін, лікування слід припинити за 48 годин до планової операції із застосуванням загальної, спинномозкової або епідуральної анестезії. Лікування препаратом слід починати не раніше ніж через 48 годин після операції і лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок.

Ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини

Як наслідок дії інгібіторів SGLT2, осмотичний діурез, що супроводжує лікарську глюкозурію, може призвести до незначного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Слід застосовувати з обережністю пацієнтам, для яких зниження артеріального тиску, обумовлене емпагліфлозином, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, пацієнтам (з гіпотензією в анамнезі), що проходять терапію антигіпертензивними препаратами або пацієнтам віком від 75 років.

У разі розвитку станів, що можуть призвести до втрати рідини (наприклад, шлунково-кишкових захворювань), пацієнтам, які отримують препарат СІНДЖАРДІ, рекомендується ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад, фізичний огляд, вимірювання артеріального тиску, лабораторні тести, включаючи рівень гематокриту) і застосування електролітів. Слід розглянути необхідність тимчасового припинення лікування препаратом СІНДЖАРДІ до поповнення втрати рідини.

Інфекції сечовивідних шляхів

Загальна частота інфекцій сечових шляхів, зареєстрованих як небажані явища, була вище у пацієнтів, які застосовували емпагліфлозин в дозі 10 мг на фоні застосування метформіну, порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо або емпагліфлозин в дозі 25 мг на фоні застосування метформіну (див. розділ «Побічні реакції»). Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (наприклад, пієлонефрит або уросепсис) мали місце з однаковою частотою у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин та плацебо. Однак слід розглянути необхідність тимчасового припинення лікування емпагліфлозином для пацієнтів з ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів.

Пацієнти літнього віку

Вплив емпагліфлозину на виведення глюкози з сечею пов’язаний з осмотичним діурезом, що може вплинути на стан гідратації. Пацієнти віком від 75 років мають підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини. Терапевтичний досвід застосування пацієнтам віком понад 85 років обмежений. Застосування емпагліфлозину цій категорії пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серцева недостатність

Досвід застосування емпагліфлозину пацієнтам з серцевою недостатністю класу I–II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) обмежений. Клінічні дослідження застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю класу III–IV NYHA не проводилися.

Лабораторні аналізи сечі

Очікується, що у пацієнтів, які приймають препарат СІНДЖАРДІ, тест на глюкозу в сечі буде позитивним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування лікарського засобу або емпагліфлозину вагітним жінкам немає. Деякі дані вказують на те, що застосування метформіну вагітним жінкам не пов’язане з підвищеним ризиком вроджених аномалій.

Якщо пацієнтка планує завагітніти або завагітніла, рекомендується не застосовувати цей лікарський засіб для лікування цукрового діабету. Таких хворих необхідно перевести на інсулін для підтримання по можливості близьких до норми рівнів глюкози в крові, щоб знизити ризик вад розвитку плода, асоційованих із відхиленнями від норми рівнів глюкози в крові.

Період годування груддю

Метформін екскретується в грудне молоко. Жодного несприятливого впливу на новонароджених/немовлят, матері яких приймали лікарський засіб, не виявлено. Немає даних про те що емпагліфлозин екскретується в грудне молоко людини. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений.

Цей лікарський засіб не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження впливу цього лікарського засобу або емпагліфлозину на фертильність у людей не проводились.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат СІНДЖАРДІ чинить незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам слід порадити вживати заходів для уникнення розвитку гіпоглікемії при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, зокрема, при застосуванні препарату СІНДЖАРДІ в комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Рекомендована доза становить 1 таблетка двічі на добу. Дозу препарату підбирають індивідуально на основі поточного режиму пацієнта, ефективності та переносимості рекомендованої добової дози 10 мг або 25 мг емпагліфлозину, при цьому не перевищуючи максимальну рекомендовану добову дозу метформіну.

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні одного лише метформіну або метформіну у комбінації з іншими гіпоглікемічними лікарськими засобами, включаючи інсулін

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні одного лише метформіну або метформіну в комбінації з іншими гіпоглікемічними лікарськими засобами, включаючи інсулін, рекомендована початкова доза препарату СІНДЖАРДІ становить 5 мг емпагліфлозину двічі на добу (добова доза 10 мг) та поточну дозу метформіну. Для пацієнтів, які добре переносять загальну добову дозу емпагліфлозину 10 мг та які потребують більш суворого глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 25 мг емпагліфлозину на добу (максимальна добова доза емпагліфлозину 25 мг).

Якщо препарат СІНДЖАРДІ застосовують в комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном, слід розглянути можливість застосування сульфонілсечовини та/або інсуліну в низьких дозах, для того щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Для пацієнтів, що переходять з комбінованої терапії емпагліфлозином і метформіном як окремими препаратами

Для пацієнтів, що переходять з окремих препаратів емпагліфлозину (загальна добова доза 10 мг або 25 мг) та метформіну на препарат СІНДЖАРДІ, рекомендовано починати з поточної добової дози емпагліфлозину та метформіну, яку вони наразі приймають, або розпочати з найближчої відповідної терапевтичної дози метформіну.

Препарат СІНДЖАРДІ існує в таких дозуваннях:

• 5 мг емпагліфлозину та 850 мг метформіну гідрохлориду;
• 5 мг емпагліфлозину та 1000 мг метформіну гідрохлориду;
• 12,5 мг емпагліфлозину та 850 мг метформіну гідрохлориду;
• 12,5 мг емпагліфлозину та 1000 мг метформіну гідрохлориду.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Корекція дози не потрібна пацієнтам із легким порушенням функції нирок. Цей лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Цей лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Зважаючи на механізм дії, знижена ефективність емпагліфлозину є наслідком порушення функції нирок. Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку більш схильні мати порушення функції нирок, цій категорії пацієнтів слід з обережністю застосовувати препарат СІНДЖАРДІ. Для профілактики лактоацидозу, викликаного метформіном, необхідний контроль функції нирок, зокрема у пацієнтів літнього віку (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). У пацієнтів віком від 75 років слід враховувати підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»). Пацієнтам віком від 85 років застосовувати цей препарат не рекомендується через обмежений досвід застосування емпагліфлозину (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Препарат СІНДЖАРДІ застосовують двічі на добу під час їжі для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язаних із застосуванням метформіну. Всі пацієнти повинні продовжувати дотримуватись дієти з належним розподілом вживання вуглеводів протягом дня. Пацієнтам з надлишковою вагою слід продовжувати дотримуватись низькокалорійної дієти.

У разі пропуску прийому дози її слід прийняти якомога скоріше. Не слід приймати подвійну дозу препарату в один і той же день.

Діти.

Безпека та ефективність препарату СІНДЖАРДІ для дітей (віком до 18 років) не встановлена, тому лікарський засіб не застосовують цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Симптоми

Емпагліфлозин

В ході контрольованих клінічних досліджень разові дози до 800 мг емпагліфлозину (еквівалентно 32-кратній найвищій рекомендованій добовій дозі) у здорових добровольців і декілька щоденних доз до 100 мг емпагліфлозину (еквівалентно 4-кратній найвищій рекомендованій добовій дозі) у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу не спричинили жодної токсичності. Емпагліфлозин збільшував виведення глюкози з сечею, що призводило до збільшення об’єму сечі. Виявлене збільшення об’єму сечі не залежало від дози і не було клінічно значущим. Досвіду застосування доз вище 800 мг людям немає.

Метформін

При прийомі доз метформіну до 85 г гіпоглікемія не спостерігалась, хоча за таких обставин спостерігались випадки лактоацидозу. Значне передозування метформіну або супутні ризики можуть спричинити лактоацидоз. Лактоацидоз − це стан, що вимагає термінової медичної допомоги та лікування у стаціонарі.

Лікування

У випадку передозування лікування слід розпочинати відповідно до клінічного стану пацієнта. Найефективнішим методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз. Виведення емпагліфлозину шляхом гемодіалізу не вивчалось.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях були гіпоглікемія (у разі застосування з інсуліном та/або сульфонілсечовиною), інфекції сечовивідних шляхів, інфекції статевих органів та часте сечовипускання (див. «Опис окремих побічних реакцій»). В ході клінічних досліджень не виявлено жодних додаткових побічних реакцій у разі застосування емпагліфлозину як доповнення до метформіну порівняно з побічними реакціями у разі застосування кожного компонента окремо.

Побічні реакції подано за системами органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (частоту не можна оцінити за наявними даними).

Побічні реакції, що виникали в ході плацебо-контрольованих досліджень

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Інфекції та інвазії		Вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів1,2, інфекції сечовивідних шляхів1,2
З боку  метаболізму та системи травлення	Гіпоглікемія (при застосуванні одночасно з сульфоніл-сечовиною або інсуліном)1			Діабетичний кетоацидозa,b	Лактоацидоз3, дефіцит вітаміну В123,4
З боку нервової системи		Порушення смаку3
З боку судинної системи			Зменшення об’єму міжклітинної рідини1,2
З боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкові симптоми3,5
З боку гепатобіліарної системи					Відхилення у функціональ-них печінкових пробах3, гепатит3
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Свербіж (генералізований)			Еритема3, кропив’янка3
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Підвищене виділення сечі1,2	Дизурія2
Дослідження			Підвищення рівня креатиніну в крові/ зниження швидкості клубочкової фільтрації

¹ Див. нижче.

² Виявлені побічні реакції при монотерапії емпагліфлозином.

³ Виявлені побічні реакції при монотерапії метформіном.

⁴ Тривале лікування метформіном асоційоване із зниженням абсорбції вітаміну В₁₂, що може у дуже рідкісних випадках призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В₁₂ (наприклад, мегалобластна анемія).

⁵ Шлунково-кишкові симптоми, а саме: нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту – найчастіше виникають на початку лікування і, як правило, спонтанно зникають.

^a Постмаркетинговий досвід.

^b Див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія

Під час відповідних досліджень частота розвитку гіпоглікемії залежала від базисної терапії.

Загальна гіпоглікемія

Частота виникнення гіпоглікемії була подібною при застосуванні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до метформіну, а також при застосуванні комбінації емпагліфлозину з метформіном у пацієнтів, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували  емпагліфлозин і метформін як окремі компоненти раніше. Підвищення частоти спостерігалось при введенні емпагліфлозину як доповнення до метформіну та сульфонілсечовини (емпагліфлозин в дозі 10 мг: 16,1%, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%) або як доповнення до метформіну та інсуліну (емпагліфлозин в дозі 10 мг: 31,3%, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 36,2% та плацебо: 34,7%).

Тяжка гіпоглікемія (гіпоглікемія, що потребувала лікування)

Частота виникнення тяжкої гіпоглікемії у пацієнтів була низькою (< 1%) та подібною при застосуванні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до метформіну, а також при застосуванні комбінації емпагліфлозину з метформіном у пацієнтів, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлозин і метформін як окремі компоненти раніше. Тяжка гіпоглікемія спостерігалась у 0,5 %, 0 % та 0,5 % пацієнтів, які приймали емпагліфлозин в дозі 10 мг, емпагліфлозин в дозі 25 мг та плацебо при доповненні до метформіну та інсуліну, відповідно. При застосуванні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною тяжка гіпоглікемія не відмічалась.

Інфекції сечовивідних шляхів

Загальна частота інфекцій сечовивідних шляхів була вищою в групі пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг (8,8 %), порівняно з групою пацієнтів, що приймали емпагліфлозин в дозі 25 мг (6,6 %) або плацебо (7,8 %). Подібно до групи плацебо, інфекції сечовивідних шляхів спостерігались частіше на фоні прийому емпагліфлозину у пацієнтів з хронічними або рецидивними інфекціями сечовивідних шляхів в анамнезі. Інтенсивність (легка, помірна, тяжка) інфекцій сечовивідних шляхів була подібною у пацієнтів, що отримували плацебо. Інфекції сечовивідних шляхів спостерігались частіше у жінок на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг порівняно з плацебо, але не спостерігались на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг. Частота інфекцій сечовивідних шляхів була нижчою у чоловіків.

Вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів

Вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів відмічались частіше в групі пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг (4,0 %) та в дозі 25 мг (3,9 %), порівняно з пацієнтами в групі прийому плацебо (1,3 %) і спостерігались частіше у жінок на фоні прийому емпагліфлозину порівняно з плацебо. Різниця в частоті виникнення була менш вираженою у чоловіків. Інфекції статевих органів були слабко або помірно виражені. Жодних тяжких інфекцій не відмічено.

Підвищене виділення сечі

Враховуючи механізм дії, підвищене виділення сечі (включаючи полакіурію, поліурію і ніктурію) спостерігалось з більшою частотою у пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг (3,0 %) та в дозі 25 мг (2,9 %), порівняно з пацієнтами в групі прийому плацебо (1,4 %) як доповнення до метформіну. Часте сечовипускання було переважно слабке або помірне. Частота зареєстрованих випадків ніктурії була порівнянною в групі прийому плацебо та емпагліфлозину (< 1 %).

Зменшення об’єму міжклітинної рідини

Загальна частота зменшення об’єму міжклітинної рідини (включаючи попередньо визначені терміни: зниження артеріального тиску (амбулаторно), зниження систолічного артеріального тиску, зневоднення, артеріальна гіпотензія, гіповолемія, ортостатична гіпотензія і непритомність) у пацієнтів, що приймали метформін на фоні прийому емпагліфлозину, була низькою: 0,6 % в групі прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг, 0,3 % в групі прийому емпагліфлозину в дозі 25 мг та 0,1 % в групі прийому плацебо. Вплив емпагліфлозину на виведення глюкози з сечею пов’язаний з осмотичним діурезом, що може вплинути на стан гідратації пацієнтів віком від 75 років. Серед пацієнтів віком від 75 років дегідратація відмічалась у одного пацієнта, який застосовував емпагліфлозин в дозі 25 мг як доповнення до метформіну.

Підвищення рівня креатиніну в крові/ зниження швидкості клубочкової фільтрації

Загальна частота підвищення рівня креатиніну в крові і зниження швидкості клубочкової фільтрації була подібною при застосуванні емпагліфлозину і плацебо (підвищення рівня креатиніну в крові: емпагліфлозин в дозі 10 мг: 0,6 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 0,1 %, плацебо: 0,5 %; зниження швидкості клубочкової фільтрації: емпагліфлозин в дозі 10 мг: 0,1 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг: 0 %, плацебо: 0,3 %).

Як правило, у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин як доповнення до метформіну, при тривалому лікуванні початкові підвищення рівня креатиніну і зниження швидкості клубочкової фільтрації були тимчасовими або оборотними після припинення терапії.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дозволяє вести моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції через національну систему звітності.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Берінгер Інгельхайм Еллас А. Е., Греція/

Boehringer Ingelheim Ellas A. E., Greece.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

5-й км Пайаніа-Маркопоуло, Коропі Атика 19400, Греція/

5th km Paiania-Markopoulo Koropi Attiki 19400, Greece.

Инструкция отсутствует